腦出血基因多態(tài)性的研究進展

趙輝，田雪晴，王錦溪綜述，宋曉東審校

（北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，北京 100037）

腦出血基因多態(tài)性的研究進展

趙輝，田雪晴，王錦溪綜述，宋曉東審校

（北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，北京 100037）

心腦血管疾病已成為中國第一大死因，中國現(xiàn)有≥700萬腦卒中患者，腦卒中造成重大健康負擔。中國人群中出血性卒中的發(fā)病率相比西方國家要高，目前對于出血性卒中的研究尚不充分，關于基因方面的研究存在爭議。因此本文對凝血、脂蛋白、血管重塑、氧化應激、炎癥等相關方面的基因與腦出血的關系予以綜述。

腦出血；基因；多態(tài)性

世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，在所有導致人類死亡的疾病中，心腦血管疾病排名首位。2011年，世界死亡人口數(shù)量達5460萬，其中約24%的人死于冠狀動脈和心腦血管疾病。腦卒中作為心血管疾病中的一員，對人們的正常生活帶來嚴重的影響。腦卒中分為兩類：缺血性卒中和出血性卒中。在中國人中，根據(jù)中國心血管病報告（2014年），心、腦血管疾病已成為中國的第一大死因，中國現(xiàn)有≥700萬腦卒中患者，腦卒中造成重大健康負擔。與西方國家腦出血占卒中的5%～10%不同，中國人群中腦出血的比例高達20%～54%。長沙24個社區(qū)551 163例，隨訪15年，發(fā)現(xiàn)腦出血的比例高達54%。目前關于缺血性卒中病理機制的研究已相對比較清楚，預后較好，但對出血性卒中的病理機制了解較少，預后較差。

目前已知的導致腦出血的因素是多方面，其不是一種單基因疾病，而是復雜的多基因共同作用的結果。主要有凝血功能相關基因、脂蛋白相關基因、血管重塑相關基因、氧化應激相關基因、炎癥相關基因、激素相關基因等，以上相關的基因與腦出血的關系如下。

1 凝血功能相關基因與腦出血

凝血是指血液由流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程，是生理性止血的重要環(huán)節(jié)。血液凝固的實質就是血漿中的可溶性纖維蛋白原變成不可溶的纖維蛋白的過程。凝血因子ⅩⅢ（human coagulation factorⅩⅢ，F(xiàn)ⅩⅢ）參與止血、纖維蛋白溶解、血管重塑和組織修復，成為出血性卒中的候選基因。FⅩⅢA亞基的Val34Leu多態(tài)性與原發(fā)性腦出血（primary intracerebral hemorrhage，PICH）、腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）相關，同時FⅩⅢA的Phe204和Leu564的多態(tài)性是年齡<54歲女性腦出血的標志[1]。低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）被證明參與凝血因子Ⅷ的平衡，LDLRrs688多態(tài)和血栓相關，LDLRrs688的TT基因多態(tài)性能夠降低PICH的風險[2]。FⅦ是維生素K依賴性活化蛋白酶，使其活化并活化組織因子，進而活化因子Ⅸ和因子Ⅹ。有研究表明，F(xiàn)Ⅶ（-402）G/A多態(tài)性和PICH無關[3]。血小板參與止血，改變血小板的功能可能引起中風，血小板微管蛋白在巨噬細胞中表達，是血管病的保護因子。血小管微管蛋白Q43P多樣性和腦出血有關，能夠降低血栓的形成，但是增加男性ICH的風險[4]。人纖維蛋白原抗體（anti-human Fibrinogen，F(xiàn)GA）在凝血系統(tǒng)中發(fā)揮關重要的作用，F(xiàn)GA Thr312Ala多態(tài)性在波蘭人群中與ICH相關，在希臘人群中不相關[5]。Ⅰ型膠原α2（recombinant ccollagen typeⅠα 2，COL1α2）和高血壓動脈粥樣硬化和淀粉纖維樣變相關，研究發(fā)現(xiàn)，COL1α2 rs42524位點多態(tài)是中國人PICH的危險因素[6]。血小板源性生長因子-D（platelet-derived growth factor-D，PDGF-D）在血管生成、血管重塑、炎癥和損傷修復方面有重要作用，PDGF-D-858AA基因型明顯增加ICH的發(fā)生，與非高血壓腦出血有關[7]。

2 脂蛋白相關基因

脂蛋白是與蛋白質結合在一起形成的脂質-蛋白質復合物。脂蛋白是血脂在血液中存在、轉運及代謝的形式，能夠體現(xiàn)血液中的脂質水平。目前，高脂血癥和心腦血管疾病密切相關。載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）是新發(fā)現(xiàn)的心血管病危險因素，是缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）的預測基因，其遺傳特異基本取決于ApoA，ApoA低重復的5核苷酸重復序列和腦出血有關。載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）基因與動脈粥樣硬化密切相關，ApoB基因C7673T多態(tài)可能與長沙地區(qū)漢族人群腦出血有關，且可能通過改變血脂水平影響腦出血的發(fā)生、發(fā)展。載脂蛋白C（Apolipoprotein C，ApoC）能夠調節(jié)血清三酰甘油和極低密度脂蛋白的水平，JIANG等[8]第一次發(fā)現(xiàn)ApoC3 3238GG基因型的G等位基因可能和腦出血相關。載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一個多糖蛋白，具有轉運、維持和修復細胞膜的功能，ApoE E4等位基因是腦出血的高危險因素，是間葉腦出血的獨立危險因素，與非間葉腦出血無關。E2和低膽固醇相關，ApoE E2和ICH無關[9]。載脂蛋白H（apolipoprotein H，ApoH）參與脂代謝、凝血和高血壓，被認為是血栓形成和腦埂塞的危險因素，ApoH的G341A Ser88Asn多態(tài)與PICH相關，特別是在高血壓和家族患者中更明顯[10]。脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）參與脂代謝，能夠水解三酰甘油和乳糜顆粒，將脂蛋白從血液轉出，LPL能調節(jié)動脈僵硬度，與血壓相關；HindⅢ多態(tài)與血脂、心舒張壓、原發(fā)性高血壓相關，HindⅢ的G等位基因是中國人高血壓腦出血的保護因子[11]?？挂饶榈鞍酌福ˋntitrypsin，ACT）能夠阻止蛋白酶G導致的血管功能退化和凝血機制異常，蛋白酶G與腦出血的病理生理學相關。有研究表明，ACT-TT基因型是PICH的危險因素[12]。

3 血管重塑相關基因

血管重塑是指細胞因子和生長因子誘導血管平滑肌細胞發(fā)生表型轉化，由收縮型轉變?yōu)楹铣尚?，喪失收縮功能并獲得增殖、遷移和分泌細胞外基質的能力的現(xiàn)象。血管重塑和血管的破損及出血現(xiàn)象密切相關。血管內皮細胞生長因子受體2（human vascular endothelial cell growth factor receptor 2，VEGFR2）存在于血管和淋巴管內皮等處，與血管內皮生長因子-C（vascular endothelial growth factor，VEGFC）、VEGF-D結合，調節(jié)淋巴管內皮細胞和血管內皮細胞，促進淋巴管和血管的生成，另外還有調節(jié)淋巴細胞遷移等作用。VEGFR2調節(jié)血管生成，是內皮細胞完整和生存的關鍵，和動脈粥樣硬化相關；297Ile的多態(tài)與ICH的出現(xiàn)及再發(fā)相關[13]。血管生成素-1（anti-angiopoietin-1，ANGPT-1）是血管發(fā)生時的一個加強保護因子，能夠防護血管病理性炎癥和泄露。在ANGPT-1的3’-UTR存在AA和TT兩種基因型，其中TT基因型能夠干擾microRNA-211的結合，從而提高血管生成素-1的濃度防止腦卒中[14]。血管生成素-2是血管生成的重要中介物，能夠促進毛細血管直徑增加，修復基底膜和促進心血管生成，促進組織血管的生成和內皮細胞的形成。ANGPT-2啟動子單體型G-C-C在中風中有高風險[15]。細胞外基質和細胞黏附分子在血管生成、凋亡、血栓形成、炎癥和中風的病理上發(fā)揮重要作用，整合素α-6亞基是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的黏附受體，rs11895564位點的A等位基因與ICH相關[16]。

4 氧化還原反應相關基因

機體內時刻進行的氧化還原反應可能與腦出血相關。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）為亞甲基四氫葉酸還原酶蛋白編碼基因，主要作用是在葉酸代謝通路中將5’10-亞甲基四氫葉酸轉化為具有生物學功能的5-甲基四氫葉酸。MTHFR調節(jié)同型半胱氨酸的水平，提高同型半胱氨酸濃度，增加出血性中風的風險。有研究表明，MTHFR677T與ICH有關，TT基因型與CC基因型的個體比較，TT基因型出現(xiàn)ICH的危險性高[17]。氧化應激在血管病理學和PICH病理學中有重要作用，谷胱甘肽過氧化物酶是抗氧化體系的關鍵酶。波蘭人中GPX1C593T T等位基因多態(tài)性與PICH相關[18]。一氧化氮合酶（nitrous oxide syntheses，NOS）是血管舒張的關鍵因子，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）在調節(jié)NOS中發(fā)揮重要作用。MMP是一種含有20多個鋅指結構的蛋白水解酶，MMP-3、MMP-9與心肌梗死和中風相關。MMP-3單體型-2能增加出血性中風的危險性；MMP-9、基質金屬蛋白酶抑制劑2（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2，TIMP-2）多態(tài)性與腦出血的關系和年齡有關[19-20]。TIMP-2是MMP-2水解蛋白的內源性的組織抑制因子，TIMP-2表達的改變可以導致ICH。-261G/A純和性的A等位基因是重度腦出血的危險因素[21]。對氧磷酶（Paraoxonase，PON）與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化、2型糖尿病等疾病的發(fā)病有密切關系。目前，韓國的一項研究表明，PON1的rs13306698和rs662位點、PON2的rs12026和rs7493位點及PON3的rs1053275和rs13226149位點多態(tài)性具有降低出血性卒中發(fā)生的作用[22]。

5 炎癥反應相關基因

目前已知腦出血后腦組織中存在不同的炎癥反應，炎癥反應是腦水腫出現(xiàn)的重要原因，深入了解炎癥介質在腦出血中的作用能夠更好地預防腦出血的發(fā)生。對白介素-4（Interleukin-4，IL-4）直接測序發(fā)現(xiàn)rs2243250、rs2070874與缺血性卒中（ischic stroke，IS）、ICH相關；IL-4是Th2細胞因子的原型，也是抗炎因子；能夠降低單核細胞產(chǎn)生的前炎癥因子和破壞酶類；其SNP多態(tài)和單體型都與ICH相關，但與IS無關[23]。白介素-6（Interleukin-6，IL-6）是活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的淋巴因子。其能使B細胞前體成為產(chǎn)生抗體的細胞。其與集落刺激因子協(xié)同作用，能促進原始骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能。IL-6的-572G/C多態(tài)性與腦出血相關。白介素-10（Interleukin-4，IL-10）的變異在腦卒中的發(fā)生發(fā)揮重要作用，KUMAR等[24]研究表明，IL-10-1082G/A多態(tài)性在印第安人群中可以作為預知出血性腦卒中發(fā)生的基因標志。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是前炎癥細胞因子，在炎癥開始和調節(jié)炎癥反應時發(fā)揮重要作用。前期研究發(fā)現(xiàn)，在多種族中TNF-α基因與蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）相關，目前研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-1031C和-308A多態(tài)性與男性腦出血相關，-863A多態(tài)性與女性腦出血相關[25]。5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）和花生四烯酸共同作用合成白三烯，其參與炎癥反應，并且與中風有病理方面的關系。韓國人ALOX5AP啟動子的rs17222919多態(tài)性與腦出血有關[26]。不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是NOS的內源性抑制劑，并被證實是腦血管病的危險因素。二甲基精氨酸二甲氨基水解酶-2（dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2，DDAH2）促進ADMA的代謝和調節(jié)急性炎癥反應；DDAH2 449C/G多態(tài)性在腦出血的發(fā)展中起保護作用[27]。干擾素在抗毒和免疫方面發(fā)揮重要作用；干擾素-ε（Interferon-ε，IFN-ε）的rs2039381多態(tài)性與ICH相關，rs2039381 T等位基因與ICH的關聯(lián)更明顯[28]。

6 蛋白-受體相關基因

目前，已知多種小分子蛋白和相關受體與腦出血相關。如雌性激素受體信號通路調節(jié)血管舒張和動脈粥樣硬化，攜帶c.454-397T/T的人患ICH的風險增加，特別是在有高血壓時，第一次腦出血的風險增加[29]。血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是血管緊張素腎素系統(tǒng)的限速酶，在血管重建和動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用。ACE的D等位基因與PICH相關；α-內收蛋白編碼色氨酸的替代物甘氨酸與高血壓、鹽敏感相關；ACE（DD）基因型在ICH中出現(xiàn)的頻率比在正常人群中出現(xiàn)的頻率高，D等位基因常在ICH的中國人中出現(xiàn)[30]。在年長的女性中，骨質疏松與中風有直接關系，說明受損的雌性激素信號通路鏈接骨質疏松和中風。骨保護蛋白（Osteoprotegerin，OPG）和IL-6是公認的雌激素信號的目標基因，并且已知其與心血管病和骨質疏松相關；OPG-1181C/C與第一次腦出血有明確關系。腎上腺素受體可分為α及β兩個類型，β受體能夠引起的反應為支氣管擴張、血管擴張等。研究發(fā)現(xiàn)，在北印第安人群中，β-2腎上腺素受體（adrenaline receptors，β-2AR）Gln27Glu多態(tài)性增加患ICH的風險[31]。轉化生長因子-β受體Ⅱ（transforming growth factor beta receptorⅡ，TGFBR2）由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞表達，TGFBR2表達的降低可以導致年齡相關的神經(jīng)退行性變。在韓國人中，TGF-BR2的rs2228048多態(tài)性與腦出血的發(fā)展有關[32]。神經(jīng)損傷誘導蛋白2（nerve injury induced protein 2，NINJ2）與腦損傷修復有關，離中風相關基因位置最佳，編碼產(chǎn)物是神經(jīng)損傷誘導蛋白質。NINJ2的rs11833579位點G等位基因頻率在ICH中出現(xiàn)較高[33]。蛋白激酶C類（protein kinase C eta，PRKCH）是一種新的蛋白激酶依賴鈣，能夠被甘油二脂和磷脂調節(jié)，主要在血管平滑肌細胞表達，能夠調節(jié)平滑肌細胞的分層。PRKCH1425G/A與間葉腦出血有關，合并高血壓時更為明顯[34]。單絲氨酸蛋白激酶1（serine protein kinase 1，LIMK1）的主要作用是使肌動蛋白解聚因子cofilin磷酸化和失活，導致肌動蛋白細胞骨架的改變。研究表明，LIMK1的rs710968多態(tài)性與腦出血有關。黑素皮質素受體作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸調控系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，PARK等[35]研究表明，黑素皮質素2型受體（melanin receptor type 2，MC2R）的rs1893219和rs1893220多態(tài)性與腦出血明顯相關。

7 全基因組關聯(lián)分析研究與腦出血相關基因

酸敏感鉀離子通道蛋白-17（acid-sensitive K channels 17，KCNK17）是在第一次全基因組關聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）分析中發(fā)現(xiàn)的與IS相關的基因。目前，KCNK17發(fā)現(xiàn)有3個位點與中國人群出血性卒中相關，其中rs12214600位點T攜帶者具有降低腦出血的作用，rs10947803和rs12214600位點的變異有促進出血性卒中發(fā)生的作用，3個位點均與缺血性卒中無關[36]。歐洲6個人群的GWAS研究發(fā)現(xiàn)，12q21.1的rs11179580位點多態(tài)性與間葉腦出血有關；1q22的rs2984613位點與非間葉腦出血有關[37]。日本有研究發(fā)現(xiàn)，ERLIN1的rs1324694位點、TRAPPC9的rs12679196位點及WNK2的rs16936752位點多態(tài)性與腦出血相關[38]。

8 其他相關基因多態(tài)性

INK4基因座中反義非編碼RNA是一條由19個外顯子組成的長鏈非編碼RNA，與9p21.3的風險區(qū)間有重疊，能夠調節(jié)相鄰蛋白的表達，包括甲硫腺苷磷酸化酶、細胞周期依賴性激酶2A、細胞周期蛋白依賴性激酶2B。能夠預測ICH的發(fā)生，特別是在有家族史的人群中可以作為ICH發(fā)生的新的標志位點[39]。

9 小結與展望

目前在出血性腦卒中的發(fā)病機制還不明確的大背景下，篩選出有差異的基因是非常重要。本文總結現(xiàn)有的與腦出血相關的各個方面的基因，以及其存在的一些爭議，為后續(xù)研究提供方向。下一步的研究可以從基因走向RNA，走向蛋白質。因此，明確基因與腦出血的關系具有十分重要的意義。

[1]ANTALFI B,PONGRACZ E,CSIKI Z,et al.FactorⅩⅢ-A subunit Val34Leu polymorphism in fatal hemorrhagic stroke[J].Int J Lab Hematol,2013,35(1):88-91.

[2]LEE J D,HSIAO K M,LEE T H,et al.Genetic polymorphism of LDLR(rs688)is associated with primary intracerebral hemorrhage[J]. Curr Neurovasc Res,2014,11(1):10-15.

[3]DASKALAKIS M,SCHULZ-HUOTARI C,BURGER M,et al. Evaluation of the performance of Trima Accel(R)v5.2 for the collection of concentrated high-dose platelet products and concurrent plasma from high platelet count donors,in Germany[J].J Clin Apher,2012,27(2):75-80.

[4]NAVARRO-NUNEZ L,LOZANO M L,RIVERA J,et al.The association of the beta1-tubulin Q43P polymorphism with intracerebral hemorrhage in men[J].Haematologica,2007,92(4):513-518.

[5]JAGIELLA J,DARDIOTIS E,GASOWSKI J,et al.The FGA Thr312Ala polymorphism and risk of intracerebral haemorrhage in Polish and Greek populations[J].Neurol Neurochir Pol,2014,48(2): 105-110.

[6]LIU W,PANG B,LU M,et al.The rs42524 COL1α2 polymorphism is associated with primary intracerebral hemorrhage in a Chinese population[J].J Clin Neurosci,2012,19(12):1711-1714.

[7]BAI Y,CHEN J,SUN K,et al.A functional variant in promoter region of platelet-derived growth factor-D is probably associated with intracerebral hemorrhage[J].J Neuroinflammation,2012,9(26): 1-7.

[8]JIANG Y,MA J,LI H,et al.Effect of apolipoprotein C3 genetic polymorphisms on serum lipid levels and the risk of intracerebral hemorrhage[J].Lipids in Health and Disease,2015,14(1):1-5.

[9]ZHANG R,WANG X,TANG Z,et al.Apolipoprotein E gene polymorphismandtheriskofintracerebralhemorrhage:a meta-analysis of epidemiologicstudies[J].Lipids Health Dis, 2014,13(47):1-7.

[10]XIA J,YANG Q,YANG Q,et al.Apolipoprotein H gene polymorphisms and risk of primary cerebral hemorrhage in a Chi nese population[J].Cerebrovascular Diseases,2004,17(2/3): 197-203.

[11]GU B,ZHAO Y,YANG Z,et al.HindⅢpolymorphism in the lipoprotein lipase gene and hypertensive intracerebral hemorrhage in the Chinese Han population[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2014,23(6):1275-1281.

[12]YE Z,YE Q,SHAO B,et al.Association between alpha-1 antichymotrypsin gene A/T polymorphism and primary intracerebral hemorrhage:a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(11): 20796-20804.

[13]ZHANG W,SUN K,ZHEN Y,et al.VEGF receptor-2 variants are associated with susceptibility to stroke and recurrence[J]. Stroke,2009,40(8):2720-2726.

[14]CHEN J,YANG T,YU H,et al.A functional variant in the 3'-UTR of angiopoietin-1 might reduce stroke risk byinterfering with the binding efficiency of microRNA 211[J].Hum Mol Genet,2010,19(12):2524-2533.

[15]CHEN J,YU H,SONG W,et al.Angiopoietin-2 promoter haplotypes confer an increased risk of stroke in a Chinese Han population[J].Clinical Science,2009,117(11):387-395.

[16]PARK H,JO D J.Polymorphisms of Integrin,Alpha 6 contribute to the development and neurologic symptoms of intracerebral hemorrhage in Korean population[J].Journal of Korean Neurosurgical Society,2011,50(4):293-298.

[17]KANG S,ZHAO X,LIU L,et al.Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke:a meta-analysis[J].Genet Test Mol Biomarkers,2013,17(5):412-417.

[18]PERA J,SLOWIK A,DZIEDZIC T,et al.Glutathione peroxidase 1 C593T polymorphism is associated with lobar intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis,2008,25(5):445-449.

[19]KAPLAN R C,SMITH N L,ZUCKER S,et al.Matrix metalloproteinase-3(MMP3)and MMP-9 genes and risk of myocardial infarction,ischemic stroke,and hemorrhagic stroke[J].Atherosclerosis,2008,201(1):130-137.

[20]HO W,CHEN C,LEE Y,et al.Association of MMP-9 haplotypes and TIMP-1 polymorphism with spontaneous deep intracerebral hemorrhage in the taiwan population[J].PLoS one,2015, 10(5):1-13.

[21]REUTER B,BUGERT P,STROICK M,et al.TIMP-2 gene polymorphism is associated with intracerebralhemorrhage[J]. Cerebrovascular Diseases,2009,28(6):558-563.

[22]PARK H J,KIM S K,PARK H,et al.Association between paraoxonase gene polymorphisms and intracerebral hemorrhage in a Korean population[J].JournalofMolecularNeuroscience, 2015,57(3):410-416.

[23]PARK H J,KIM M J,KANG S W,et al.Association between interleukin-4 gene polymorphisms and intracerebral haemorrhage in Korean population[J].International Journal of Immunogenetics, 2011,38(4):321-325.

[24]KUMAR P,KUMAR A,SAGAR R,et al.Association between interleukin-10-1082G/A gene polymorphism and risk of stroke in the north indian population:a case-control study[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2016,25(2):461-468.

[25]CHEN Y C,HU F J,CHEN P,et al.Association of TNF-alpha gene with spontaneous deep intracerebralhemorrhage in the Taiwan population:a case control study[J].BMC Neurol,2010, 10(41):1-8.

[26]KIM D H,AHN W Y,KIM D K,et al.A promoter polymorphism(rs17222919,-1316T/G)of ALOX5AP is associated with intracerebral hemorrhage in Korean population[J].Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids,2011,85(3/4):115-120.

[27]BAI Y,CHEN J,SUN K,et al.Common genetic variation in DDAH2 is associated with intracerebral haemorrhage in a Chinese population:a multi-centre case-control study in China[J]. Clinical Science,2009,117(7):273-279.

[28]KIM S K,PARK H J,KIM J W,et al.T allele of nonsense polymorphism(rs2039381,Gln71Stop)of interferon-ε is a risk factor for the development of intracerebral hemorrhage[J].Human Immunology,2014,75(1):88-90.

[29]STRAND M,OUML S,OUML D,et al.Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and first-ever intracerebral hemorrhage[J]. Cerebrovascular Diseases,2007,24(6):500-508.

[30]HUANG Y,LI G,LAN H,et al.Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphisms and risk of intracerebral hemorrhage:a meta-analysis of epidemiologic studies[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2014,15(1):32-38.

[31]KUMAR A,PRASAD K,TRIPATHI M,et al.Association of genetic polymorphisms at beta-adrenergic receptor with risk of intracerebral hemorrhagic stroke in North Indian population:a case control study[J].Neurology India,2014,62(2):183-191.

[32]LIM Y H,JEONG Y S,KIM S K,et al.Association between TGF-BR2 gene polymorphism(rs2228048,asn389asn)and intracerebral hemorrhage in Korean population[J].Immunological Investigations,2011,40(6):569-580.

[33]WANG X,ZHANG J,LIU Y,et al.Relationship between nerve injury-induced protein gene 2 polymorphism and stroke in Chinese Han population[J].J Biomed Res,2011,25(4):287-291.

[34]CHEN Y C,CHEN P,WU Y R,et al.Protein kinase Ceta polymorphism and the susceptibilities to intracerebral hemorrhage in the Taiwan population[J].Neurosci Lett,2012,528(2): 170-173.

[35]PARK H,CHON J,PARK H J,et al.Association between twopromoter polymorphisms(rs1893219 and rs1893220)of MC2R gene and intracerebralhemorrhage in Korean population[J]. Neuroscience Letters,2015,602(32):1-5.

[36]HE L,MA Q,WANG Y,et al.Association of variants in KCNK17 gene with ischemic stroke and cerebral hemorrhage in a Chinese population[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(9): 2322-2327.

[37]WOO D,FALCONE G J,DEVAN W J,et al.Meta-analysis of genome-wide association studies identifies 1q22 as a susceptibility locus for intracerebral hemorrhage[J].The American Journal of Human Genetics,2014,94(4):511-521.

[38]YOSHIDA T,KATO K,YOKOI K,et al.Association of genetic variants with hemorrhagic stroke in Japanese individuals[J].Int J Mol Med,2010,25(4):649-656.

[39]ZHANG W,CHEN Y,LIU P,et al.Variants on chromosome 9p21.3 correlated with ANRIL expression contribute to stroke risk and recurrence in a large prospective stroke population[J]. Stroke,2012,43(1):14-21.

（童穎丹編輯）

Research progress on gene polymorphisms in intracranial hemorrhage

Hui Zhao，Xue-qing Tian，Jin-xi Wang，Xiao-dong Song
（Fuwai Hospital，China Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China）

Cardiovascular diseases have already become the leading cause of death in China.There are seven million Chinese stroke patients and stroke is a major health burden in China.The incidence of hemorrhagic stroke in China is higher than that in Western countries.The gene research of the hemorrhagic stroke remains controversial，so this summary is made about the relationship between the cerebral hemorrhage and the single nucleotide polymorphisms.

intracranial hemorrhage；gene；polymorphism

R 743.34

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.19.013

1005-8982（2016）19-0063-06

2015-12-10