洪俊毅張小春許冠華

膝骨性關節(jié)炎發(fā)病主要危險因素Meta分析

洪俊毅1張小春2許冠華3

膝骨性關節(jié)炎；危險因素；Meta分析

膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是嚴重影響中老年人生活質量和獨立生活能力的主要疾病之一，現(xiàn)已成為成人主要的致殘原因[1]。近些年來，膝骨性關節(jié)炎的病因學得到了很多學者的關注[2]，同時進行了大量的研究，取得了長足的進展。為進一步從整體上研究膝骨性關節(jié)炎流行病學方面的病因，本研究通過對國內十二個有關膝骨性關節(jié)炎危險因素的病例對照研究結果進行Meta分析，試圖探討目前我國人群膝骨性關節(jié)炎發(fā)生的主要危險因素，并估計其相對危險度，為早期預防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機文獻檢索（PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻檢索數(shù)據(jù)庫、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫等）和文獻追溯方法，以“骨性關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、膝骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）、危險因素（risk factor）”等作為關鍵詞，收集國內外1990年—2015年間公開發(fā)表的關于我國人群膝骨性關節(jié)炎發(fā)病危險因素的研究論文文獻資料。

1.2 文獻納入標準 （1）1990年—2015年間國內外公開發(fā)表的關于我國人群的膝骨性關節(jié)炎發(fā)病危險因素的分析性流行病學研究；（2）各文獻研究的問題和方法相似：都是關于膝關節(jié)骨性關節(jié)炎危險因素的病例對照研究；（3）原始數(shù)據(jù)能夠提供OR值及95% CI，或可以轉化OR值及95%CI；（4）暴露的相關定義基本相似；（5）語言為中英文。

1.3 文獻排除標準 （1）除膝關節(jié)外的其它骨性關節(jié)炎；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）無明確的病例診斷標準及病例組、對照組來源的文獻；（4）數(shù)據(jù)不全或無原始數(shù)據(jù)，不能提供OR值及95%CI的文獻；（5）特殊職業(yè)人群的研究資料；（6）綜述、科普、觀點類文章。

1.4 文獻質量評價 由兩名評價者分別進行獨立檢索文獻，并閱讀文獻及摘要，根據(jù)納入、排除標準進行資料的選擇，提取用于Meta分析的主要內容。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標準，對納入的文獻進行質量評價，其總分共計9分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。資料提取和質量評價中如有爭議，則請相關專家討論。

1.5 統(tǒng)計分析 閱讀文獻，按Meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，并核校數(shù)據(jù)。對不同數(shù)據(jù)類型，全部轉換為OR值及95%CI的形式。采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan5.2統(tǒng)計軟件生成的森林圖進行上述描述并繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。計數(shù)資料采用比值比（OR）為分析統(tǒng)計量，各效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質性檢驗中若P＞0.05，則選用固定效應模型，否則選用隨機效應模型。文獻的發(fā)表偏倚由RevMan 5.2軟件生成的漏斗圖來識別，漏斗圖橫坐標為OR值，縱坐標為OR值自然對數(shù)的標準誤，漏斗圖基本對稱，則說明發(fā)表偏倚已得到了有效控制。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 檢索后共獲得33篇相關文獻，按照納入標準與排除標準進行初篩和全文篩選，最終納入文獻12篇[3-14]，其中11篇雜志文獻，1篇會議文獻，均為國內中文病例對照研究，文獻質量評分均在5分以上，共計12項研究。入選文獻研究累計病例13 695例，其中病例數(shù)4754例，對照組8941例，研究時間范圍2005年—2015年，涉及的地區(qū)有廣東、上海、湖南、新疆、哈爾濱等10個省、自治區(qū)和直轄市。

2.2 膝骨性關節(jié)炎各危險因素的Meta分析結果 高強度運動及經常負重是膝骨性關節(jié)炎發(fā)病的主要危險因素（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72；OR=6.11，95%CI：4.02～9.28），而潮濕陰暗環(huán)境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）、盤坐習慣（OR=4.63，95%CI：2.98～7.19）、膝關節(jié)既往史（OR=3.40，95%CI：3.07～5.21）、膝關節(jié)外傷史（OR=3.75，95%CI：1.09～12.90）、絕經（OR=3.16，95%CI：1.02～9.80）、女性（OR=2.61，95%CI：2.61～2.62）、家族史（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）及BMI（OR=1.68，95%CI：1.34～2.10）亦是膝骨性關節(jié)炎發(fā)病的危險因素。同時各危險因素的meta分析漏斗圖基本對稱，未出現(xiàn)發(fā)表偏倚。見表1。

表1 各危險因素OR及95%CI值比較

3 討論

骨性關節(jié)炎是以關節(jié)軟骨局灶損傷，伴有骨贅形成、軟骨下骨的改變、韌帶松弛、關節(jié)周圍肌肉萎縮、滑膜炎癥和關節(jié)囊增厚等為特征，最常發(fā)生于膝關節(jié)，造成膝關節(jié)疼痛、僵硬甚至失用，因此如何早期預防膝骨性關節(jié)炎就顯得尤為重要。本研究通過對膝骨性關節(jié)炎發(fā)病主要危險因素進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)高強度運動、經常負重、潮濕陰暗環(huán)境、盤坐習慣、膝關節(jié)既往史、膝關節(jié)外傷史、絕經、性別、家族史及體質量超重等為我國人群膝骨性關節(jié)炎發(fā)病的主要危險因素，這與國外文獻報道基本一致[15]。

關節(jié)負重與運動對于成人正常關節(jié)軟骨組成及結構是必需的，當負重的強度和頻率超出或低于此范圍的時候，比如高強度運動（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72）、經常負重（OR=6.11，95%CI：4.02～9.28）、盤坐習慣（OR= 4.63，95%CI：2.98～7.19）及體質量超重（OR=1.68，95% CI：1.34～2.10）等，破壞了軟骨細胞、細胞外基質以及軟骨下骨降解和合成的耦聯(lián)，導致軟骨組成與超微結構發(fā)生變化而發(fā)生骨性關節(jié)炎[16]。而體質量超重患者體內代謝水平異常，包括血液中的脂肪細胞因子、肥胖相關的糖類和脂類代謝異常以及慢性炎癥，異常的代謝導致軟骨代謝功能失調，從而亦引起骨性關節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展。再者潮濕陰暗環(huán)境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）可使膝關節(jié)自身免疫力下降，增加了骨性關節(jié)炎的易感性。所以，預防膝骨性關節(jié)炎的關鍵在于保護膝關節(jié)，避免過度運動及負重，控制體質量。

眾多流行病學研究顯示，骨性關節(jié)炎患者女性多于男性，尤其是絕經后女性。婦女絕經后骨性關節(jié)炎發(fā)病率的迅速增長提示性激素，尤其是雌激素的缺乏可能是骨性關節(jié)炎的全身性易感因素[17-18]。本研究中，絕經及女性因素的OR分別為3.16、2.61，95%CI分別為1.02～9.80、2.61～2.62，因此進入絕經期的婦女更應該愛護膝關節(jié)，加強預防，早期診斷及早期治療。目前有研究發(fā)現(xiàn)絕經骨性關節(jié)炎患者血清雌二醇（E2）明顯低于正常水平[19]，血清Ⅱ型膠原羧基端端肽（CTX-II）明顯高于正常水平[20]，這可為早期骨性關節(jié)炎的診斷和治療提供參考。

早在20世紀40年代，人們通過對Heberden's結節(jié)遺傳性的研究，已經開始認識到遺傳因素在骨性關節(jié)炎發(fā)病中的重要作用。研究表明，骨性關節(jié)炎的發(fā)病呈家族性，遺傳因素（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）在其發(fā)病過程中起到了相當重要的作用，可能參與其中的基因包括Ⅱ型前膠原基因（COL2A1）[21]、維生素D受體（VDR）基因[22]、瘦素受體（LEPR）[23]、雌激素受體-α （ERα）、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、轉化生長因子-β（TGF-β）、軟骨基質蛋白（CRTM）和白細胞抗原（HLA）基因等。基因在骨性關節(jié)炎發(fā)病的作用可以是由編碼關節(jié)軟骨大分子成分的一個或多個基因突變引起，亦可能是一種基因的改變影響到已知的危險因素，如絕經、肥胖等。因此利用基因多態(tài)性與骨性關節(jié)炎易感性，可為骨性關節(jié)炎的早期診斷提供依據(jù)。而利用特定的基因轉移載體如反轉錄病毒載體、腺病毒載體、脂質體載體等，可對骨性關節(jié)炎進行基因治療。

雖然本研究嚴格按照Meta分析的方法進行，但仍存在不足之處，比如僅對納入研究中關注程度較高的危險因素進行分析，而對部分危險因素未予以評價，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響了研究結果的準確性。因此，研究結果還需要更大更多樣本、更嚴謹?shù)牟±龑φ昭芯窟M一步證實。

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（收稿：2015-12-29 修回：2016-03-01）

1浙江蕭山醫(yī)院骨科（杭州 311202）；2浙江大學第一附屬醫(yī)院急診外科（杭州 310003）；3杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院（杭州 311200）

洪俊毅，Tel：13735525815；E-mail：hongjunyi2008@163.com