劉偉芬 范劍維 寇素麗 王桂玲

(1.河南省醫(yī)藥學(xué)校,河南 開封 475004；2.河南天方華中藥業(yè)有限公司，河南 濮陽 457300；3.清豐縣食品藥品監(jiān)督管理局，河南 濮陽 457300)

奧硝唑氯化鈉注射液制備工藝的研究

劉偉芬1范劍維2寇素麗3王桂玲3

(1.河南省醫(yī)藥學(xué)校,河南 開封 475004；2.河南天方華中藥業(yè)有限公司，河南 濮陽 457300；3.清豐縣食品藥品監(jiān)督管理局，河南 濮陽 457300)

目的 研究奧硝唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝，為大容量注射劑的生產(chǎn)提供依據(jù)。方法：對配料溶液溫度、pH值、活性炭用量和滅菌條件進(jìn)行篩選；用HPLC法檢測奧硝唑的含量和有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果：奧硝唑配制溫度(55±5) ℃，pH值為3.2～3.5，加入0.02% (g/mL)的針用活性炭，121 ℃、15 min濕熱滅菌，制劑符合藥典有關(guān)注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論 本品制備工藝可靠，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量可控。

奧硝唑氯化鈉注射液； 制備工藝

奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾愌苌?，其發(fā)揮抗微生物作用的機(jī)理可能是通過其分子中的硝基，在無氧環(huán)境中還原成氨基或通過自由化基的形成，與細(xì)胞成份相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。臨床主要用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病[1]。目前，奧硝唑已上市的藥物有奧硝唑片劑、膠囊劑和注射劑等，注射劑因其具有療效確切，見效快等優(yōu)點(diǎn)。我們優(yōu)選本品注射劑型進(jìn)行仿制，總結(jié)如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器高效液相色譜儀 日本島津紫外可見分光光度計(jì)(UV-2601型)，北京賽多利斯儀器有限公司澄明度檢測儀(YB-2型)，天津大學(xué)精密儀器廠電子天平(BS224S 北京賽多利斯儀器有限公司酸度計(jì)pHS-3C型 上海理達(dá)儀器廠)。

1.2 材料 奧硝唑原料(華東醫(yī)藥(西安)博華制藥有限公司，批號：1103020)，氯化鈉原料(中鹽宏博云夢云虹制藥有限公司，批號：20110726)，鹽酸(湖南爾康制藥有限公司，批號：20100404)，奧硝唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所，批號：100608-200301)，活性炭(浙江杭木工業(yè)有限公司活性炭分公司，批號：20101119)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 奧硝唑氯化鈉注射液規(guī)格處方篩選 根據(jù)臨床用法及參照上市制劑奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)，確定采用氯化鈉作為本品的等滲調(diào)節(jié)劑，規(guī)格為：100 mL；奧硝唑0.5 g與氯化鈉0.9 g。處方為：奧硝唑 5.0 g，氯化鈉 9.0 g，10%鹽酸適量，注射用水適量，全量至1 000 mL。

2.2 奧硝唑氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝 (1)配料溫度的選擇：按處方比例稱取奧硝唑原料和氯化鈉原料各3份，分別用30、55、80 ℃的水溶解奧硝唑原料和氯化鈉原料，并在相應(yīng)溫度下保溫2 h， 115℃，30 min滅菌，分別檢查其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)及奧硝唑的含量，檢查結(jié)果見表1。

表1 配制溶液溫度選擇試驗(yàn)結(jié)果

由表1試驗(yàn)結(jié)果表明：各溶液的性狀、pH值及奧硝唑的含量均無明顯變化，但水溫為30 ℃時(shí)，奧硝唑溶解的時(shí)間較長，但80 ℃有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)有所增加。根據(jù)大輸液常用的配料溫度，確定本品的配料溫度為(55±5)℃；(2)活性炭用量的確定：稱取奧硝唑原料和氯化鈉原料適量，按處方配制樣品溶液500 mL平分成5份，每份分別加入針用活性炭0%、0.01%、0.02%和0.03%，攪拌15 min后，過濾除炭，對性狀、pH值、含量進(jìn)行檢查，檢驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 活性炭用量確定試驗(yàn)結(jié)果

從表2的試驗(yàn)結(jié)果可知：溶液的性狀、pH值及氯化鈉的含量隨加入活性炭量的增加均無明顯變化，奧硝唑的含量隨活性炭量增加而有所降低，所以工藝中確定加入活性炭的量為0.01%(g/mL)。(3)pH值調(diào)節(jié)劑選擇及滅菌條件的確定試驗(yàn)：奧硝唑和氯化鈉按處方量配制，測得溶液pH值約為5.9，參照2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布，國家藥典委員會(huì)審定的奧硝唑氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[2]，樣品pH值范圍為3.0～4.0，因pH值越低滅菌后產(chǎn)生的雜質(zhì)越小，故考慮調(diào)節(jié)溶液pH為3.2左右，而常用酸性的pH調(diào)節(jié)劑有鹽酸、枸櫞酸等，本試驗(yàn)將選用10%鹽酸和1 mol/L枸櫞酸溶液分別來調(diào)節(jié)溶液的pH值，并用作對比研究。分別于115 ℃滅菌30 min及121 ℃滅菌15 min。檢查滅菌前后及不同溫度滅菌后溶液的性狀、pH值及有關(guān)物質(zhì)等，試驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 pH值調(diào)節(jié)劑選擇及滅菌條件的確定試驗(yàn)結(jié)果

由表3中的試驗(yàn)結(jié)果可知：用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值比用1 mol/L枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值在兩種溫度下滅菌后所產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)均低，且用枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值有較大的溶劑峰，故本品選擇用10%鹽酸為pH值調(diào)節(jié)劑，滅菌條件為121 ℃滅菌15 min。

2.2.4 藥液pH值的范圍的確定 參照2008年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布，國家藥典委員會(huì)審定的奧硝唑氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，本品的pH值為3.0～4.0。選擇最佳pH值，稱取處方比例的奧硝唑與氯化鈉，配成溶液，然后用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH值，分別于3.9、3.7、3.5、3.3、3.1各取1瓶，置121 ℃滅菌15 min。檢查滅菌前后及不同pH值滅菌后溶液的性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)及奧硝唑含量，檢查結(jié)果見表4。

表4 藥液pH值范圍的確定試驗(yàn)結(jié)果

表4結(jié)果表明： pH值調(diào)得越低，滅菌后所產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)越小。為了便于生產(chǎn)中控制，故選擇先將氯化鈉溶液用10%鹽酸調(diào)節(jié)至3.2后，加入奧硝唑溶解，再用10%鹽酸微調(diào)pH至3.2～3.5，作為奧硝唑氯化鈉注射液中間產(chǎn)品的pH控制范圍。

3 討 論

奧硝唑?yàn)槲ⅫS色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；遇光色漸變黃；本品在水中略溶，奧硝唑氯化鈉注射液采用氯化鈉濃配，加活性炭0.01% (g/mL),煮沸15 min；奧硝唑稀配時(shí)加入，考慮活性炭的吸附性，決定加入0.01% (g/mL)的活性炭以吸附藥液熱原；參考國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定確定奧硝唑氯化鈉注射液pH值為3.0～4.0，確定其中間產(chǎn)品pH值為3.2～3.5；根據(jù)化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑的基本技術(shù)要求(國食藥監(jiān)注[2008]7號)，本品采用過度殺滅法121 ℃,15 min進(jìn)行滅菌，以確保藥品質(zhì)量。

采取上述工藝參數(shù)進(jìn)行中試放大，連續(xù)生產(chǎn)三批，每批10 000瓶，經(jīng)檢驗(yàn)各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合WS-043(X-039)-2002國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[2],《中國藥典》2010年版二部標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[3]。表明本品處方和操作工藝可行。

[1] 田懷平，王美納．奧硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J].中國藥房, 2003, 14(1): 50-52.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 奧硝唑氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(2008)[S]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號：WS-043(X-039)-2002).

[3] 中華人民共和國藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2010版(二部)[S].北京: 中國醫(yī)藥科技出版社,2010: 附錄IB 注射劑：6-7.

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