重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌20例分析

聞楊 董洪敏 張紅麗 王文玲 王剛

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550004)

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌20例分析

聞楊1,2董洪敏1,2張紅麗1,2王文玲1,2王剛1,2

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550004)

重組人血管內(nèi)皮抑素/恩度； 晚期大腸癌； 靶向治療； 化療； 近期療效； 毒副反應(yīng)

大腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率在我國近30年來明顯升高，結(jié)直腸癌患者確診后大約50%～60%會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[1], 嚴重威脅人類健康及生命。目前，全身化療成為晚期大腸的主要治療手段,但化療療效仍不令人滿意。1971年Folkman教授提出“腫瘤形成依賴新生血管形成”，認為腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必備條件。因此，抗血管生成治療已成為腫瘤靶向治療研究熱點。恩度是我國學(xué)者自主創(chuàng)興研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素，Ⅲ期臨床研究證實重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合NP方案化療, 可顯著提高晚期非小細胞肺癌客觀療效,延長患者生存時間[3]。根據(jù)恩度抗腫瘤作用機理，很多學(xué)者在嘗試恩度聯(lián)合化療治療其他晚期實體腫瘤，并初顯療效[4]。恩度在晚期大腸癌中的研究應(yīng)用報道不多，本研究的目的在于觀察恩度聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2012年1月至2014年3月收治的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者40例，分為單純化療組(對照組)20例，恩度聯(lián)合化療組(觀察組)20例進行同期對照研究。所有患者在組織學(xué)上均證實為直腸癌或結(jié)腸癌，至少有一個雙徑可測量病灶，預(yù)計生存期≥3個月。觀察組中結(jié)腸癌6例，直腸癌11例,異時多源發(fā)大腸癌2例，同時多源發(fā)大腸癌1例；其中，不能根治手術(shù)的初治轉(zhuǎn)移性大腸癌8例，根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性大腸癌2例，根治術(shù)后輔助化療后轉(zhuǎn)移性大腸癌10例(輔助化療方案：氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑)；對照組中結(jié)腸癌5例，直腸癌13例,異時多源發(fā)大腸癌2例；其中，不能根治手術(shù)的初治轉(zhuǎn)移性大腸癌10例，根治術(shù)后轉(zhuǎn)移性大腸癌4例，根治術(shù)后輔助化療后轉(zhuǎn)移性大腸癌6例(輔助化療方案氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑)；兩組均無化療及恩度應(yīng)用禁忌，且一般臨床特征比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 治療方案 兩組患者均采用FOLFOX4或FOLFIRI方案化療，每2周重復(fù)，2次為1周期?；煼桨高x擇原則：初治患者選用FOLFOX4方案，既往結(jié)直腸癌根治術(shù)后接受過奧沙利鉑方案輔助化療的患者選用FOLFIRI方案。具體化療方案：(1)FOLFOX4方案：奧沙利鉑：85 mg/m2，d1靜滴；LV：200 mg/m2，實用300 mg D1和D2靜滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，靜推，d1，1 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48小時(d1-d2)。每兩周重復(fù)。(2)FOLFIRI 方案：伊立替康：180 mg/m2，d1靜滴；LV：200 mg/m2，實用300 mg d1和d2靜滴，d1在5-FU之前；5-FU：400 mg/m2，靜推，d1，1 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入48 h(d1～d2) 。每兩周重復(fù)。恩度聯(lián)合化療組恩度用法：(1)恩度7.5 mg/m2，實用15 mg/d，第1～14天連續(xù)給藥,間歇7 d重復(fù),為1周期，化療于恩度治療第1天開始；(2)恩度7.5 mg/m2,實用15 mg/d ,第1～7天連續(xù)給藥，間歇7 d重復(fù)，用藥14 d為1周期，化療于應(yīng)用恩度第5天開始。因化療毒副反應(yīng)需延遲下一周期化療,恩度順延治療，用恩度的同時予以心電監(jiān)護。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評價 所有患者必須進行至少2個周期以上化療方可評價療效，評定標準按實體瘤RECIST標準(3.0 版)客觀療效標準。評價為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)。以CR+PR計算客觀有效率(RR ),以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒性反應(yīng)按照NCI-CTC3.0標準分為0～V級。生活質(zhì)量(QOL)變化評估參考Karnofsky評分(KPS)變化，以治療后KPS增加≥10分為QOL改善，變化<10分為QOL穩(wěn)定，減少≥10分為QOL降低。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 40例患者均完成2周期以上化療。觀察組完成化療2周期2例，4～6周期17例； 完成恩度2周期2例，3周期3例，4周期15例，其中1例完成3周期化療及3周期恩度治療后因血尿終止治療。對照組中完成2周期化療4例，4～6周期化療16例。觀察組患者CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 6例，總體有效率45%，疾病控制率70%。對照組患者CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 7例，總體有效率30%，疾病控制率65%。恩度聯(lián)合化療組有效率及疾病控制率較單純化療組有提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 毒副反應(yīng) 全組治療后毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、凝血功能及心電圖異常、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素異常，多為Ⅰ-Ⅱ級，Ⅲ-Ⅳ級反應(yīng)發(fā)生率低。恩度聯(lián)合化療組血液學(xué)毒性方面如白細胞下降、粒細胞下降、血小板減少較單純化療組輕，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。非血液學(xué)毒性方面兩組相近，差異意義無統(tǒng)計學(xué)。絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。僅恩度聯(lián)合化療組1例直腸癌盆腔轉(zhuǎn)移侵犯輸尿管患者化療3周期及恩度治療3周期后因血尿而停止治療。心臟毒性方面恩度聯(lián)合化療組較單純化療組稍高，單純化療組主要表現(xiàn)為2例I級室上性心律失常、2例輕度ST段下移。恩度聯(lián)合化療組主要表現(xiàn)為5例I級室上性心律失常、1例Ⅱ級室上性心律失常(頻發(fā)的房性早搏呈二聯(lián)律)、2例QTC間期延長、3例輕度ST段下移。高血壓發(fā)生率觀察組亦高于對照組。無肺栓塞、深靜脈血栓、胃腸穿孔，無治療相關(guān)性死亡。見表1。

表1 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

注：與對照組相比較，*P<0.05。

2.3 生活質(zhì)量變化情況 觀察組生活質(zhì)量改善6例，穩(wěn)定11例，下降3例；對照組生活質(zhì)量改善3例，穩(wěn)定10例，下降7例。觀察組生活質(zhì)量改善較對照組提高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

目前晚期大腸癌的主要治療方式包括基礎(chǔ)治療、化療、免疫治療、中藥治療、靶向治療、姑息放療等。研究發(fā)現(xiàn)5-Fu藥物的應(yīng)用可以使晚期結(jié)直腸癌患者中位生存期延長至大約12個月。四氫葉酸鈣聯(lián)合5-FU可以延長至14個月[4]。文獻[5]報道，5-FU、四氫葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑是晚期大腸癌的有效治療方案。GOIM的多中心Ⅲ期研究證實[6]，F(xiàn)OLFIRI方案與FOLFOX4方案在初治進展期大腸癌患者有效率分別是31%和34%，總生存期可分別延長至14～15個月，二者療效相當，結(jié)直腸癌NCCN指南[7]推薦FOLFIRI與FOLFOX4為晚期大腸癌的標準一線化療方案。本文40例患者治療后有效率與GOIM研究結(jié)果接近。

腸癌80%～90%為分化型腺癌，增殖緩慢，對化療具有一定的抵抗性。抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合化療提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療效果[8]。但貝伐單抗在中國價格較高，臨床使用具有局限性。恩度是我國學(xué)者采用大腸桿菌作為表達體系自主創(chuàng)興研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑制素，抗腫瘤作用與貝伐單抗有相似之處，能特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞并抑制內(nèi)皮細胞的遷移，同時誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗血管生成作用。目前臨床研究證實恩度在非小細胞肺癌聯(lián)合化療可以顯著提高治療效果，且不明顯增加化療的毒副反應(yīng)。恩度在其他實體瘤中的應(yīng)用尚處于研究階段，潘海霞[9]等報道重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度15 mg/次, 第1～14天連續(xù)給藥，休息7 d后重復(fù))聯(lián)合FOLFOX 4方案治療晚期大腸癌18例，客觀有效率為61.1% (11/18)，疾病控制率為77.8% (14/18) 。本研究中恩度聯(lián)合化療組療效與文獻報道接近，與單純化療組比較，有效率及疾病控制率均有提高，但無統(tǒng)計學(xué)意義，尚需擴大病例數(shù)進行研究。

目前，對恩度的最佳用法，包括其最適劑量、給藥途徑、應(yīng)用時間、連續(xù)還是間歇給藥、療程以及與化療的最佳組合等均是值得研究的問題，推薦恩度的常規(guī)用法是7.5 mg/m2, 第1～14天連續(xù)給藥，休息7 d重復(fù)。黃桂春等[10]體外實驗證明，先用恩度治療4～7 d后再聯(lián)合化療，明顯提高抗腫瘤效果。李貞等[11]采用恩度聯(lián)合FOLFOX4方案化療30例晚期結(jié)直腸癌，恩度應(yīng)用為15 mg/d，第1～7天連續(xù)給藥，間歇7 d后重復(fù)給藥，應(yīng)用恩度窗口期第4天開始化療，有效率為42.9%，疾病控制率為67.9%，QOL改善穩(wěn)定率82.1%。根據(jù)上述文獻，本研究制定了恩度運用的7d方案與14d方案對照研究，但因病例數(shù)少，療效有待擴大樣本量進行觀察。

骨髓抑制、消化道反應(yīng)和肝腎功能損害是化療的主要毒副反應(yīng)。FOLFIRI、FOLFOX4化療方案治療進展期大腸癌的Ⅲ期隨機比較試驗中[8]兩個方案的毒性相當，對恩度毒副反應(yīng)研究中，Ⅰ～Ⅲ期臨床研究[3]均顯示恩度治療的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性，包括竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏和偶發(fā)室性早搏等，多見于有冠心病和高血壓史的患者，程度較輕，無IV級毒副反應(yīng)發(fā)生。文獻[9]報道恩度聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，主要毒副反 應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，病人均能耐受。本研究中，兩組主要毒性反應(yīng)均表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝臟毒性、心血管毒性及凝血功能異常。心血管毒性方面恩度聯(lián)合化療組發(fā)生率高于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。Ⅲ～Ⅳ級毒性反應(yīng)發(fā)生率低，主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性方面，考慮主要與化療藥物有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合化療組骨髓抑制較單純化療組低，有統(tǒng)計學(xué)意義，提示恩度可能對化療藥造成的骨髓抑制有保護作用。恩度聯(lián)合化療組中1例發(fā)生Ⅱ級的室上性心律失常，該患者使用恩度前心電圖提示I度房室傳導(dǎo)阻滯，使用恩度治療后出現(xiàn)頻發(fā)的房性早搏呈二聯(lián)律及ST-T改變,予營養(yǎng)心肌治療后恢復(fù)為正常心電圖，提示原有心律失?；颊呤褂枚鞫葢?yīng)慎重。本研究未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。

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