高連如

·述評·

“生物藥”
——Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞

高連如

干細(xì)胞治療代表生物冶療進(jìn)入到了一個嶄新的時代。間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于胚胎或成體組織中來源于中胚層具有多向分化潛能的干細(xì)胞。由于成體間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量與數(shù)量自身缺陷，使之應(yīng)用受到了很大限制。Wharton’s jelly組織，是起始于胚胎發(fā)育第13天的胚外中胚層組織。使用基因微陣列分析及功能分析，首次發(fā)現(xiàn)Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞（Wharton’s jelly derived mesenchymal stem cells，WJMSCs）高表達(dá)胚胎早期干性基因及心肌細(xì)胞分化早期特異轉(zhuǎn)錄因子，可分化心肌細(xì)胞等多種細(xì)胞。進(jìn)而，應(yīng)用臨床級WJMSCs經(jīng)冠狀動脈移植治療ST抬高型急性心肌梗死患者的隨機(jī)雙盲臨床試驗，首次證明WJMSCs可明顯改善心肌活力及心臟功能。因此，WJMSCs具有極其重要益處；無倫理涉及，有強(qiáng)的分化潛能，無致瘤性；加之，WJMSCs可作為產(chǎn)品，在任何時候病情需要時立即應(yīng)用。為此，WJMSCs作為真正意義上的干細(xì)胞族，將最有希望成為具有應(yīng)用前景的干細(xì)胞生物藥。

間充質(zhì)干細(xì)胞；Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞；生物藥物

［Abstract］Cell-based treatment represents a new generation in the evolution of biological therapeutics.Mesenchymal stem cells（MSCs）are mesoderm-derived multipotent stromal cells that reside in embryonic and adult tissues.The use of adult MSCs is limited by the quality and quantity of host stem cells.Wharton’s jelly of the umbilical cord originates from the extraembryonic and/or the embryonic mesoderm at day 13 of embryonic development.Using Affymetrix GeneChip microarray and functional network analyses，we found for the first time that Wharton’s jelly-derived MSCs （WJMSCs），except for their expression of stemness molecular markers in common with human ESCs （hESCs），exhibited a high expression of early cardiac transcription factor genes and could be induced to differentiate into cardiomyocyte-like cells.Further，we demonstrated for the first time that intracoronary delivery of prepared clinical-grade WJMSCs was safe in treating patients with an STAMI attack by double-blind，randomized controlled trial and could significantly improve myocardial viability and heart function.It is therefore important to consider the benefits of WJMSCs，which are not ethically sensitive，have differentiation potential，and do not have the worrying issue of teratoma formation.Moreover，as the off the shelf product，WJMSCs can be applied immediately，and on demand.Thus，WJMSCs constitute a true stem cell population and are promising cells as a biological drug for stem cell-based therapies.

［Key words］Mesenchymal stem cells（MSCs）；Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells（WJMSCs）；Biological drug

21世紀(jì)，人類疾病治療模式在繼現(xiàn)代醫(yī)學(xué)——藥物、手術(shù)、機(jī)械輔助等手段后，一個嶄新的充滿希望的新理念——細(xì)胞生物治療理論誕生了，這將給人類帶來什么樣的變化與影響，如此快速之進(jìn)展，正如Science、Nature中所表述的“即使站在世界最前沿的科學(xué)家也難以預(yù)料”［1-2］。干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)正是在這日新月異的科學(xué)進(jìn)展中不斷更新傳統(tǒng)治療理念。干細(xì)胞是一類未分化的細(xì)胞或原始細(xì)胞，具有自我復(fù)制、能夠分化成為至少1種功能細(xì)胞的早期未分化細(xì)胞。在一定的條件下，干細(xì)胞可以定向分化成機(jī)體內(nèi)的功能細(xì)胞，形成任何類型的組織和器官，即具有“可塑性”。根據(jù)在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）和成體干細(xì)胞。當(dāng)受精卵分裂發(fā)育為囊胚時，內(nèi)層細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞即為ESCs。ESCs雖然有最好的分化潛能，但涉及倫理道德、潛在免疫和致瘤風(fēng)險還不能應(yīng)用于臨床。2006年Takahashi 和Yamanaka［3］首個建立了誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS），將自體成體細(xì)胞經(jīng)基因工程改造為類似ESCs的具有多向分化潛能的iPS，至今已10年，雖對iPS寄予了極大希望，但目前研究發(fā)現(xiàn)，iPS由于基因整合如c-myc基因，或基因插入突變，及對腫瘤抑制基因的分裂作用等不良因素存在，具有明顯致瘤風(fēng)險［4］，以致iPS至今難以應(yīng)用于臨床。成體干細(xì)胞，是指那些具有組織或器官特異性的干細(xì)胞，具有很強(qiáng)的可塑性，組織類型非常廣泛，是目前較為理想的再生醫(yī)學(xué)種子細(xì)胞［5］。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是來源于中胚層具有自我更新、多向分化潛能及特殊免疫調(diào)節(jié)功能的一個重要的干細(xì)胞成員。MSCs廣泛存在于成體及胚胎組織中，如脂肪、肌肉、肺、心臟、血液、牙齦、胎盤、子宮內(nèi)膜、羊膜、Wharton’s jelly。MSCs有一個廣泛分化譜，它可以向骨、軟骨、脂肪、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮、肌肉、腎小管、神經(jīng)元、肝細(xì)胞/島細(xì)胞的中胚層、外胚層、內(nèi)胚層細(xì)胞分化。正是由于MSCs廣泛分化潛能，使它在再生醫(yī)學(xué)代替修復(fù)病損及衰竭的組織器官上占有特殊重要地位［5］。不僅如此，MSCs廣泛旁/自分泌功能，分泌多種細(xì)胞因子、生長因子、生物活性肽介導(dǎo)參與了多臟器修復(fù)與重建效應(yīng)。MSCs最獨(dú)特之處是特殊的免疫調(diào)節(jié)功能，這使它在多種自身免疫疾病治療上已嶄露頭角［5］。而最為重要的是，經(jīng)廣泛基礎(chǔ)研究及初期臨床研究發(fā)現(xiàn)，MSCs體內(nèi)應(yīng)用安全性好，無突變致瘤性。因此，作為目前最具應(yīng)用前景的“生物藥”——MSCs，國際上已注冊400多項臨床研究。

2 自體成體間充質(zhì)干細(xì)胞的缺陷

2014年Science、Nature相繼發(fā)表2篇文章引起世界震動，即科學(xué)家將年輕小鼠的血液輸給了老年小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕小鼠血液中的干細(xì)胞幫助老年小鼠恢復(fù)了肌肉和神經(jīng)功能［6-7］。然而，衰老的自身干細(xì)胞卻難以獲得如此效果?，F(xiàn)眾多基礎(chǔ)研究證據(jù)表明，成體MSCs隨著年齡增長其端粒酶長度進(jìn)行性縮短，尤其合并各種病理狀態(tài)時，MSCs的抗氧化應(yīng)激能力逐漸減弱，凋亡增加，存活增殖能力及分化潛能明顯下降，以致其無論是再生能力還是免疫調(diào)節(jié)功能均顯著減低［8］。在對一組急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者行經(jīng)冠狀動脈自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）移植的隨機(jī)對照臨床試驗中，首次發(fā)現(xiàn)AMI患者尤其老年患者BMSCs數(shù)目及增殖能力明顯減低，以致AMI患者BMSCs移植后6個月、1年既未能顯著縮小梗死范圍，也未能明顯改善心功能及限制心室重構(gòu)［9］。因此，擺在臨床面前一個重要且急需解決的問題是如何獲得富有生命力的MSCs。胚胎外組織，新生兒出生后遺留的組織如胎盤、臍帶、Wharton’s jelly、臍血、羊膜、絨毛膜正是介于胚胎與成體組織之間的具有原始特性的組織［10-11］。

3 Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞

3.1Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞的特殊組織來源 Wharton’s jelly起源于胚胎發(fā)育13 d時的中/內(nèi)胚層。此時，卵黃囊壁的胚外中胚層內(nèi)由間充質(zhì)干細(xì)胞密集而成的細(xì)胞團(tuán)即血島，血島周邊細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞圍成的內(nèi)皮管即原始血管，血島中央的游離細(xì)胞分化為原始造血細(xì)胞，內(nèi)皮管不斷向外出芽延伸，逐漸形成一個叢狀分布的內(nèi)皮管網(wǎng)，分布于胚體內(nèi)外的間充質(zhì)中，稱之為“心血管系統(tǒng)發(fā)源地”“干細(xì)胞池”。此后，隨胚胎發(fā)育遺存于臍帶內(nèi)2條動脈、1條靜脈間的膠狀組織即Wharton’s jelly組織［12］。

3.2Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞的多能干細(xì)胞生物學(xué)特性 Wharton’s jelly源間充質(zhì)干細(xì)胞（Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells，WJMSCs）在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下黏附于塑料制品生長；表達(dá)CD44、CD73、CD90、CD105、人類白細(xì)胞抗原ABC；不表達(dá)CD45、CD34、人類白細(xì)胞抗原DR；體外可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞；故其符合國際細(xì)胞治療學(xué)會規(guī)定的MSCs標(biāo)準(zhǔn)。而WJMSCs增殖能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于BMSCs，集落形成單位是BMSCs的300倍（3 000/ 106比10/106），原代培養(yǎng)僅需6～8 d。WJMSCs分泌大量細(xì)胞因子、生長因子遠(yuǎn)高于BMSCs，如分泌肝細(xì)胞生長因子是BMSCs的31.3倍（12 569.8± 710.2比402.6±203.0）、分泌粒細(xì)胞刺激因子水平是BMSCs 1 677倍（1 845.0±881.0比1.1±0.3），與BMSCs基因?qū)Ρ确治鲲@示W(wǎng)JMSCs表達(dá)胚胎干細(xì)胞基因標(biāo)志的NANOG、DNMT3B和GABRB3，而BMSCs通常不表達(dá)［13-14］。應(yīng)用全基因微陣列與ESCs對比分析發(fā)現(xiàn)，WJMSCs不僅表達(dá)多種胚胎干細(xì)胞標(biāo)志基因，如OCT4、SSEA3、SSEA4、Nkx2.5、KLF4、FLK1、SOX2、NANOG、MYC、TERT、REX1、CRIPTO DAPPA4、TRA-1-8、Isl-1，而特征性高表示心肌特異轉(zhuǎn)錄因子Isl-1、Nkx2.5、Flk-1［15］。WJMSCs具有顯著心肌細(xì)胞分化潛能，在體外WJMSCs與鼠胎兒心肌細(xì)胞共培養(yǎng)5 d，50%以上形成規(guī)律跳動的心肌細(xì)胞，呈現(xiàn)同步協(xié)調(diào)收縮，有電偶聯(lián)［動作電位（186±12）ms］，表達(dá)特異心肌細(xì)胞標(biāo)志物α-肌動蛋白、肌鈣蛋白T、轉(zhuǎn)錄因子GATA-4、間隙連接蛋白43。當(dāng)WJMSCs與小鼠缺血心肌組織共培養(yǎng)時，WJMSCs可與小鼠心肌組織整合［16-17］。WJMSCs在體外內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)7 d，分化為表達(dá)CD133、血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子受體、血管性血友病因子標(biāo)志的典型內(nèi)皮細(xì)胞；14 d分化為鵝卵石樣單層內(nèi)皮，可形成毛細(xì)血管網(wǎng)、微血管。當(dāng)把Wharton’s jelly間充質(zhì)干細(xì)胞來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞移植到股動脈損傷（用金屬絲損傷）的小鼠，小鼠受損的股動脈迅速內(nèi)皮化，14 d新生膜與中膜面積比值明顯減少，表明其可修復(fù)內(nèi)皮并顯著抑制內(nèi)膜增殖［18-19］。以上表明WJMSCs可向不同細(xì)胞分化，分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞。這種分化特征在其他成體MSCs中均未見過。因此，越來越多研究者認(rèn)為WJMSCs是真正意義的原始干細(xì)胞、iPS［20］。

3.3WJMSCs特殊的免疫學(xué)性質(zhì) WJMSCs雖然具有ESCs某些生物學(xué)特性，但關(guān)鍵不同的是WJMSCs具有獨(dú)特的免疫學(xué)特性，WJMSCs僅表達(dá)人類白細(xì)胞抗原ABC，不表達(dá)人類白細(xì)胞Ⅱ類抗原、人類白細(xì)胞抗原DR，協(xié)同刺激抗原CD80、CD86而表達(dá)人類白細(xì)胞抗原G，從而抑制免疫殺傷自然殺傷細(xì)胞、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥反應(yīng)，而無免疫源性。WJMSCs移植后整體免疫學(xué)觀察:①動態(tài)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，WJMSCs對異體淋巴細(xì)胞有明顯抑制增殖反應(yīng)功能；②外周血T細(xì)胞亞群檢測，流式細(xì)胞儀動態(tài)檢測移植后大鼠周圍血T淋巴細(xì)胞CD3、CD4、CD8均無刺激增加［21］。Rachakatla等［22］將大劑量的WJMSCs通過不同途徑，經(jīng)靜脈和皮下注射移植到嚴(yán)重免疫缺陷的小鼠，移植后50 d進(jìn)行多臟器、多組織病理學(xué)檢測，尋找腫瘤證據(jù)，結(jié)果無任何異常組織病理改變發(fā)現(xiàn)，無致瘤性傾向。

3.4WJMSCs治療急性心肌梗死隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗 在完成WJMSCs治療慢性缺血性心力衰竭Ⅰ期臨床試驗后［21］，在國內(nèi)11家心臟中心，入選160例ST抬高型AMI患者，剔除43例（因多種原因），116例ST抬高型AMI發(fā)病12 h內(nèi)成功支架置入血流重建（心肌梗死溶栓3級）患者，由計算機(jī)統(tǒng)一隨機(jī)雙盲分配。①WJMSCs組:冠狀動脈介入治療術(shù)后第5天行經(jīng)冠狀動脈WJMSCs移植術(shù)，即在梗死相關(guān)冠狀動脈經(jīng)導(dǎo)絲球囊導(dǎo)管在阻斷血流下分4次共灌入6×106WJMSCs。②對照組:安慰劑除細(xì)胞外的溶液，灌注方法相同。移植后4個月應(yīng)用檢測心肌活力金標(biāo)準(zhǔn)18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像及99mTc-單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像檢測心肌再生與灌注，發(fā)現(xiàn)心肌活力絕對值增加［（6.9±0.6）%、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）5.7～8.2比（3.3±0.7）%、95%CI 1.8～4.7，P＜0.000 1］；心肌灌注絕對值增加［（7.1±0.8）%、95%CI 5.4～8.8比（3.9±0.6）%、95%CI 2.8～5.0，P=0.002］；左室射血分?jǐn)?shù)持續(xù)改善，至18個月左心室射血分?jǐn)?shù)絕對值增加［7.8±0.9（6.0～9.7）比2.8± 1.2（0.4～5.1），P=0.001］。最為突出的是WJMSCs治療顯著限制了心室重構(gòu)，18個月左室收縮末容量及舒張末容量均顯著低于對照組（P分別為0.000 4、0.004）［23］。研究呈現(xiàn)心肌梗死范圍縮小與心功能改善、心室重構(gòu)限制一致性效應(yīng)［23］，顯著優(yōu)于其他臨床研究［24-25］。安全性18個月隨訪，無任何不良事件發(fā)生，異基因WJMSCs體內(nèi)移植未觸發(fā)免疫反應(yīng)［23］。

3.5目前WJMSCs其他臨床研究 ①Ⅰ型糖尿病:一個雙盲臨床研究，入選15例新發(fā)生的Ⅰ型糖尿病，經(jīng)靜脈輸入（1.5～3.2）×107WJMSCs 2次后，20% （3/15）的患者停止了胰島素應(yīng)用、53%（8/15）的患者胰島素用量減至50%，還有20%（3/15）的患者胰島素用量減為15%～50%，已持續(xù)24個月［26］。②Ⅱ型糖尿病:一個非安慰劑對照臨床研究，22例Ⅱ型糖尿病患者中17例胰島素依賴患者，經(jīng)WJMSCs 106/kg 2次移植，6個月隨訪17例中7例停用胰島素，另9例胰島素用量減少50%或50%以上，均伴糖化血紅蛋白逐漸減低，血中炎性因子明顯減低［27］。③系統(tǒng)性紅斑狼瘡:一組典型嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者40例，給予106/kg WJMSCs 2次移植，12個月隨訪，其中24例癥狀包括蛋白尿、臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡指數(shù)明顯緩解，無任何不良反應(yīng)，僅少數(shù)患者效果不明顯［28］。④其他免疫性疾病、器官移植抗排斥反應(yīng)均顯示其良好治療效果。尤其是對長期因應(yīng)用免疫抑制、激素所遭受不良反應(yīng)磨難的患者，WJMSCs特殊的免疫調(diào)節(jié)功能可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生過多抗體損害自身組織，抑制效應(yīng)及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖破壞自身組織，提高抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目，增加白介素-10及轉(zhuǎn)化生長因子-β炎癥抑制因子分泌，最終達(dá)到免疫平衡狀態(tài)，終止了自身免疫反應(yīng)［29］。

3.6WJMSCs臨床應(yīng)用的特殊地位 鑒于上述研究，ESCs、多能干細(xì)胞尚不能應(yīng)用于臨床。成體干細(xì)胞，尤其是老年人及在各種病理條件下，患者自身成體干細(xì)胞存在數(shù)量少、增殖能力差、劑量與功能不足，又是有創(chuàng)性取材，不能滿足臨床需求。WJMSCs取材于臍帶，為出生后遺棄物，無倫理道德問題、取材方便、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)制備、可靠凍存、隨時應(yīng)用，尤其是WJMSCs獨(dú)特的類似原始iPS的生物學(xué)特性，無免疫源性、無致瘤性，構(gòu)成了異體干細(xì)胞臨床應(yīng)用的特殊地位。如AMI患者，細(xì)胞移植可在最佳時間窗進(jìn)行；冠狀動脈支架置入術(shù)后可早期快速內(nèi)皮化及預(yù)防再狹窄。尤其在心血管再生醫(yī)學(xué)、免疫調(diào)節(jié)及糖尿病等治療上顯示出其極其重要的應(yīng)用前景，受到了國際社會廣泛高度關(guān)注［30］。

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“Biological drug”:mesenchymal stem cells derived from umbilical cord

GAO Lianru
（Heart Center，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

R329.2+4

A

2095-3097（2016）04-0193-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.04.001

國家863項目（2011AA020102、2013AA020101）

100048北京，海軍總醫(yī)院心臟中心（高連如）

（2016-07-08 本文編輯:徐海琴）