陳琳，陳孝平

原位輔助性部分肝移植

陳琳，陳孝平

輔助性肝移植（auxiliary liver transplantation，ALT）是指保留供體全部或部分肝臟的情況下，將供體肝（全肝或部分肝）移植入受體體內(nèi)。根據(jù)移植肝臟放置部位分為原位輔助性肝移植和異位輔助性肝移植。根據(jù)移植物是全肝還是部分肝臟可以分為輔助性全肝肝移植和輔助性部分肝移植。原位輔助性部分肝移植（auxiliary partialorthotopic liver transplantation，APOLT）是指切除受體部分肝臟，在創(chuàng)造的空間內(nèi)原位行部分肝移植。APOLT目前已經(jīng)成為ALT的主流術(shù)式，對于急性肝功能衰竭、遺傳代謝性肝病、終末期肝硬化均有良好的治療效果。

1 APOLT發(fā)展歷史

20世紀(jì)中葉，人們開始探索肝移植治療終末期肝臟疾病。部分肝病病人，如急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）的肝臟損傷是可逆的，移植肝臟支持患者度過肝衰竭期，自身肝臟可恢復(fù)原有功能，不需要切除受體全部肝臟，于是學(xué)術(shù)界便提出了ALT設(shè)想。早在1955年，Welch進行世界首個異位輔助肝移植的動物實驗。1964年，Absolone實施了世界首例臨床異位輔助性肝移植。但是諸多問題導(dǎo)致效果不佳：1）排斥反應(yīng)無法克服；2）不切除受體肝臟，腹腔空間有限，難以容納供肝，術(shù)后腹腔壓力大，影響腹腔臟器的血流灌注；3）異位移植，血管及膽道重建困難，門靜脈供血、肝靜脈回流和膽汁引流均受影響。ALT研究歸于沉寂。20世紀(jì) 80年代以后，隨著環(huán)孢素A等免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，排斥反應(yīng)被逐漸克服，ALT又逐漸被學(xué)界重視。陳孝平率先建立了APOLT動物模型即切除受體部分肝臟創(chuàng)造空間，行原位部分肝移植，解決了移植空間不足和血供、回流障礙的問題。1989年，Gubernatis等完成世界上第 1例APOLT成功治療急性爆發(fā)性肝衰竭。APOLT技術(shù)逐漸發(fā)展成熟，臨床治療效果與原位肝移植術(shù)接近，某些方面甚至更有優(yōu)勢，目前已成為ALT的主流術(shù)式。

前文所述，中國APOLT的研究始于 1983年陳孝平率先建立犬的APOLT模型。動物實驗隨之逐漸開展，湯釗猷、彭程宏等團隊先后分別建立了大鼠、豬APOLT模型，并進行了一系列移植基礎(chǔ)研究工作。由于小鼠具有繁殖迅速、飼養(yǎng)成本低、標(biāo)準(zhǔn)化嚴(yán)格、轉(zhuǎn)基因技術(shù)成熟等優(yōu)點，目前常用的疾病模型大部分以小鼠為研究對象。陳孝平團隊在世界上首創(chuàng)小鼠APOLT模型，為APOLT的基礎(chǔ)研究提供了極有價值的模型。2000年竇科峰團隊實施了有文獻報道的國內(nèi)第 1例臨床APOLT，將一例O型Wilson患者的左外葉及spigels葉切除，原位移入一位A型供體左外葉，并切斷殘肝門靜脈右支。在克服了動脈血栓形成、膽漏、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥后，病人順利康復(fù)，術(shù)后 15月復(fù)查移植肝臟代償性增大，自身肝臟輕度萎縮，血清銅正常，肝功能正常，因 Wilson病引起的手部震顫明顯減輕，術(shù)后6年隨訪仍長期存活。之后多個中心陸續(xù)報道APOLT治療Wilson病、急性肝功能衰竭等疾病，術(shù)后并發(fā)癥低，取得良好的長期療效。一些非常規(guī)APOLT，如跨血型APOLT、高風(fēng)險供體APOLT、APOLT治療血吸蟲肝硬化等也逐漸開展，標(biāo)志著中國APOLT技術(shù)的發(fā)展成熟。

2 APOLT的適應(yīng)證

2.1 急性肝功能衰竭

目前治療ALF最有效的方法是肝移植。但是ALF進展迅速，肝臟供體有限，病人往往在等待手術(shù)過程中死亡。部分ALF病例肝功能損害是可逆的，殘存肝臟尚有再生功能。因此這類病人最理想的治療方法是暫時肝臟功能替代治療直至自身肝臟再生足夠滿足生理需要。APOLT是目前最有效的肝臟功能替代治療。APOLT可以快速有效糾

正患者肝功能不全，而且供體來源廣泛，移植等待時間短，術(shù)后一旦患者自身肝臟恢復(fù)正常功能，可停用免疫抑制劑，使供肝因排斥反應(yīng)而萎縮，或直接手術(shù)切除供體肝臟，避免了原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）術(shù)后需長期服用抗排斥藥物的弊病。

自1989年第1例APOLT治療ALF以來，APOLT逐漸取得接近于OLT的治療效果。歐洲一項針對肝移植治療 ALF的多中心研究發(fā)現(xiàn)：APOLT術(shù)后1年生存率（71%）與OLT（62%）相比無明顯差異。兒童受體顯示出更好的治療效果：Faraj等實施20例APOLT治療兒童ALF，10年生存率達到85%，其中14例自體殘肝明顯再生，11例完全停用抗排斥藥物。

2.2 肝代謝功能缺陷性疾病

肝代謝功能缺陷性疾病是某些關(guān)鍵性代謝步驟缺陷引起對應(yīng)的先天性肝代謝功能缺失。主要包括肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?、α-抗胰蛋白酶缺乏、遺傳性高酪氨酸血癥、1型 CriglerNajjar綜合癥（Crigler-Najjarsyndrome type1，CNS1）等。這些疾病的共同特點是異常僅涉及某一單獨代謝功能而肝臟其他功能正常，僅需很少量的正常肝臟（如左外葉）即可彌補代謝缺陷。有研究表明，對于 Crigler-Najjar綜合癥，少于 12%總量的肝細胞即可完全消除黃疸。因此，對于大多數(shù)適合肝移植的肝代謝功能缺陷疾病，APOLT即可達到治療效果，不需行全肝移植。這不僅降低了受體術(shù)后風(fēng)險，而且增加了活體肝移植供體的安全性。

Wilson病是一種相對較常見的單基因遺傳性肝病，由于銅代謝障礙而導(dǎo)致肝纖維化和以基底節(jié)為主的腦部病理改變。長期以來OLT是唯一的根治方法。近年來本中心采用APOLT治療Wilson病取得了良好的效果，其中2009年“暴走媽媽割肝救子”的病例已隨訪 7年，目前受者恢復(fù)良好，自身殘余硬化肝臟已明顯萎縮。利用 Atp7b-/-小鼠Wilson病模型研究 APOLT治療Wilson病效果時也發(fā)現(xiàn)，移植后供肝增生明顯而受體殘肝萎縮。這可能是因為Wilson病導(dǎo)致受體肝臟硬化，細胞增殖能力受抑制，門靜脈高壓導(dǎo)致殘肝門靜脈灌注不足，使殘肝逐漸萎縮。Wilson病行APOLT手術(shù)的時機目前還有爭議。動物實驗結(jié)果顯示，早期移植組術(shù)后生存率明顯高于晚期移植組，而且早期移植組肝、腎、腦組織銅均明顯下降，肝臟損害明顯輕于對照組及晚期移植組。因此可以認為由于Wilson病可造成肝、腎、腦等全身多個臟器的不可逆損害，移植應(yīng)當(dāng)盡早實施。

1型 Crigler-Najjar綜合癥是另一種適合APOLT治療的疾病，它的發(fā)病原因是膽紅素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶先天性缺乏，肝臟無法合成結(jié)合膽紅素，表現(xiàn)為新生兒黃疸、膽紅素腦病。Whitington等首先報道了APOLT成功治療CNS1病例。1999年Rela等報道了目前最大樣本的APOLT治療CNS1病例，共6例患兒接受 APOLT，術(shù)前血清結(jié)合膽紅素平均為320 mmol/L，移植后5 d降至50 mmol/L，32月后降至23 mmol/L。除1例患兒因慢性排斥反應(yīng)接受第二次APOLT并在6月后因惡性淋巴瘤死亡，其余 5名患兒均長期存活。

近年來APOLT治療其他肝代謝缺陷性疾病的報道逐漸增多。成人2型瓜氨酸血癥是常染色體隱性遺傳病，由于肝臟精胺琥珀酸合成酶缺陷導(dǎo)致高血氨、高瓜氨酸血癥和肝性腦病反復(fù)發(fā)作。Kim等使用活體左外葉供肝的APOLT成功治療一位 27歲患者，術(shù)后由于供肝門靜脈狹窄，移植物由200 mL萎縮至190 mL，后放置供肝門靜脈支架并栓塞受體殘肝 VIII段門靜脈分支，移植物逐漸再生至250 mL，血氨降至正常水平。家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（familial amyloidotic polyneuropathy，F(xiàn)AP）為一種罕見的染色體顯性遺傳疾病，因為某些蛋白的基因突變，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化，使得這些原本為水溶性的蛋白形成類淀粉纖維在細胞外沉積而致病。致病蛋白大多由肝臟合成。APOLT治療FAP的原理不是供肝直接糾正肝代謝缺陷，而是利用受體殘肝功能暫時支持小體積供肝再生，然后二次手術(shù)切除合成致病蛋白的殘肝。Ohno等報道13例FAP病人接受APOLT，并在術(shù)后2月切除殘余肝臟，其遠期生存率與同期

接受OLT的病人沒有差異。

2.3 終末期肝硬化

部分終末期肝硬化病人行肝移植時供體體積不足，可采用APOLT術(shù)式，殘肝可暫時支持供體肝臟再生，防止術(shù)后發(fā)生小肝綜合征、肝功能衰竭，殘肝可自行萎縮或手術(shù)切除。本研究組在2014年實施世界上首例左半肝活體APOLT治療血吸蟲肝硬化上消化道出血患者，隨訪至今其肝功能正常，未再發(fā)生上消化道出血。Cho等報道的使用高風(fēng)險供肝（脂肪變）行APOLT治療酒精性肝硬化病例，術(shù)后殘余肝臟明顯萎縮。

3 APOLT的優(yōu)勢

在符合適應(yīng)證人群中，與原位肝移植相比，APOLT具有以下優(yōu)勢：1）原則上原位肝移植要求供肝/受體體重比大于 0.8%。APOLT可保留患者部分自身肝臟功能，因此對移植物體積要求較低，可使用小體積供肝、活體來源或尸肝劈離來源供肝，這為擴大供體來源具有重大意義；2）在可逆性肝損傷患者中，如術(shù)后受者自身肝臟功能恢復(fù)，可停用免疫抑制劑，使供肝萎縮或直接手術(shù)切除供肝，避免肝移植患者終生服用免疫抑制劑所帶來的副作用和經(jīng)濟壓力。

APOLT的臨床效果普遍優(yōu)于輔助性部分異位肝移植（APHLT）。APOLT術(shù)后移植肝無功能發(fā)生率（8.5% VS 25%）、門靜脈血栓發(fā)生率（14% VS 42%）均低于APHLT， 1年生存率則明顯高于APHLT（71% VS 33%）。這是因為：1）APOLT切除受體部分肝臟，克服了 APHLT腹腔空間不足的問題；2）APOLT原位移植，膽管、動脈、門靜脈和肝靜脈的重建更加接近其原有解剖位置，克服了APHLT異位移植門靜脈供血不足、肝靜脈壓力過高、回流不暢、容易發(fā)生血栓的問題；3）APHLT殘留整個病理性肝臟，其中的壞死組織釋放大量有害的細胞因子，不利于供體肝臟的再生。

4 APOLT面臨的問題與展望

4.1 門靜脈血流競爭

供體與受體肝臟間門靜脈血流競爭是困擾APOLT的主要難題，嚴(yán)重時可導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)、移植物無功能、受體肝臟慢性纖維化等，影響病人預(yù)后。門靜脈血流競爭主要分為兩種情況。1）受體肝臟損害嚴(yán)重（急性肝功 能衰竭、終末期肝病、Wilson病等累及肝臟的遺傳代謝疾?。T靜脈阻力高，供體肝結(jié)構(gòu)正常，門靜脈阻力相對較低，門靜脈血流多流向供體肝臟，供肝短期內(nèi)迅速再生。不可逆肝損害的受體肝臟逐漸萎縮。ALF較為特殊，伴隨著受體肝臟逐漸恢復(fù)正常功能，門靜脈阻力逐漸降低，門靜脈血流向受體肝臟分配逐漸增多，導(dǎo)致受體肝臟增生肥大，供肝萎縮。利用此原理，可逐步撤去抗排斥藥物，使供肝完全萎縮，受體肝臟完全代償原有肝功能。2）非肝硬化遺傳代謝性肝病（成人2型高瓜氨酸血癥、1型 Crigler-Najjar綜合癥等）病人肝臟結(jié)構(gòu)無病理性改變，門靜脈阻力較低，供肝門靜脈阻力往往相對較高，大部分門靜脈血流流向自身肝臟，這可能導(dǎo)致供體肝臟缺血萎縮或急性移植物無功能。第 2種情況是臨床實踐中竭力避免發(fā)生的。

為了解決這一問題，人們進行了多種嘗試。1）限制受體肝臟門靜脈血流：Kasahara等報道APOLT術(shù)中完全結(jié)扎受體殘肝門靜脈，供體肝臟接受全部門靜脈血流，取得了良好的效果。Rela等則主張根據(jù)術(shù)中移植物及受體肝臟門靜脈壓力變化決定是否行受體門靜脈結(jié)扎。但完全阻斷門靜脈血流會導(dǎo)致受體肝臟纖維化，發(fā)生永久性門靜脈高壓癥。Shanmugam等報道APOLT術(shù)中縮窄受體肝臟門靜脈至原直徑的1/3，移植物術(shù)后快速再生。Kim等則是術(shù)后選擇性栓塞肝VIII段門靜脈，促進移植物增生。但即使是完全阻斷受體肝門靜脈血流，也有可能發(fā)生門靜脈側(cè)支循環(huán)形成，導(dǎo)致受體肝門靜脈盜血。2）限制受體殘肝流出道。Broering等報道了行APOLT時切除受體左外葉，同時離斷受體肝中靜脈增加殘肝門靜脈阻力，增加供體肝臟門靜脈血流的方法。但術(shù)后第二天后因嚴(yán)重的腹腔筋膜室綜合征再次開腹。因此如何個體化、量化控制門靜脈血流仍是需要繼續(xù)研究的問題。

4.2 術(shù)后較高的并發(fā)癥

回顧性研究顯示，APOLT術(shù)后

總體并發(fā)癥發(fā)生率高于 OLT。主要是門靜脈狹窄、血栓形成、肝靜脈血栓形成、膽道狹窄的發(fā)生率高于OLT。APOLT還有OLT所沒有的肝斷面膽漏和出血。這些并發(fā)癥的原因主要是術(shù)式本身的特點決定，如門靜脈血流動力學(xué)改變、肝斷面出血和膽漏；另外則是開展數(shù)量較少，手術(shù)難度較高，學(xué)習(xí)曲線效應(yīng)所導(dǎo)致。相信隨著APOLT的廣泛開展、手術(shù)技術(shù)的進步，APOLT的并發(fā)癥會有所下降。

4.3 開拓新的APOLT術(shù)式

為了拓展肝臟來源，多米諾APOLT逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢。多米諾肝移植是指將接受肝移植的某些進展緩慢的無肝硬化遺傳代謝疾病，如FAP和楓糖尿癥患者的肝臟作為供肝移植給其他患者，接受上述供肝的患者在其自然生存期內(nèi)（10～20年）不會出現(xiàn)癥狀。但它僅適用于高齡受體（＞50歲）；CNS1、尿素代謝障礙、高草酸血癥等短期內(nèi)發(fā)病的患者肝臟無法作為供肝；遠期預(yù)后不佳，Marques等報道14例接受FAP供肝的多米諾肝移植受者中有13例（11.4%）在6年之后發(fā)生了FAP。理論上使用APOLT行多米諾肝移植可以彌補上述缺點。將NCMLD患者的部分肝臟移植給患有不同類型NCMLD的患者，受體殘肝和供肝可以互相彌補代謝障礙。Govil等報道了世界上第1例多米諾APOLT，一位患丙酸血癥的患兒行親屬APOLT，該患兒的左外葉作為供肝一位 NS1的患兒行APOLT。CNS1患兒術(shù)后黃疸迅速消退，隨訪18月沒有發(fā)生丙酸血癥和 CNS1。未來應(yīng)致力于交叉多米諾APOLT的臨床應(yīng)用，即兩種不同的NCMLD患者相互作為供體和受體行 APOLT，而不需另外的供體。這將顯著拓展肝臟來源及受益人群。

目前，肝源供應(yīng)日趨緊張，傳統(tǒng)肝移植術(shù)式已無法滿足臨床需求。經(jīng)過半個世紀(jì)的發(fā)展，APOLT逐漸成熟，并以其獨有優(yōu)勢，將逐漸成為急性肝功能衰竭、遺傳代謝疾病和終末期肝硬化的重要治療方式。?

【作者單位：華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心】

（摘自《科技導(dǎo)報》2016年第20期）

責(zé)任編輯：吳曉麗