馬英 陸瑩

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Lingo-1研究進(jìn)展及其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)影響

馬英 陸瑩

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的損傷后修復(fù)是目前神經(jīng)康復(fù)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，但迄今為止尚缺乏針對(duì)損傷后修復(fù)的有效手段。富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的Nogo受體作用蛋白-1(leucine rich repeat and Ig domain containing，nogo receptor interacting protein-1，Lingo-1)是一種最近發(fā)現(xiàn)的在抑制軸突再生、抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及髓鞘形成、抑制神經(jīng)元存活等過(guò)程中發(fā)揮重要作用的蛋白，對(duì)其進(jìn)行深入研究有可能為神經(jīng)損傷后的再生治療提供了新的途徑。本文就Lingo-1及其對(duì)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Lingo-1神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子A；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；脫髓鞘病變

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)的損傷后修復(fù)是目前神經(jīng)康復(fù)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，迄今尚缺乏針對(duì)損傷后修復(fù)的有效手段。大腦髓鞘的形成貫穿于從胚胎期到青春期的整個(gè)發(fā)育過(guò)程，但由于各種因素的影響，CNS受損后軸突的再生能力下降。富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的Nogo受體作用蛋白-1(leucine rich repeat and Ig domain containing，nogo receptor interacting protein-1，Lingo-1)是一種新近發(fā)現(xiàn)的在抑制軸突再生、抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及髓鞘形成、抑制神經(jīng)元存活等過(guò)程中發(fā)揮重要作用的蛋白[1]，因此，各種抑制Lingo-1的方法均有可能促進(jìn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和髓鞘生成，對(duì)其進(jìn)行深入研究有可能為神經(jīng)損傷后的再生治療提供了新的途徑。本文就Lingo-1及其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

現(xiàn)有研究業(yè)已證實(shí)，抑制神經(jīng)元生長(zhǎng)和髓鞘形成的相關(guān)蛋白主要包括髓磷脂相關(guān)糖蛋白(myelin associated glycoprotein，MAG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein，OMgp)、神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子(neurite outgrowth inhibitor，Nogo)等。上述蛋白通過(guò)Nogo受體-神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子受體(neurite outgrowth inhibitor receptor，NgR)[2-4]的抑制信號(hào)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞。Lingo-1是該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要連接蛋白[1]。NgR與Lingo-1、p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75 neurotrophin receptor，p75NTR)結(jié)合后，形成三元受體復(fù)合物NgR1/p75/Lingo-1或NgR1/腫瘤壞死因子孤兒受體(TROY)/Lingo-1。MAG、NogoA 和OMgp 這3種髓鞘相關(guān)抑制因子(myelin associated inhibitory factors，MAIFs)活化該受體復(fù)合物后，激發(fā)下游的 Ras相關(guān)單體GTP酶A(ras homolog gene family，member A，RhoA)信號(hào)途徑，從而介導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)髓鞘源性軸突生長(zhǎng)抑制因子產(chǎn)生效應(yīng)，導(dǎo)致生長(zhǎng)錐塌陷、軸突生長(zhǎng)受抑制。

1 Lingo-1蛋白

1.1 Lingo-1蛋白的基因結(jié)構(gòu) Lingo蛋白家族共有4種蛋白，即Lingo-1、Lingo-2、Lingo-3、Lingo-4，其中Lingo-2、Lingo-3、Lingo-4在人體中廣泛表達(dá)，Lingo-1僅在CNS特異性表達(dá)[5]。人類(lèi)Lingo-1蛋白是位于15號(hào)染色體的LRRN6A 基因的表達(dá)產(chǎn)物，含有 614個(gè)氨基酸，包括12個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列(LLR)、1個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞質(zhì)內(nèi)的短尾端，形成位于細(xì)胞膜表面的四聚體，為促進(jìn)Lingo-1/NgR/p75或TROY 復(fù)合體的形成提供穩(wěn)定的平臺(tái)及神經(jīng)通路[6]。

1.2 Lingo-1蛋白的基因表達(dá)及其功能 Lingo-1高表達(dá)于成人、小鼠及大鼠的中樞神經(jīng)體統(tǒng)中。Lingo-1在生物進(jìn)化過(guò)程中高度保守，人和鼠的蛋白同源性高達(dá)99.5%。Lingo-1分布在參與感覺(jué)功能、認(rèn)知功能和工作記憶的大腦皮質(zhì)，負(fù)責(zé)長(zhǎng)期記憶和編碼、多感官信息檢索的海馬，以及負(fù)責(zé)應(yīng)急反應(yīng)區(qū)的杏仁核。Lingo-1的mRNA主要在神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在星狀膠質(zhì)細(xì)胞中不表達(dá)。Carim-Todd等[7]對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)從胚胎期到成年期的不同發(fā)育階段進(jìn)行的研究表明，Lingo-1主要表達(dá)在大腦皮層、海馬及杏仁核，胎鼠出生后1～7.5 d內(nèi)，Lingo-1在海馬、丘腦和杏仁核、內(nèi)嗅皮層以及其他的系統(tǒng)表達(dá)，第17.5天，Lingo-1于大腦皮層、海馬、梨狀皮層和杏仁核高表達(dá)。上述研究顯示小鼠Lingo-1在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)區(qū)域與成人是相似的，這提示了Lingo-1在哺乳動(dòng)物的整個(gè)發(fā)育階段都廣泛存在。Lingo-1與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心理障礙性疾病，如恐慌障礙[8]、帕金森病[9]、阿爾茲海默病[10]、精神分裂癥[11]、顳葉癲癇[12]、健忘癥[13]等患者，在上述大腦區(qū)域均可出現(xiàn)Lingo-1過(guò)度表達(dá)。

Mi等[14]報(bào)道Lingo-1在少突膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)，可抑制少突細(xì)胞分化和軸突髓鞘形成，Lingo-1抑制劑可拮抗內(nèi)源性L(fǎng)ingo-1的作用而促進(jìn)髓鞘形成。Mi等的研究表明，Lingo-1的胞質(zhì)區(qū)是傳遞激活RhoA的信號(hào)以抑制軸突生長(zhǎng)和髓鞘形成的關(guān)鍵部位，Lingo-1不僅能夠作為L(zhǎng)ingo-1/NgR/p75復(fù)合物的一部分而發(fā)揮作用，而且能夠激活其同族基因家族成員RhoA(一種小的GTP相關(guān)蛋白)從而調(diào)節(jié)髓鞘抑制劑的活性[15]。由上可見(jiàn)，Lingo-1在髓鞘損傷性疾病的治療上發(fā)揮著重要作用。

2 Lingo-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的意義

多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、帕金森綜合征、特發(fā)性震顫以及阿爾茨海默病、顳葉癲癇和青光眼等，均為由于神經(jīng)元死亡、軸索變性、神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)多和髓鞘脫失而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。由于Lingo-1及其信號(hào)復(fù)合體在軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)元死亡、少突細(xì)胞分化和髓鞘形成方面均發(fā)揮了作用，因此，各種抑制Lingo-1的方法均有可能促進(jìn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和髓鞘生成，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療意義。

2.1 脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷 現(xiàn)有研究已表明，在脊髓損傷導(dǎo)致控制運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能的軸突束受損后的第14天，Lingo-1 mRNA表達(dá)水平可達(dá)正常水平的5倍[15]。Lingo-1-Fc(一種可溶性的Lingo-1)可以通過(guò)阻止Lingo-1與NgR的相互作用而拮抗Lingo-1信號(hào)路徑，進(jìn)而改善側(cè)脊髓半切術(shù)后大鼠的功能恢復(fù)[16]。

Lingo-1在大腦皮層和海馬的整個(gè)發(fā)育過(guò)程中全程表達(dá)[7，15]。發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷時(shí)大腦易損部位，如大腦皮層和海馬均可發(fā)生壞死和細(xì)胞凋亡[17-19]，創(chuàng)傷性腦損傷后的皮層和海馬區(qū)，Lingo-1可激活RhoA信號(hào)，通過(guò)與激活的RhoA相互作用而促進(jìn)神經(jīng)元抑制蛋白和損傷軸突的再生[20]。在創(chuàng)傷性腦損傷模型大鼠中，NgR的抑制劑 MAG可改善大鼠癲癇發(fā)作行為[21]。在體外培養(yǎng)的小腦顆粒神經(jīng)元中及體內(nèi)的脊髓損傷模型中，Lingo-1抑制劑Lingo-1-Fc可以阻止Lingo-1 和NgR之間的相互作用而抑制RhoA的激活活性[17]，這可以表明RhoA的激活是通過(guò)Lingo-1/NgR/p75或者TROY復(fù)合體的作用而實(shí)現(xiàn)的。

2.2 多發(fā)性硬化 現(xiàn)有研究已表明在多發(fā)性硬化發(fā)病的早期階段，炎性脫髓鞘與軸突損傷顯著相關(guān)。Lingo-1在多發(fā)性硬化患者的大腦前額葉皮層和小腦皮層呈現(xiàn)低表達(dá)，但其共受體TROY在同一區(qū)域呈現(xiàn)為高表達(dá)[22]。與野生型小鼠相比較，Lingo-1敲除小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)較早出現(xiàn)軸突髓鞘的形成[23]。在小鼠脫髓鞘疾病實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中，通過(guò)誘導(dǎo)型髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)的作用可以實(shí)現(xiàn)脊髓髓鞘及軸突再生[24]。此外，拮抗Lingo-1抗體以及干擾RNA的治療，可以使EAE大鼠功能恢復(fù)并增強(qiáng)軸突可塑性[24-25]。拮抗Lingo-1的作用可以誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和髓鞘再生，此結(jié)論已在EAE、藥物誘導(dǎo)脊髓脫失模型、溶血磷脂酰膽堿-(左旋肉堿)和環(huán)己銅二腙模型[26]三種不同動(dòng)物模型研究中得到體現(xiàn)。

Lingo-1拮抗劑BIIB033，又名Li81，為第一個(gè)完整的人IgG1單克隆Lingo-1抗體，現(xiàn)已應(yīng)用于治療髓鞘脫失的臨床研究[27]。與野生型免疫球蛋白G相比，BIIB033減少了Fc片段和補(bǔ)充效應(yīng)功能，更具親和力，可特異性結(jié)合人體內(nèi)的Lingo-1[27]。Ⅰ期臨床研究業(yè)已證明BIIB033可安全應(yīng)用于人體(包括健康對(duì)照和多發(fā)性硬化患者)，其血藥濃度達(dá)100 mg/kg時(shí)受試者仍耐受性良好；靜脈注射劑量大于10 mg/kg時(shí)，通過(guò)腦脊髓液穿過(guò)血腦屏障的有效濃度可以超過(guò)90%[28]。BIIB033 可以結(jié)合到Lingo-1的富亮氨酸4-8重復(fù)系列重復(fù)域的凸面，阻礙Lingo-1-Lingo-1接觸點(diǎn)，從而防止蛋白質(zhì)的齊聚反應(yīng)[29]。在少突膠質(zhì)細(xì)胞模型中，BIIB033可以阻止Lingo-1形成四聚體，重排Lingo-1的四級(jí)結(jié)構(gòu)，為促進(jìn)抗體發(fā)揮抑制Lingo-1的功能提供了結(jié)構(gòu)模型[29]。BIIB033的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，將為L(zhǎng)ingo-1治療多發(fā)性硬化提供重要依據(jù)[30]。

2.3 帕金森病和特發(fā)性震顫 有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的帕金森病神經(jīng)毒性模型及帕金森患者尸檢中可見(jiàn)Lingo-1高表達(dá)于兩者的大腦黑質(zhì)內(nèi)，該研究還發(fā)現(xiàn)Lingo-1的拮抗劑通過(guò)多種藥理和遺傳機(jī)制在中腦多巴胺神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[9]。與野生型小鼠相比，Lingo-1基因敲除小鼠的異常行為減少，多巴胺能神經(jīng)元存活較多，類(lèi)似的效果亦可見(jiàn)于體外應(yīng)用Lingo-1拮抗劑培養(yǎng)的小鼠的多巴胺能神經(jīng)元[9]。在體外帕金森病線(xiàn)粒體毒性模型中，應(yīng)用顯性位點(diǎn)失活突變的Lingo-1、抗Lingo-1抗體、Lingo-1-Fc治療，可顯著改善多巴胺能神經(jīng)元的存活狀態(tài)[9]。Lingo-1與表皮因子生長(zhǎng)受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)具有相關(guān)性，可直接抑制EGFR磷酸化。EGFR/磷脂酰肌醇3(PI3-K)/Akt(Akt蛋白質(zhì)分子)信號(hào)通路與帕金森病的病理學(xué)有關(guān)[31-33]。Brunet等[31]在體內(nèi)、體外研究中均發(fā)現(xiàn)，Lingo-1拮抗劑可阻礙Lingo-1與EGFR的聯(lián)系，并導(dǎo)致EGFR/PI3-K/Akt信號(hào)通路被激活而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

在特發(fā)性震顫患者體內(nèi)，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Lingo-1高表達(dá)于小腦(尤其是沿浦肯野細(xì)胞軸突初始段的籃狀細(xì)胞)，但不表達(dá)于枕葉皮質(zhì)區(qū)[34]。與病情得到控制的特發(fā)性震顫患者相比，發(fā)病中的特發(fā)性震顫患者小腦內(nèi)高表達(dá)Lingo-1的籃狀細(xì)胞不僅數(shù)量更多，且細(xì)胞更細(xì)長(zhǎng)[34]，高表達(dá)Lingo-1的籃狀細(xì)胞更加細(xì)長(zhǎng)是特發(fā)性震顫和小腦功能退行性疾病的常見(jiàn)現(xiàn)象，然而籃狀細(xì)胞增長(zhǎng)是特發(fā)性震顫病理學(xué)的特征表現(xiàn)，這提示Lingo-1與特發(fā)性震顫之間存在一種病理聯(lián)系。

除了環(huán)境因素外，遺傳因素也被證明與帕金森病和特發(fā)性震顫這兩種疾病有關(guān)[35]，但尚存爭(zhēng)論。雖然已有遺傳學(xué)證據(jù)證明Lingo-1與帕金森病和特發(fā)性震顫的關(guān)聯(lián)[36-37]，但也有研究表明Lingo-1基因變異對(duì)這些疾病沒(méi)有影響。2012年的Meta分析對(duì)帕金森病和特發(fā)性震顫的基因?qū)W進(jìn)行了分析，表明Lingo-1的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs9652490 和rs11856808，是與此兩種疾病相關(guān)的[38]，但在帕金森病的實(shí)例中并未發(fā)現(xiàn) rs9652490 SNP與帕金森病存在關(guān)聯(lián)[39]。

2.4 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是人類(lèi)最常見(jiàn)的一種癡呆性疾病，該病常見(jiàn)病理表現(xiàn)為皮層突觸的早期損失、神經(jīng)原纖維的纏結(jié)形成及海馬和顳葉皮質(zhì)大腦區(qū)域的神經(jīng)炎性斑塊堆積。大腦老化、記憶衰退的原因之一是突觸的可塑性隨著年齡增長(zhǎng)而衰退[40]。有關(guān)衰老大鼠的海馬及大腦皮質(zhì)組織內(nèi)Lingo-1/NgR/p75或TROY信號(hào)通路的研究表明，雖然在受體組件或其配體OMgp/MAG的mRNA表達(dá)沒(méi)有明顯的改變，但是隨著年齡增長(zhǎng)，在海馬區(qū)和齒狀回區(qū)，特別是CA1、CA3、CA4區(qū)Nogo mRNA表達(dá)明顯減少[41]。另有研究表明，NgR mRNA表達(dá)的下調(diào)，是由大腦內(nèi)的可塑性變化引起的，Nogo mRNA在老年大鼠海馬區(qū)表達(dá)減少，可能與年齡相關(guān)性大腦可塑性下降有關(guān)[42]。

Zhu[10]等應(yīng)用免疫組化的實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)NgR在阿爾茨海默病患者的大腦海馬區(qū)的表達(dá)是上升的；與健康對(duì)照組相比，雖然阿爾茨海默病患者中NgR免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)元在總體數(shù)量上沒(méi)有明顯差異，但NgR免疫陽(yáng)性細(xì)胞總數(shù)所占比例明顯增加。

2.5 顳葉癲癇 顳葉癲癇主要受累部位為海馬和腹側(cè)皮層。在小鼠的顳葉癲癇模型中，Lingo-1/NgR/TROY 受體復(fù)合物在很大程度上被認(rèn)為是由基因異常引起PI3-K/Akt信號(hào)通路激活(被Lingo-1信號(hào)激活)來(lái)發(fā)揮作用的。與野生鼠相比，在mceph小鼠中，NgR mRNA高表達(dá)于齒狀回、大腦皮層和海馬的特定神經(jīng)元中，Lingo-1則高表達(dá)于齒狀回、腹側(cè)皮質(zhì)、杏仁核和海馬區(qū)CA3區(qū)，TROY則低表達(dá)于大腦皮層、齒狀回以及海馬體CA1區(qū)和腹側(cè)皮層[43]。綜上，Lingo-1/NgR/TROY信號(hào)通路可能在顳葉癲癇中發(fā)揮了作用。

2.6 青光眼 視神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，Lingo-1在視神經(jīng)疾病中亦可發(fā)揮作用。青光眼是一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為高眼壓，其導(dǎo)致失明的主要原因是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞高眼壓模型中，Lingo-1和NgR均呈高表達(dá)；而且，應(yīng)用Lingo-1-Fc、抗Lingo-1抗體、可溶性NgR(sNgR-Fc)拮抗NgR進(jìn)而抑制Lingo-1作用，不僅可改善高眼壓癥后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量減少，也促進(jìn)視神經(jīng)橫斷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活[44-45]。

研究表明，Lingo-1-Fc可以阻斷RhoA信號(hào)及Akt的激活[44]，這提示Lingo-1的拮抗作用機(jī)制可能是在 RhoA和PI3-K/Akt的信號(hào)通路之間進(jìn)行調(diào)節(jié)的。另有研究表明，Lingo-1與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)/原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)共表達(dá)[46]，Lingo-1通過(guò)與BDNF/TrkB的相互作用對(duì)眼壓增高后的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，在眼高壓受損后，Lingo-1的拮抗劑，如 Lingo-1-Fc和抗Lingo-1抗體等可以增強(qiáng)二氧膦基-TrkB的磷酸化作用，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活[47]。而且，BDNF與Lingo-1-Fc對(duì)TrkB的共同激活作用強(qiáng)于單獨(dú)應(yīng)用BDNF[46]。該研究還表明，抗BDNF抗體可以抑制神經(jīng)保護(hù)作用，這表明通過(guò)Lingo-1調(diào)節(jié)的BDNF/TrkB信號(hào)通路可促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活 。

近期研究發(fā)現(xiàn)，肌纖蛋白參與Lingo-1/NgR信號(hào)通路，并調(diào)節(jié)視神經(jīng)少突細(xì)胞分化和髓鞘形成，而且在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，肌纖蛋白通過(guò)與 Lingo-1和 NgR的直接相互作用調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化[48]，并且參與老鼠的視神經(jīng)髓鞘形成。肌纖蛋白是一種通過(guò)視神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的糖蛋白，其基因MYOC發(fā)生突變，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致青光眼、尤其是開(kāi)角型青光眼的遺傳基因。與野生鼠相比，肌纖蛋白基因敲除小鼠的視神經(jīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化被延遲，從而導(dǎo)致這些老鼠的視神經(jīng)的髓鞘厚度減少。上述研究顯示，肌纖蛋白通過(guò)與 Lingo-1/NgR 復(fù)合體的相互作用，對(duì)視神經(jīng)的少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化以及髓鞘形成具有一定的作用。

綜上，現(xiàn)有研究已表明Lingo-1及其信號(hào)通路與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)障礙相關(guān)，包括脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷和多發(fā)性硬化、帕金森綜合征、特發(fā)性震顫、阿爾茨海默病、癲癇、青光眼以及一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病等，它還可能涉及到精神分裂癥包括自閉癥譜系障礙、抑郁、注意缺陷多動(dòng)障礙、焦慮、藥物成癮和創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥等精神疾病。目前對(duì)Lingo-1的研究剛剛起步，Lingo-1相關(guān)信號(hào)通路在髓鞘形成和神經(jīng)突生長(zhǎng)發(fā)揮抑制作用，Lingo-1拮抗劑在神經(jīng)和精神疾病治療中具有潛在作用，預(yù)示著Lingo-1有可能成為治療神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病新的靶點(diǎn)，但目前仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床研究探討。

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(本文編輯：鄒晨雙)

接種疫苗安全嗎？

預(yù)防接種的服務(wù)對(duì)象是健康人群，其安全性歷來(lái)受到各國(guó)和世界衛(wèi)生組織的重視。疫苗在獲得注冊(cè)前都需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，以確保其不對(duì)接種者造成危害。此外，疫苗在上市使用前都要執(zhí)行嚴(yán)格的批簽發(fā)制度。在接種前、接種中、接種后都有完整的、科學(xué)的、規(guī)范的要求，保證預(yù)防接種的安全性。

預(yù)防接種是指根據(jù)疾病預(yù)防控制規(guī)劃，利用疫苗，按照國(guó)家規(guī)定的免疫程序，由合格的接種技術(shù)人員，給適宜的對(duì)象進(jìn)行接種，提高人群免疫水平，以達(dá)到預(yù)防和控制針對(duì)傳染病發(fā)生和流行的目的。

從表面上看，預(yù)防接種主要是對(duì)易感者接種疫苗，其實(shí)提高個(gè)體免疫水平的同時(shí)，必然會(huì)提高整個(gè)人群的免疫水平，有助于群體免疫屏障的形成。當(dāng)疫苗接種率達(dá)到一定水平時(shí)，即使有傳染源侵入，由于大部分易感者接種了疫苗，得到了免疫保護(hù)，人與人之間傳播的機(jī)會(huì)大大減少，傳染病的傳播鏈已被阻斷，傳播的范圍受到限制，減少了傳染病擴(kuò)散和蔓延的可能性。

為什么國(guó)家要下那么大的力氣推進(jìn)預(yù)防接種工作？

接種疫苗后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于不開(kāi)展預(yù)防接種而造成的傳染病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施免疫規(guī)劃前，我國(guó)疫苗針對(duì)傳染病發(fā)病率非常高。自實(shí)施免疫規(guī)劃以來(lái)，通過(guò)接種疫苗，減少大量?jī)和蚵檎?、百日咳、白喉、脊髓灰質(zhì)炎、結(jié)核、破傷風(fēng)等疾病發(fā)病，避免成千上萬(wàn)名兒童的死亡。

以脊髓灰質(zhì)炎和麻疹發(fā)病為例，20世紀(jì)60年代初期，全國(guó)每年約報(bào)告20000～43000例脊髓灰質(zhì)炎病例，實(shí)施計(jì)劃免疫后，發(fā)病率逐年下降，自1994年10月以來(lái)，未發(fā)現(xiàn)本土脊灰野病毒病例；2000年，實(shí)現(xiàn)無(wú)脊灰的目標(biāo)。1950—1965年，我國(guó)年平均麻疹發(fā)病率為590/10萬(wàn)，其中1959年發(fā)生全國(guó)范圍內(nèi)的麻疹大流行，發(fā)病率高達(dá)1433/10萬(wàn)，約950萬(wàn)例，并且每100例麻疹患者中有3人死亡，自1965年廣泛使用疫苗以來(lái)，麻疹流行強(qiáng)度大為減弱。通過(guò)實(shí)施兒童計(jì)劃免疫和免疫規(guī)劃工作，近幾年麻疹發(fā)病率一直控制在較低的水平。

什么是預(yù)防接種異常反應(yīng)？

疫苗對(duì)于人體畢竟是異物，在誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)特定疾病的保護(hù)力的同時(shí)，由于疫苗的生物學(xué)特性和人體的個(gè)體差異(健康狀況、過(guò)敏性體質(zhì)、免疫功能不全、精神因素等)，有少數(shù)接種者會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，其中絕大多數(shù)可自愈或僅需一般處理，如局部紅腫、疼痛、硬結(jié)等局部癥狀，或有發(fā)熱、乏力等癥狀。不會(huì)引起受種者機(jī)體組織器官、功能損害。

預(yù)防接種僅有很少人出現(xiàn)異常反應(yīng)，但發(fā)生率極低。異常反應(yīng)是指合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過(guò)程中或接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害。

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.04.014

010226哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診科(馬英、陸瑩)

陸瑩，Email；125638003@qq.com

黑龍江省自然基金資助項(xiàng)目(H201422)

R742

A

1006-2963(2016)04-0287-06

2016-04-09)