戴紅彥

白城醫(yī)學高等?？茖W校，吉林白城　137000

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遺傳因素和基因表達異常與糖尿病

戴紅彥

白城醫(yī)學高等專科學校，吉林白城137000

糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引發(fā)的。作者在分析遺傳因素與各種類型糖尿病關系的基礎上，闡述了1型糖尿病和2型糖尿病與基因表達異常之間的關系，總結近5年來《中華醫(yī)學遺傳學雜志》中的相關研究。應重視糖尿病與遺傳因素和基因表達異常之間關系的基礎研究，從遺傳學角度以預防和控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

糖尿??；遺傳因素；基因表達異常

糖尿病是臨床常見的一種代謝性全身性疾病。從遺傳學的角度看，糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引發(fā)的，中國人種屬于易發(fā)人種。作者分析糖尿病與遺傳因素和基因表達異常的關系，同時總結近5年來《中華醫(yī)學遺傳學雜志》中的相關研究。

1　遺傳因素與糖尿病

1.1遺傳因素與1型和2型糖尿病

1型和2型糖尿病都有遺傳因素在起作用。父母患有糖尿病者，其子女發(fā)病率明顯高于正常人。同卵孿生子的一人發(fā)生糖尿病，另一人也可能患糖尿病，5年內先后患糖尿病的幾率，幼年為50%，成年可高達90%以上。說明糖尿病與遺傳因素有關。遺傳研究表明，糖尿病發(fā)病率在血統(tǒng)親屬中與非血統(tǒng)親屬中有顯著差異，前者較后者高出5倍。在1型糖尿病中，遺傳因素為50%，2型糖尿病達90%以上。因此，遺傳因素所致2型糖尿病明顯高于1型。

糖尿病遺傳基因的特點及其遺傳方式還未完全闡明。值得強調的是父母親雙方均為糖尿病患者，其子女并非100%的發(fā)生糖尿病，可見遺傳不是糖尿病發(fā)病的唯一因素。減少、消除糖尿病的誘發(fā)因素，可以減少或避免糖尿病的發(fā)生。

1.2遺傳因素與妊娠期糖尿病

遺傳因素與2型糖尿病之間關系較大，特別是存在糖尿病家族史的患者，其發(fā)生妊娠糖尿病的概率明顯高于普通人群。臨床研究顯示，2型糖尿病是孕婦妊娠期糖尿病主要類型，而遺傳因素是發(fā)生妊娠糖尿病的重要原因。研究顯示糖尿病家族史、部分糖尿病高發(fā)的種族均與妊娠期糖尿病有關［1］。同時部分研究顯示某些妊娠糖尿病的發(fā)生可能與HLA-DRB基因［2］等多種易感基因有關。流行病學研究顯示具有糖尿病家族史的美籍非洲婦女、加拿大、拉丁美洲婦女和墨西哥婦女是患妊娠期糖尿病的危險因素，而亞洲韓國研究中顯示基因是婦女患妊娠期糖尿病的獨立危險因素［3］。

1.3域型糖尿病

20世紀90年代，采用定位克隆策略發(fā)現(xiàn)了一些符合孟德爾遺傳模式的糖尿病。但2型糖尿病與之有所不同，屬于復雜的多基因遺傳病，基因突變、環(huán)境因素、個體易感性這三者共同作用最終導致了疾病的發(fā)生，其中單個基因的突變只對疾病的發(fā)生起最小的作用。全基因組關聯(lián)研究和數以萬計的病例對照研究發(fā)現(xiàn)了許多對糖尿病的發(fā)生起作用的基因，其中TCF7L2是目前發(fā)現(xiàn)的在歐洲人群中作用最強的基因。參與葡萄糖代謝的酶基因（G6PC2），存在與中國人群空腹血糖相關的新的變異位點，這一缺陷變異基因可增加19%個體患域型糖尿病的風險。IB（HNF1B）基因的一個變異位點，可增加16%的個體患域型糖尿病的風險。

2　基因表達異常與糖尿病

隨著分子生物學理論和PCR技術的發(fā)展，基因表達異常在包括糖尿病在內疾病的發(fā)生中起著重要作用。

2.11型糖尿病

GAb編碼基因。GAb最主要自身抗原有GAb65、GAb67兩種亞型，因不同基因編碼氨基酸序列大約有70%同源性，作為蛋白質雙鏈體在N和胰島細胞表達。1型糖尿病中GAb是激活T淋巴細胞主要抗原，發(fā)病初期6%～80%可檢測到GAb65自身抗體，GAb67主要識別GAb蛋白質分子中C末端結構。

Znsulin自身抗體。編碼基因位于第11對染色體短臂上。

1型糖尿病與T細胞。細胞免疫介導自身免疫反應，引起炎癥。β細胞破壞導致1型糖尿病、CD4+與CD8+均起重要作用。CD4+分泌Th1和Th2兩大類。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等，主要介導細胞免疫，局部炎癥在細胞免疫中起主要作用。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、I-C等。輔助B細胞增殖產生相應Ab，參與體液免疫，1型糖尿病中，B細胞自身Ab，APC加工處理、MHC-Ⅱ類分子共同遞呈APC表面，激活細胞毒性Tc，導致β細胞破壞。

20世紀80年代PCR技術發(fā)現(xiàn)，在人類白細胞抗原HLA基因中，DQ和DR位點與1型糖尿病發(fā)病密切相關。PCR AgAb反應中，T細胞受體識別，HLA-DQ Ag 由α鏈和β鏈組成二聚體，HLA-DQ基因第二外顯子多態(tài)性證明DQ等位基因與T1DM相關。T1DM與6號染色體HLA關聯(lián)很強，絕大數可表達HLA-DR3和HLA-DR4相容性抗原。

2.22型糖尿病

2型糖尿病遺傳率在70%～80%之間，具有家族遺傳傾向。

2型糖尿病具有顯著的種族異質性。無論2型糖尿病還是健康對照者均無1例存在GCG-R基因Gly-40ser突變，GCG-R基因40號密碼子基因型均表現(xiàn)為Gly40/Gly40之純合子，Gly40和Ser40等位基因頻率均為1和0，2型糖尿病患者與健康對照者兩組之間無任何差異，胰島素受體缺陷，基因多態(tài)性與肥胖有關系。在糖尿病中，攜帶B3-AR基因64位Arg突變患者，胰島素抵抗指數顯著高于無突變組，發(fā)生胰島素抵抗危險度增加，正常組中，突變組與非突變組胰島素抵抗指數差異無顯著性，B3-AR基因突變與2型糖尿病胰島素抵抗相關，IR在2型糖尿病中占90%，Arg等位基因攜帶者體重指數明顯高于正?；蛐汀Ｌ崾綛3-AR基因突變與肥胖相關，作肥胖和胰島素抵抗遺傳標志。蛋白酪氨酸磷酸酶PTR-IB是一種幾乎在所有組織中表達酪氨酸磷酸酶阻止胰島素受體：IRS-1和IRS-2磷酸化作用，其結構功能改變可誘發(fā)糖尿病，PIP-IB活性上阻斷信號傳遞，導致肥胖和2型糖尿病。PIP-IB基因是2型糖尿病的一個危險因子。

胰島素基因。由三個外顯子（e）和兩個內合子（i）組成，e2編碼B鏈連接肽和C肽的N端，e3編碼C肽的C端和A鏈。胰島素分子上某個氨基酸被替代，B25突變（苯丙氨酸、亮氨酸），INS結構改變，受體合成障礙。產生異常胰島素原和異常胰島素，胰島素原轉換胰島素，正常堿基殘端裂開，65位（精氨酸）非堿基氨基酸蛋白識別點消失。INS加工障礙，胰島素原在C肽與B鏈之間斷裂，妨礙受體識別。

胰島素受體基因。由22個外顯子和21個內含字組成。

葡萄糖激酶基因。2型糖尿病，見GCK內含子1b變異糖原合成酶基因。CSY基因產物起重要作用，這一過程受阻導致周圍組織對胰島素抵抗，常伴高血壓，具有家族遺傳傾向。2型糖尿病患者基因中發(fā)現(xiàn)雙核苷酸復序列多態(tài)性（TG），位于19號染色體載脂蛋白C-2及氨基酸的Ca結合蛋白基因之間，擁有10個等位基因，雜合度0.82。

3　文獻研究

線粒體ND2基因Mt5178C/A多態(tài)性與2型糖尿病發(fā)生無關，但可能與腎病和高血壓等2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展相關［4］。PPARGC1A基因啟動子中-1999C/G （rs2946386）多態(tài)性的C等位基因與T2DM風險存在微效關聯(lián)，PPARGC1A啟動子突變可能不是T2DM發(fā)生的主要危險因素［5］。Ang-2 1233A/G SNP與2型糖尿病的發(fā)生有關；AG+GG基因型和等位基因G可能是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的風險因素［6］。BMP7基因變異位點rs6025422可能與新疆維吾爾族男性糖尿病、胰島素抵抗相關［7］。Leptin基因啟動子區(qū)甲基化與瘦素代謝紊亂可能參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，檢測IGR和T2DM患者Leptin基因啟動子區(qū)的甲基化狀態(tài)和基因蛋白表達，對于早期干預、延緩病程具有一定的參考價值［8］。SREBP-lc基因多態(tài)性rs2297508、rs11868035在甘肅漢族和東鄉(xiāng)族人群中均與2型糖尿病發(fā)病存在關聯(lián)，C等位基因可能是罹患2型糖尿病的一種危險因素［9］。

隨著分子生物學理論和PCR技術的發(fā)展，基因表達異常在疾病中起著重要作用。該文通過分析表明，糖尿病屬多基因病，發(fā)病機制十分復雜，由遺傳因素和環(huán)境因素共同促成，應重視糖尿病與遺傳因素和基因表達異常之間關系的基礎研究，以預防和控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

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［2］宋殿榮，劉映粦，韓玉環(huán)，等.人類白細胞抗原DRB基因型及其與妊娠期糖尿病的相關性研究［J］.中華婦產科雜志，2002，37（5）：284-286.

［3］楊慧霞.妊娠糖尿病的流行病學現(xiàn)況［J］.中華全科醫(yī)師雜志，2005，4（8）：453-455.

［4］楊訓俊，張宇寧，馬胤，等.線粒體DNA5178位點C/A多態(tài)性對于2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的影響［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2015，32（6）：855-860.

［5］孫亮，王松嵐，屈彥純，等.北京地區(qū)漢族人群PPARGC1A基因啟動子變異篩查及與2型糖尿病的關聯(lián)研究［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2014，31（3）：352-356.

［6］何泉，羅海明，朱寶生，等.2型糖尿病及其腎病與血管生成素2基因多態(tài)性的關聯(lián)分析［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2012，29（1）：72-76.

［7］嚴治濤，李南方，郭艷英，等.骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7基因變異與新疆維吾爾族人糖尿病和胰島素抵抗的相關性［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2011，28（3）：287-292.

［8］楊梅，孫家忠，孫妍蕾，等.Leptin基因甲基化與糖尿病的相關性研究［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2012，29（4）：474-477.［9］劉菊香，劉靜，郭茜，等.固醇調節(jié)元件結合蛋白1c基因多態(tài)性rs2297508、rs11868035與甘肅漢族、東鄉(xiāng)族人群2型糖尿病的相關性［J］.中華醫(yī)學遺傳學雜志，2012，29（3）：328-333.

R58

A

1672-4062（2016）09（a）-0197-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.17.197

2016-06-12）

戴紅彥（1979.5-），女，吉林通榆人，本科，講師，研究方向：生物學。