王傳磊 孫曉東 邱偉 石小舉 陳玉國(guó) 呂國(guó)悅

肝移植是治療終末期肝病的唯一有效手段［1］。隨著等待肝移植的患者數(shù)量迅速增加，供肝短缺已成為制約肝移植發(fā)展的瓶頸。心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death，DCD)擴(kuò)大了供者池，適當(dāng)緩解了供肝緊缺的矛盾，但是我國(guó)公民器官捐獻(xiàn)率遠(yuǎn)低于國(guó)際平均水平［2］。隨著手術(shù)技術(shù)和器官保存技術(shù)的進(jìn)步，供肝納入標(biāo)準(zhǔn)也相應(yīng)變化，邊緣供肝得以應(yīng)用，但其存在術(shù)后移植肝原發(fā)性無功能(primary nonfunction，PNF)、原發(fā)性功能低下(primary disfunction，PDF)、遲發(fā)型移植物失活及疾病傳染等風(fēng)險(xiǎn)，邊緣供肝的應(yīng)用主要取決于移植外科醫(yī)師的判斷以及受者的需要。合理應(yīng)用邊緣供肝可以取得良好的臨床效果，有助于改善供肝短缺的現(xiàn)狀。本文總結(jié)了吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院肝移植中心2015 年4 月至5 月施行的3 例DCD 邊緣供肝肝移植受者臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

3 例邊緣供肝供者均為男性，其中老年供肝1 例，重度脂肪變性供肝1 例，冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)(15.7 h)供肝1 例;死亡原因分別為:老年供者及冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供者腦死亡原因?yàn)檐嚨溚鈧轮囟蕊B腦損傷，重度脂肪變性供者腦死亡原因?yàn)楦哐獕耗X病自發(fā)性腦出血。供者在捐獻(xiàn)前均在我院神經(jīng)創(chuàng)傷ICU 救治，老年供者及重度脂肪肝供者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行緊急救治后轉(zhuǎn)入我院;冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝供者直接到我院就診。3 例供者均實(shí)施中國(guó)三類即腦-心雙死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death awaiting cardiac death，DBCD)，確認(rèn)供者腦死亡后可控性撤除生命支持系統(tǒng)及升壓藥物，在供者心臟死亡后實(shí)施器官捐獻(xiàn)，所有器官捐獻(xiàn)均由我院倫理委員會(huì)審批通過。3 例供者年齡、ICU 救治時(shí)間、捐獻(xiàn)前相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和供肝快速病理檢查結(jié)果見表1。

2 結(jié) 果

接受3 例邊緣供肝肝移植的受者中，女性2 例，男性1 例。3 例受者年齡、術(shù)前終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分、熱缺血時(shí)間等臨床資料見表2。老年供肝和冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝受者原發(fā)病為乙肝后肝硬化、原發(fā)性肝癌，老年供肝受者符合杭州標(biāo)準(zhǔn)，冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝受者經(jīng)介入治療后符合杭州標(biāo)準(zhǔn)。重度脂肪變性供肝受者原發(fā)病為乙肝后肝硬化、肝性腦?、羝?、肝昏迷，患者術(shù)前狀態(tài)差。手術(shù)方式均為經(jīng)典原位肝移植，均采用四聯(lián)免疫抑制方案:巴利昔單抗+ 甲潑尼龍+ 他克莫司+ 嗎替麥考酚酯。甲潑尼龍術(shù)中均為500 mg +500 mg，不同的是腫瘤患者術(shù)后起始劑量100 mg，每天遞減20 mg，口服潑尼松自10 mg 開始，每3 天遞減5 mg，然后停用;無腫瘤患者術(shù)后起始劑量240 mg，每天遞減40 mg，口服潑尼松自20 mg 開始，每周遞減5 mg，然后停用。

老年供肝肝移植受者術(shù)后恢復(fù)順利，肝功能恢復(fù)良好，未出現(xiàn)排斥反應(yīng)。重度脂肪變性供肝肝移植受者術(shù)后肝功恢復(fù)差，術(shù)后1 周因移植肝PNF 再次行肝移植。冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝肝移植受者術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后10 d 出現(xiàn)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，患者無明顯臨床癥狀，行磁共振胰膽管造影檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管略有擴(kuò)張，肝外膽管不擴(kuò)張，未見明顯膽管截?cái)啵紤]存在輕微膽管缺血，余未見明顯異常;考慮為輕度急性排斥反應(yīng)，增加免疫抑制劑劑量，將他克莫司由2.0 mg(2 次/d)調(diào)整為2.5 mg(2 次/d)，2 d 后復(fù)查肝功能恢復(fù)，受者恢復(fù)良好。3 例受者術(shù)后肝功能指標(biāo)變化情況見圖1 ～4。3 例受者術(shù)后第1 周每天復(fù)查肝臟彩超，各吻合口均良好，無吻合口狹窄，動(dòng)脈流速、血流阻力指數(shù)及血流搏動(dòng)指數(shù)良好。

表1 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝供者臨床資料

表2 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝肝移植受者臨床資料

圖1 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝肝移植受者術(shù)后AST 變化

圖2 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝肝移植受者術(shù)后ALT 變化

圖3 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝肝移植受者術(shù)后血清總膽紅素變化

圖4 3 例心臟死亡器官捐獻(xiàn)邊緣供肝肝移植受者術(shù)后直接膽紅素變化

3 討 論

到目前為止，邊緣供肝還沒有一個(gè)明確的定義，作為與其相對(duì)應(yīng)的概念，理想供肝的條件包括［3］:供者年齡＜40 歲，因創(chuàng)傷導(dǎo)致死亡，腦死亡后捐獻(xiàn)器官，器官被切取時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無脂肪肝或其他任何潛在的慢性肝病以及無傳染性疾病(傳染病或腫瘤)。從廣義上來說，邊緣供肝主要有兩大類［1］:(1)第一類是指術(shù)后可能存在高風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)性并發(fā)癥和肝功能低下的供肝，如脂肪肝、無心跳供肝、老年供肝、劈裂式供肝以及長(zhǎng)缺血時(shí)間供肝;(2)第二類是指受者術(shù)后可能感染傳染性疾病或腫瘤的供肝，如血清學(xué)病毒抗體陽(yáng)性、患有惡性腫瘤、有細(xì)菌感染的供者等。由此可見，DCD 供肝也屬于廣義的邊緣供肝范疇，尤其是不可控的DCD 供肝。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用的DCD 供肝主要為可控性撤除生命支持的中國(guó)三類標(biāo)準(zhǔn)器官捐獻(xiàn)，大量的病例統(tǒng)計(jì)顯示DBCD 供肝與腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death，DBD)供肝肝移植術(shù)后移植物存活率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.1 老年供肝

近幾十年來，世界范圍內(nèi)老年供者所占比例穩(wěn)步上升，西班牙肝臟捐獻(xiàn)者登記信息顯示，2000 年15 ～45 歲的供者約占40.6%，而到2012 年這一比例降為20.9%［4］。60 歲以上的老年供肝有如下特點(diǎn):肝臟較小，纖維化較重，多存在動(dòng)脈粥樣硬化、脂肪變性以及可能存在惡性腫瘤等，并且老年供肝合成、排泄及新陳代謝功能均不同程度減低，上述因素均影響移植后肝功能恢復(fù)［5］。Faber 等［6］比較了供者年齡＜50 歲、50 ～60 歲、61 ～70 歲和＞70 歲供肝肝移植受者的預(yù)后，結(jié)果顯示他們?cè)谝浦哺蜳NF 或PDF、轉(zhuǎn)氨酶升高、排斥反應(yīng)以及死亡率方面無明顯差異，但年齡＞70 歲供肝肝移植受者術(shù)后膽道并發(fā)癥增多。

因此，對(duì)于老年供肝，特別是60 ～70 歲的供者，應(yīng)合理維護(hù)供者器官，盡量使供者生命體征保持平穩(wěn)，盡量縮短肝移植術(shù)前在ICU 治療的時(shí)間。老年供肝應(yīng)用于肝移植時(shí)需要嚴(yán)格篩選，全面評(píng)估其潛在危險(xiǎn)因素。評(píng)估老年供肝質(zhì)量時(shí)，＞70 歲的供者供肝要慎用，盡量行肝穿刺活檢;對(duì)于60 ～70 歲的供者，懷疑供肝質(zhì)量時(shí)也應(yīng)盡量行肝臟穿刺活檢［7-8］。選擇老年供肝受者時(shí)，盡量選擇年齡偏大、但MELD 評(píng)分低的受者，術(shù)中盡量減少出血。

3.2 脂肪肝供肝

缺血再灌注損傷是影響肝移植術(shù)后移植物功能最重要的因素之一，研究表明脂肪肝較正常肝臟對(duì)缺血再灌注損傷更敏感，此類供肝，特別是重度脂肪肝供肝移植后更容易發(fā)生PNF［9-10］。脂肪肝病理分型分為兩種:(1)彌漫性小泡或輕微脂肪變而無大泡沉積;(2)大小泡脂肪顆粒沉積或者大泡性脂肪變性［11-12］。脂肪肝臨床分級(jí)通常分為:(1)輕度，肝細(xì)胞脂肪變性＜30%;(2)中度，肝細(xì)胞脂肪變性30% ～60%;(3)重度，肝細(xì)胞脂肪變性＞60%。脂肪變性的程度與PNF 的發(fā)生密切相關(guān)，正常供肝肝移植術(shù)后PNF 發(fā)生率只有2.5%，重度脂肪肝供肝高達(dá)80.0%，移植物存活率隨脂肪變性的嚴(yán)重程度增加而下降［13］。

目前多數(shù)研究結(jié)果表明，小泡性脂肪變性供肝肝移植術(shù)后PNF 發(fā)生率與正常供肝肝移植無顯著性差異［14］，基本可以放心使用［15］。輕度大泡性脂肪變性供肝與無脂肪變性供肝應(yīng)用于病情相似的受者，除了脂肪變性之外其他因素基本無差異的情況下，預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，特別是移植物長(zhǎng)期存活方面［16］。中、重度大泡性脂肪變性供肝可能因?yàn)閲?yán)重的缺血再灌注損傷，導(dǎo)致受者出現(xiàn)PNF、移植肝早期肝功能不良，受者和移植物生存率降低的風(fēng)險(xiǎn)大大增加［17-18］。但在緊急情況下或不伴有其他危險(xiǎn)因素時(shí)可以考慮［14］，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括:高體質(zhì)量指數(shù)，ALT ＞170 U/L，合并2 型糖尿病，嚴(yán)重酗酒史，肝臟超聲顯示脂肪變性＞30%。

3.3 冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝

冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)是導(dǎo)致供肝冷保存損傷的主要原因，甚至比年齡更為重要。超過14 h 的冷缺血時(shí)間將加重供肝冷保存損傷，導(dǎo)致受者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)、膽管狹窄和移植肝存活率下降［19］。不同冷缺血時(shí)間可能對(duì)肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的損害不同［20］。陳國(guó)勇等［21］研究也證實(shí)，冷缺血時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)膽管細(xì)胞原纖毛結(jié)構(gòu)及功能的損害也就越大。但是，隨著器官保存技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究結(jié)果表明，供肝能耐受的熱缺血及冷保存時(shí)間超過原來認(rèn)為的時(shí)間［22］。Qing 等［23］報(bào)道無熱缺血損傷的供肝及膽管組織可以耐受長(zhǎng)達(dá)48 h 的UW 液冷保存。

冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)供肝可通過增加器官保存液的灌注次數(shù)以適當(dāng)緩解術(shù)后肝功能恢復(fù)延遲情況。我們認(rèn)為通過增加器官保存液的灌注次數(shù)改善了供肝內(nèi)部的微環(huán)境，使其能保持器官的良好狀態(tài)，加速細(xì)胞代謝產(chǎn)物的排出，同時(shí)使供肝內(nèi)部的溫度盡可能維持在最佳的器官保存溫度范圍內(nèi)，減少器官冷缺血時(shí)間內(nèi)的肝細(xì)胞損傷。

目前我國(guó)應(yīng)用的DCD 供肝普遍存在冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)的問題，如何合理、有效安排捐獻(xiàn)過程及手術(shù)過程的銜接，探索冷缺血再灌注損傷的機(jī)制，減少冷缺血過程中的供肝損傷都需要進(jìn)一步研究。

4 總 結(jié)

目前研究比較認(rèn)可的評(píng)價(jià)邊緣供肝的變量包括［4，24］:年齡＞60 歲，ICU 停留時(shí)間＞4 d，冷缺血時(shí)間＞13 h，血壓＜60 mmHg (1 mmHg =0.133 kPa)，持續(xù)時(shí)間＞1 h，血清總膽紅素＞34 μmol/L，ALT ＞170 U/L，AST ＞140 U/L，上述變量每個(gè)計(jì)為1 分;使用多巴胺＞10 μg/kg，供者捐獻(xiàn)前血清鈉＞155 mmol/L，上述變量每個(gè)計(jì)為2 分。總分≥3 分者術(shù)后出現(xiàn)移植肝功能低下或移植肝存活率低的風(fēng)險(xiǎn)高。

既往多數(shù)移植中心傾向于將低風(fēng)險(xiǎn)供肝分配給術(shù)前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)較高的受者，然而美國(guó)一項(xiàng)大樣本研究證實(shí)，MELD 評(píng)分＞20 分的受者可以從邊緣供肝肝移植中獲益，所以亟待移植的重病患者可以從任何類型的供肝中獲益［25］。接受邊緣供肝肝移植的受者并不是隨機(jī)選擇的，分配政策應(yīng)基于實(shí)用、公平、減少移植等待患者的死亡率以及評(píng)估患者能否從移植中獲益的原則，在審慎選擇供者及合理匹配受者的前提下，邊緣供肝能夠安全運(yùn)用，可以取得良好的臨床效果。

1 Attia M，Silva MA，Mirza DF. The liver donor-an update［J］.Transpl Int，2008，21(8):713-724.

2 宋儒亮，成嵐，陳群飛，等. 中國(guó)大陸“器官移植與腦死亡立法”的策略與思考［J］. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9(4):400-407.

3 Sass DA，Reich DJ. Liver transplantation in the 21st centry:expanding the donor options［J］. Gastroenterol Clin North Am，2011，40(3):641-658.

4 Carlos Jiménez-Romero，Oscar Caso Maestro，F(xiàn)élix Cambra Molero，et al. Using old liver grafts for liver transplantation:Where are the limits?［J］. World J Gastroenterol，2014，20(31):10691-10702.

5 Mooney H，Roberts R，Cooksley WG，et al. Alterations in the liver with ageing［J］. Clin Gastroenterol，1985，14(4):757-771.

6 Faber W，Seehofer D，Puhl G，et al. Donor age does not influence 12-month outcome after orthotopic liver transplantation ［J］.Transplant Proc，2011，43(10):3789-3795.

7 Lamo JM， Barrera L， Marin LM， et al. Results of liver transPlantation with donors older than 70 years:a case-control study［J］. Transplant Proc，2011，43(6):2227-2229.

8 Chin JH，Kim YK，Choi WJ，et al. A retrospective case-control study of intraoperative cardiac dysfunction in elderly patients(≥60 years)undergoing live donor liver transplantation［J］. Transplant Proc，2011，43(5):1678-1683.

9 Yang S，Lin H，Diehl AM. Fatty liver vulnerability to endotoxininduced damage despite NF-kappaB induction and inhibited caspase 3 activation［J］. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol，2001，281(2):G382-G392.

10 Yang SQ，Lin HZ，Lane MD，et al. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury: implications for the pathogenesis of steatohepatitis［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94(6):2557-2562.

11 Urena MA，Ruiz-Delgado FC，Gonzalez EM，et al. Assessing risk of the use of livers with macro and microsteatosis in a liver transplant program［J］. Transplant Proc，1998，30(7):3288-3291.

12 Fishbein TM，F(xiàn)iel MI， Emre S， et al. Use of livers with microvesicular fat safely expands the donor pool［J］. Transplantation，1997，64(2):248-251.

13 Verran D，Kusyk T，Painter D，et al. Clinical experience gained from the use of 120 steatotic donor livers for orthotopic liver transplantation［J］. Liver Transpl，2003，9(5):500-505.

14 Cheng YF，Chen CL，Lai CY，et al. Assessment of donor fatty livers for liver transplantation［J］. Transplantation，2001，71(9):1221-1225.

15 Koehler F，Watt K，Charlton M. Fatty liver and liver transplantation［J］. Clin Liver Dis，2009，13(4):621-630.

16 Angele MK，Rentsch M，Hartl WH，et al. Effect of graft steatosis on liver function and organ survival after liver transplantation［J］. Am J Surg，2008，195(2):214-220.

17 Verran D，Kusyk T，Painter D，et al. Clinical experience gained from the use of 120 steatotic donor livers for orthotopic liver transplantation［J］. Liver Transpl，2003，9(5):500-505.

18 Deroose JP，Kazemier G，Zondervan P，et al. Hepatic steatosis is not always a contraindication for cadaveric liver transplantation［J］. HPB(Oxford)，2011，13(6):417-425.

19 Briceno J，Marchal T，Padillo J，et al. Influence of marginal donors on liver preservation injury［J］. Transplantion，2002，74(4):522-526.

20 陸宏偉，余強(qiáng)，李崇輝，等. 長(zhǎng)時(shí)間冷缺血對(duì)供肝膽管細(xì)胞原纖毛結(jié)構(gòu)及功能的影響［J/CD］. 中華普外科手術(shù)雜志:電子版，2012，6(4):372-379.

21 陳國(guó)勇，王維偉，孫建軍，等. 不同冷缺血時(shí)間肝臟行背馱式肝移植手術(shù)的回顧性分析［J］. 中華肝膽外科雜志，2013，19(4):307-308.

22 卿德科，韓本立，董家鴻，等. 供肝熱缺血后對(duì)冷保存的耐受時(shí)限初步探討［J］. 消化外科，2005，4(3):221-224.

23 Qing D，Hall B. Tolerance limits of liver graft with 30 minutes of warm ischemia to cold preservation in swine［J］. Transplant Proc，2005，37(1):409-412.

24 Brice?o J，Solórzano G，Pera C，et al. A proposal for scoring marginal liver grafts［J］. Transpl Int，2000，13(Suppl 1):S249-S252.

25 Schaubel DE，Sima CS，Goodrich NP，et al. The survival benefit of deceased donor liver transplantation as a function of candidate disease severity and donor quality［J］. Am J Transplant，2008，8(2):419-425.