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非甾體類抗感染藥相關(guān)老年性消化性潰瘍的治療策略

周長麗白煥煥程洪晶張盼盼白薔薇孫遜孟祥偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林長春130021)

〔關(guān)鍵詞〕非甾體類抗感染藥；阿司匹林；消化性潰瘍；質(zhì)子泵抑制劑

目前，我國老年人非甾體類抗感染藥(NSAIDs)的使用率逐年增高，其主要用于抗風(fēng)濕治療、抗凝治療、止痛、感冒治療。大量研究表明，即使使用小劑量的NSAIDs也會使上消化道潰瘍的發(fā)病率增加約3倍〔1〕。NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險因素包括：年齡大于60歲；有消化性潰瘍病史；大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs；合并使用類固醇藥物；合并使用抗凝劑；伴心血管病或腎病。NSAIDs中阿司匹林導(dǎo)致的消化性潰瘍比例最高〔2〕，目前尚無NSAIDs相關(guān)老年性消化性潰瘍的相關(guān)共識，本研究旨在對NSAIDs相關(guān)老年性消化性潰瘍的治療策略進行詳細(xì)分析。

1NSAIDs相關(guān)性消化性潰瘍發(fā)生機制

NSAIDs是非特異性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑。環(huán)氧合酶是花生四烯酸代謝的限速酶，其有兩種異構(gòu)體：結(jié)構(gòu)型COX-1和誘生型COX-2。COX-1在組織細(xì)胞中微量恒定表達(dá)，有助于上皮細(xì)胞的修復(fù)。COX-2主要受炎癥誘導(dǎo)表達(dá)，促進炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。非特異性COX抑制劑主要抑制COX-2從而減輕炎癥反應(yīng)，但因其特異性差，同時也抑制可COX-1的表達(dá)，導(dǎo)致維持黏膜正常再生的前列腺素E不足，減少胃十二指腸黏膜細(xì)胞分泌黏蛋白，同時抑制了胃 、十二指腸上皮碳酸鹽的分泌，造成血管收縮，黏膜表面血流減少且緩慢，導(dǎo)致黏膜修復(fù)障礙，出現(xiàn)糜爛、出血、潰瘍。腸溶劑型NSAIDs雖可減輕對胃黏膜的局部損傷作用，但因NSAIDs致胃黏膜病變的主要機制是通過小腸吸收后對黏膜COX-1產(chǎn)生抑制，因此腸溶劑型的NSAIDs依舊可以導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷〔3〕。

2NSAIDs相關(guān)性消化性潰瘍與幽門螺旋桿菌(Hp)的關(guān)系

Hp主要憑借產(chǎn)生的尿素酶、空泡毒素導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞損傷并促進上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，破壞黏液-碳酸氫鹽屏障，增加消化性潰瘍的危險性；NSAIDs引起的消化性潰瘍主要是由于前列腺素合成的抑制作用；臨床上95%的消化性潰瘍與兩者有關(guān)〔4〕。阿司匹林所致消化性潰瘍不增加Hp感染率，也不明顯改變 Hp相關(guān)胃炎，但對Hp感染是否影響阿司匹林胃腸道副作用尚有爭議。Chan等〔5〕研究證實了Hp感染增加潰瘍危險性。

3NSAIDs相關(guān)性老年性消化性潰瘍臨床特點

長期服用NSAIDs的患者內(nèi)鏡下潰瘍率為40%，其中無癥狀率高達(dá)85%〔6〕。研究顯示，NSAIDs相關(guān)的老年性消化性潰瘍臨床上多無明顯癥狀。超過65歲的老年人，出血常為潰瘍的首發(fā)表現(xiàn)，但十二指腸潰瘍少見。通常情況下，老年人胃潰瘍大小一般小于3 cm，十二指腸潰瘍不超過2 cm，胃潰瘍與十二指腸潰瘍發(fā)生率為1.7∶1〔7〕。相同研究表明，老年人十二指腸潰瘍愈合比年輕人慢，并發(fā)癥更多且嚴(yán)重。在70歲或以上的老年人中潰瘍出血死亡率為31%，對此類患者早期應(yīng)支持擇期手術(shù)。1950年以來雖然因消化性潰瘍住院的患者數(shù)量已經(jīng)減少，但住院患者中特別是老年婦女中出血或穿孔并發(fā)癥增加，考慮是由于增加了NSAIDs的應(yīng)用導(dǎo)致。潰瘍穿孔是比較常見的并發(fā)癥，也是老年患者的主要死亡原因。潰瘍再出血主要發(fā)生在80歲以上的老年人中，其再發(fā)因素主要取決于潰瘍大小和肝功能情況〔8〕。

4治療

目前，針對NSAIDs相關(guān)性老年性消化性潰瘍的治療尚無共識，為控制病情、預(yù)防復(fù)發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)從抑制胃酸、根治Hp、減少NSAIDs應(yīng)用等方面著手。在抑制胃酸方面，有研究顯示，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)要優(yōu)于應(yīng)用H2受體拮抗劑〔9〕，PPI治療4 w后胃潰瘍和十二指腸潰瘍愈合率均達(dá)80%以上，治療8 w后潰瘍愈合率均達(dá)90%以上。給予同時服用阿司匹林和氯匹格雷雙抗治療的患者加用PPI，可明顯減少消化性潰瘍發(fā)生及出血的風(fēng)險〔10〕。由于氯匹格雷主要是通過細(xì)胞色素P450(主要是CYP2C19)代謝形成活性代謝產(chǎn)物，從而抑制血小板聚集，而PPI可競爭性抑制CYP2C19，減少氯匹格雷活性代謝產(chǎn)物的生成，影響氯匹格雷的抗血小板作用，但臨床研究并未發(fā)現(xiàn)顯著的心血管事件差異〔11〕。歐洲藥物管理局于2010年向世界提出警告，應(yīng)避免奧美拉唑和埃索美拉唑與氯匹格雷聯(lián)合應(yīng)用。泮托拉唑?qū)YP2C19抑制作用小，相互作用較少，因此預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)的消化性潰瘍可選用泮托拉唑〔12〕，潰瘍伴發(fā)出血風(fēng)險小的患者可聯(lián)合用胃黏膜保護劑〔13〕。

研究發(fā)現(xiàn)，根除HP可促進潰瘍愈合，也是預(yù)防復(fù)發(fā)的有效措施〔14〕。NSAIDs和Hp是導(dǎo)致老年人消化性潰瘍最主要的原因，臨床醫(yī)生應(yīng)提倡患者在服用NSAIDs或阿司匹林前篩查HP。Iijima等〔15,16〕認(rèn)為，服用阿司匹林前根除HP可有效降低消化性潰瘍的發(fā)病率，對服用阿司匹林期間根除HP效果尚不明確；用盡可能小劑量的NSAIDs或應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑或改用COX-2抑制劑會降低消化性潰瘍的發(fā)生率，但必須注意心血管不良事件的發(fā)生。Hp陰性的患者若出現(xiàn)難治性潰瘍，則有必要采用多種方法篩查Hp，防止假陰性的發(fā)生而導(dǎo)致難治性潰瘍，Hp篩查方法包括13C或14C尿素呼氣試驗快速尿素酶試驗胃黏膜組織切片染色鏡檢等〔17〕。

長期應(yīng)用抗血小板藥物治療的患者應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗?jié)兯幬?如：PPI、H2受體拮抗劑、米索前列醇等)。為預(yù)防抗血小板藥物導(dǎo)致的消化性潰瘍應(yīng)做到以下幾點：進行抗凝治療前應(yīng)規(guī)范使用抗凝藥物，按流程對高?；颊哌M行評估和篩選；嚴(yán)格掌握長期應(yīng)用抗血栓藥物的適應(yīng)證，調(diào)整至最低有效劑量；針對長期服用抗血小板藥物的患者篩選并根除Hp，對高危患者同時給予有效抑酸藥物，其中首選PPI，對不能耐受PPI者，可給予H2受體拮抗劑〔11〕。若患者發(fā)生消化性潰瘍，應(yīng)積極抑酸，保護胃黏膜，根除Hp，必要時行外科手術(shù)治療。但對于患者是否需要停服抗血小板藥物，需要權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險〔11〕，若患者發(fā)生消化道出血，則應(yīng)立即停用阿司匹林，但對于停用多長時間，目前尚無共識，但有研究表明停用時間過長會增加心血管和腦血管疾病的不良事件，建議止血3~5 d后即可恢復(fù)阿司匹林使用。PPI可有效預(yù)防NSAIDS相關(guān)上消化道潰瘍和出血，PPI聯(lián)合使用氯吡格雷、阿司匹林并未增加心血管不良事件的發(fā)生〔18〕。

Lanas〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，50 114例胃腸道出血事件中有5.6%患者的死亡原因是由于阿司匹林或其他NSAIDs的使用。也有報道稱，近年NSAIDs相關(guān)的老年性消化性潰瘍患者并發(fā)癥的發(fā)生明顯減少，同時患者死亡原因主要是多器官功能衰竭，心肺情況或惡性腫瘤等〔20〕。

老年患者消化性潰瘍的病理生理機制不同于年輕人，一方面老年人因年齡的增長，胃黏膜功能退化，黏膜下血管粥樣硬化使胃黏膜供血減少，胃腸道黏膜屏障保護作用削弱、再生能力下降，Hp感染率增高，易于潰瘍發(fā)生；另一方面老年人伴發(fā)疾病多，服藥種類多，是消化性潰瘍易于發(fā)生的促進因素，其中主要是NSAIDs藥物〔12〕。為防止NSAIDs藥物引起的消化性潰瘍，服用藥物前應(yīng)篩查Hp，陽性者根除Hp后可有效降低消化性潰瘍的發(fā)生；PPI可減少接受雙抗患者的胃腸道不良事件；服用氯匹格雷的患者聯(lián)合使用PPI時，應(yīng)注意藥物間的相互作用，避免聯(lián)合使用奧美拉唑和埃索美拉唑；對于伴潰瘍出血者，出血穩(wěn)定后應(yīng)盡早恢復(fù)抗血小板治療。

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〔2015-11-19修回〕

(編輯郭菁)

〔中圖分類號〕R573.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1786-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.111

通訊作者：孟祥偉(1961-)，男，主任醫(yī)師，主要從事胃腸道疾病及肝病診療的臨床研究。

基金項目：吉林省科技廳重點科技攻關(guān)項目(20150204006YY)

第一作者：周長麗(1989-)，女，碩士，主要從事胃腸道常見疾病診療的臨床研究。