牛麗娜李艷梅

賁門失弛緩癥的治療進(jìn)展

牛麗娜1李艷梅2

【提要】賁門失弛緩癥（AC）是由于食管缺乏蠕動(dòng)和食管下段括約肌（LES）失弛緩而致壓力增高，對(duì)吞咽動(dòng)作的松弛反應(yīng)減弱所導(dǎo)致的。其病因較為復(fù)雜，目前存在爭議，主要認(rèn)為是食管壁間神經(jīng)叢的節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少，甚至消失，可累及整個(gè)胸段食管，但以食管中下部最為明顯。其主要臨床表現(xiàn)為咽下困難、食物反流和下段胸骨后不適或疼痛。本病的治療方式包括一般治療、藥物治療、介入治療、手術(shù)治療等。本文就賁門失弛緩癥的治療進(jìn)展作一綜述。

賁門失弛緩癥；藥物治療；介入治療；手術(shù)治療

賁門失弛緩癥（AC）是以食管LES失弛緩導(dǎo)致食管功能受損、蠕動(dòng)減少或消失、同步收縮為特征的原發(fā)性食管動(dòng)力障礙性疾病。它是一種罕見病［1-2］，在小于16歲的青少年中發(fā)病率約為0.18/10萬人，在成年人中發(fā)病率為（0.3～1.63）/10萬人。但近幾年，發(fā)病率隨著年齡的增加而逐漸增長。大量研究發(fā)現(xiàn)［3］，AC的發(fā)生主要是由于抑制性神經(jīng)支配缺失導(dǎo)致一氧化氮（NO）和血管活性腸肽（VIP）釋放減少，引起了LES松弛不良及食管蠕動(dòng)停止。雖然，目前引起AC的發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，但主要集中在感染［4］、自身免疫因素［5-6］、遺傳因素［7-8］這三個(gè)因素。它的標(biāo)志性癥狀包括吞咽困難（包括液體和固體）、食物反流、胸骨后疼痛、燒心、體重減輕。有上述癥狀者，通過胃鏡、鋇餐造影、食管測(cè)壓等可診斷AC［9］。而且，食管測(cè)壓是診斷AC的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)食管體部收縮模式［10］的不同，可分為3種亞型［11］，Ⅰ型（經(jīng)典型）：平均4.0sLES殘余壓力（IRP）≥15.0 mmHg，有效蠕動(dòng)缺失；Ⅱ型（變異型）：IRP≥15.0 mmHg，有效蠕動(dòng)缺失，20%的患者吞咽時(shí)食管壓力升高，且＞30.0 mmHg；Ⅲ型（痙攣型）：IRP≥15.0 mmHg，有效蠕動(dòng)缺失，20%的患者吞咽困難伴有痙攣。在我國，Ⅱ型比較常見。目前，治療AC的核心目的是緩解食管梗阻，降低LES張力，或破壞LES；預(yù)防穿孔、胃食管反流病、食管腺癌等并發(fā)癥的發(fā)生［12］。治療方式包括一般療法、藥物治療、介入治療、手術(shù)治療等。

一、一般治療

許多有輕微癥狀的AC患者，可以通過改變飲食習(xí)慣，調(diào)整情緒，做擴(kuò)胸運(yùn)動(dòng)及加深呼吸等措施，來不同程度地緩解癥狀。在門診隨訪的患者中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者訴在吞咽困難或胸痛發(fā)作時(shí)，飲用熱水后可得到明顯緩解，因此，建議患者餐前、餐后及睡前連續(xù)飲用200～300 mL 40～50℃的熱水，少食多餐，進(jìn)餐時(shí)細(xì)嚼慢咽，以熱湯或熱水送服來緩解癥狀。結(jié)果證明，熱水能夠加快食管的排空，有助于LES松弛，對(duì)于改善吞咽困難、反食、胸痛等均有效。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，精神心理因素可誘發(fā)或加重AC患者的癥狀，因此，加強(qiáng)心理治療，對(duì)治療AC也顯得至關(guān)重要。然而，對(duì)于伴有食管變形、LES壓力明顯增高或食管內(nèi)有結(jié)石形成的AC病人，一般治療很難達(dá)到理想的效果。所以，一般治療只適合于癥狀較輕、容易緩解、食管無增寬或輕度增寬無變形、LES壓力不增高或輕度增高、食管內(nèi)無結(jié)石形成的AC患者，亦適應(yīng)于重度AC患者其它治療后的輔助治療［13］。

二、藥物治療

1.口服藥物

臨床上，常用的松弛LES的藥物包括硝酸酯類、鈣通道阻滯劑、β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物及磷酸二酯酶抑制劑等。硝酸酯類藥主要是通過升高平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cGMP濃度，使NO的濃度升高，降低LES壓力，松馳LES；鈣通道阻滯劑可以選擇性阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓依賴性Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度，進(jìn)而產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，引起LES的松弛。張春芬等研究發(fā)現(xiàn)［14］，硝苯地平與黛力新聯(lián)合用藥比單用硝苯地平更能緩解AC的癥狀。但是，此類藥物會(huì)引起頭暈、惡心嘔吐、心動(dòng)過速、面色潮紅、低血壓、外周性水腫等不良反應(yīng)，故效果并不令人滿意［15］。因此，藥物治療主要適應(yīng)于輕癥AC，不能耐受有創(chuàng)治療的患者或球囊擴(kuò)張、手術(shù)治療前后的輔助治療。

2.肉毒桿菌毒素注射（BTJ）

A型肉毒桿菌毒素（botulin toxin type A，BTA）是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種生物毒素，具有嗜神經(jīng)性，被用于神經(jīng)肌肉接頭處，其切割突觸前膜的SNAP25分子，阻斷乙酰膽堿從囊泡中釋放，促進(jìn)肌肉松弛。對(duì)BTJ反應(yīng)良好的類型包括強(qiáng)力型AC、老年患者和LES壓力不超過正常上限的50%者［16］。Yamaguchi D等［17］試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，BTJ治療前后1周相比，平均LES壓力從46.9 mmHg降低到29.1 mmHg（P=0.002）。AC主觀癥狀評(píng)分（VAS評(píng)分）從10分降低到3.9分（P＜0.001）。而且，在一般情況下，BTJ沒有副作用。BTJ可用于治療懷孕期間AC，這種治療被證明是一種沒有手術(shù)和麻醉風(fēng)險(xiǎn)的安全的臨時(shí)替代治療［18］。近期研究發(fā)現(xiàn)［19-20］，球囊擴(kuò)張可能比BTJ對(duì)AC的長期緩解更有效，聯(lián)合治療較單一球囊擴(kuò)張有效率更高。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了九項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［21］，BTJ在短期內(nèi)有效率高，但有很高的復(fù)發(fā)率。有癥狀的患者在一個(gè)月內(nèi)改善率為78.7%，3個(gè)月后逐漸下降至70%，6個(gè)月后下降為53.3%，1年后下降為40.6%。此外，至少有46.6%的患者需要二次注射。有些學(xué)者認(rèn)為，重復(fù)BTJ，可增加食管黏膜層與肌層粘連，增加二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有效性有所降低，而這可能與抗體形成有關(guān)。亦有病例報(bào)道［22］，食管穿孔、炎癥性縱隔炎和胸主動(dòng)脈瘤為BTJ治療后的潛在并發(fā)癥。為此，一些專家建議［23-24］，BTJ適合老年人患者，或有廣泛性疾病不適合手術(shù)者，其他治療方法失敗后的搶救性治療。近幾年，國外研究發(fā)現(xiàn)［25］，乙醇胺油酸酯（EO）也可用于注射治療AC，療效相當(dāng)。而且，EO成本是BT的1/2。同時(shí)，最新研究表明，肉毒毒素抑制劑能延長療效，但目前沒有使用在AC模型上，這還有待觀察。

三、介入治療

1.內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（EPD）

目前，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（EPD）被認(rèn)為是治療AC較為有效的非手術(shù)性治療手段［26］。此技術(shù)主要是采用空氣壓力腔擴(kuò)張LES區(qū)3-4厘米，造成LES黏膜和部分肌層纖維的撕裂，降低LES靜息壓，緩解癥狀，常用的是不透X線的聚乙烯氣球（Rigiflex擴(kuò)張器）。有研究報(bào)道［27］，功能管腔成像探測(cè)技術(shù)已被納入到氣囊擴(kuò)張的氣球中，使梯度擴(kuò)張的方法對(duì)LES的斷裂具有針對(duì)性。以術(shù)后LES壓力＜10 mmHg為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)［28］。據(jù)累計(jì)［29］，用3、3.5和4 cm直徑的球囊擴(kuò)張，隨訪1.6年后，癥狀緩解率分別為74%、86%和90%。Cheng P［30］對(duì)35例特發(fā)性AC患者行EPD后隨訪10年中發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)緩解吞咽困難的癥狀進(jìn)行評(píng)分，手術(shù)的成功率為97.2%（35/36），無大出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療后吞咽困難明顯減輕（P＜0.01）。而且，患者的癥狀評(píng)分在治療后下降顯著（P＜0.01）。這些結(jié)果表明，EPD對(duì)于治療AC具有良好的效果，它是一種簡單且安全的內(nèi)鏡下治療。另外，EPD最好用于老年患者，女性，特別是2型［31］AC。

雖然，EPD具有操作簡單、近期療效確切、疼痛輕微、在任何年齡段都可進(jìn)行、費(fèi)用低等特點(diǎn)，但其遠(yuǎn)期療效較差。根據(jù)長達(dá)5～10年的隨訪發(fā)現(xiàn)［32］，20%～75%的患者需要進(jìn)行二次或多次EPD治療。Aljebreen AM臨床研究亦表明［33］，擴(kuò)張的平均指數(shù)為1.3，50.7%的患者需要一次性擴(kuò)張，19.2%的患者需要二次擴(kuò)張，30.1%的患者需要三次擴(kuò)張。其并發(fā)癥較多，包括：穿孔、胸痛、胃食管反流、黏膜撕裂致黏膜出血、吸入性肺炎、食管水腫等。其中，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是食管穿孔，發(fā)生率約在1.9%（0%～16%）。許多小穿孔，往往發(fā)生在第一次擴(kuò)張時(shí)，認(rèn)為與不正確的定位和氣球松弛及擴(kuò)張程度有關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)有利于改善過程，小的穿孔可以保守治療，進(jìn)行腸外營養(yǎng)和抗生素。但是穿孔若較大，癥狀明顯，或疑似縱隔污染時(shí)，則必須行開胸修補(bǔ)術(shù)［34］。有研究［35］顯示，EPD后胃食管反流發(fā)生概率大。例如，在106個(gè)患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月后患者的有效率為90%［36］，但在6年后，下降為44%，胃食管反流發(fā)生率在15%～33%，但可以通過口服PPI得到初步緩解。最近Weber等人進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，EPD和Heler肌切開術(shù)（HM）相比，肌切開術(shù)更持久，但初始EPD失敗是否會(huì)阻礙HM的后續(xù)治療存在一些爭議［37-39］。因此，EPD可作為AC短期治療的主要方式。目前，如何提高EPD的持久性及盡量避免并發(fā)癥的發(fā)生還需進(jìn)一步研究。

2.支架植入術(shù)

其原理是用可膨脹性金屬支架在LES處隨著體溫的升高緩慢展開，均勻壓力使LES的肌組織較完全的斷裂，使LES壓力下降。與EPD相比，支架使LES的肌纖維更為均勻地撕裂，修復(fù)時(shí)瘢痕相對(duì)且較小，再發(fā)生率低。支架可分為永久性支架和暫時(shí)性支架兩種，永久性支架在后期會(huì)發(fā)生頻繁的胃食管反流和肉芽組織增生導(dǎo)致食管狹窄等，因此，永久性支架并不適合AC；暫時(shí)性金屬支架多在手術(shù)后3～6 d取出［40］。涂征艷等［41］進(jìn)行的對(duì)比研究表明，EPD、EPD+BTJ、支架植入術(shù)在短時(shí)間內(nèi)均能改善AC的食管動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，而支架植入術(shù)的遠(yuǎn)期療效更佳。這與國內(nèi)外研究結(jié)果相似［42-43］。但其術(shù)后并發(fā)癥較多，出血、穿孔、胃食管反流、支架移位，甚至有些患者支架無法取出、治療費(fèi)用昂貴等。故目前支架植入術(shù)在我國應(yīng)用尚少。而且，其遠(yuǎn)期療效還有待確定。

3.內(nèi)鏡下環(huán)形肌切開術(shù)（POEM）

POEM是一種由Inoue等在2010年首先開展的一種新型內(nèi)鏡下治療方法［44］。其操作過程為［45-46］：在食管近端胃連接部（GEJ）切開食管黏膜，分離一個(gè)約2 cm的縱形黏膜開口，應(yīng)用內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)（ESD）在黏膜下層建立黏膜下隧道，剝離到離GEJ上方10cm處開始進(jìn)行食管環(huán)形肌束的切開，至GEJ遠(yuǎn)端約2 cm處，用止血夾關(guān)閉黏膜開口。與其他治療相比，POEM術(shù)的優(yōu)勢(shì)有［44，47-48］：①容易延伸環(huán)行肌切開的長度，對(duì)于食管痙攣或者食管段高收縮的患者均可以切開理想的長度；②損傷迷走神經(jīng)的概率較??；③避免對(duì)His角的損傷，反流發(fā)生率低；④術(shù)后患者疼痛較少；⑤無疤痕；⑥切開了食管內(nèi)環(huán)形肌層及GEJ的套索纖維，保留完整的縱形肌層，減少穿孔發(fā)生。POEM是治療AC的首選，通常以主觀癥狀來評(píng)價(jià)臨床療效。臨床上很多研究都是用Eckhart評(píng)分＜3來評(píng)估治療是否成功的。據(jù)報(bào)道，在1年內(nèi)，改善率可達(dá)到82%～100%，大多數(shù)都達(dá)到90%。而且，問卷調(diào)查顯示治療后患者的生活質(zhì)量有了顯著的改善［49-52］。Chan SM等［50］臨床研究發(fā)現(xiàn)，Heler肌切開術(shù)（HM）比POEM平均手術(shù)時(shí)間長，出血量多，對(duì)止痛藥的要求較高。在6個(gè)月后，Heler肌切開術(shù)（HM）中有13%的患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)吞咽困難，需要再次手術(shù)，而POEM組無復(fù)發(fā)。Zhou等研究亦發(fā)現(xiàn)［53］，POEM可應(yīng)用于HM失敗者，且癥狀緩解率高達(dá)90%。

POEM術(shù)中或術(shù)后的并發(fā)癥包括皮下氣腫、氣胸、氣腹，但發(fā)生率較低，可以通過使用二氧化碳作為注入氣體、全麻與正壓通氣等避免［54］。此外，胃食管反流?。℅ERD）、胃灼熱、食管炎在術(shù)后發(fā)生率較高，但可通過口服質(zhì)子泵抑制劑（PPI）得到緩解［55］。嚴(yán)重出血、術(shù)后血腫、及局限性腹膜炎這些并發(fā)癥經(jīng)保守治療也可治愈，無手術(shù)相關(guān)性死亡報(bào)道［56］。但也有關(guān)于食管穿孔造成縱隔瘺的報(bào)道［47，57］，這需要胸腔鏡或腹腔鏡手術(shù)，住院時(shí)間延長，在進(jìn)食固體食物后注意吻合口是否完全閉合是避免這一并發(fā)癥的主要措施。雖然，隨著POEM被廣泛接受，問題也會(huì)隨之而來，比如切開的理想長度，切開的范圍，是否劃分全層切開術(shù)或內(nèi)環(huán)肌切開術(shù)等，這些還需要更長時(shí)間的觀察來評(píng)估。但是，POEM所需時(shí)間短，損傷小，死亡率低，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短，故仍是目前治療AC的金標(biāo)準(zhǔn)。

四、外科手術(shù)治療

1913年，Heller首先提出食管肌切開術(shù)治療AC（Heller肌切開術(shù)，HM）。經(jīng)過幾十年的不斷發(fā)展，HM已經(jīng)由開胸或開腹發(fā)展為微創(chuàng)胸腔鏡或腹腔鏡下進(jìn)行。操作過程為［58］：在食管下段肌層切口4～5 cm，賁門肌層切開2～3 cm，并剝離肌層范圍超過食管周徑的一半。目前，腹腔鏡HM附加胃底折疊術(shù)（dor fundoplication）是治療AC的標(biāo)準(zhǔn)方式［59］。腔鏡下HM避免了對(duì)食管裂孔大范圍的游離，減少了對(duì)膈食管韌帶的損傷，使抵御反流性食管炎的機(jī)制得到保護(hù)，與常規(guī)開胸HM具有相同的效果。對(duì)于反復(fù)行EPD或反復(fù)行BTJ治療失敗的患者，行HM后可得到持久的緩解［60］。Kobayashi M等臨床發(fā)現(xiàn)［61］，單孔腹腔鏡HM+Dor是治療小兒AC的一種新方法，且沒有任何皮膚切口或附加的端口需要。術(shù)后第1天就可恢復(fù)進(jìn)食，住院時(shí)間為8 d，可以完全的解決吞咽困難和反流問題，無并發(fā)癥發(fā)生。POEM與腹腔鏡HM治療AC的臨床療效相比［62］，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療效果相當(dāng)。HM與EPD相比，更適合于老年患者，術(shù)中黏膜穿孔的風(fēng)險(xiǎn)較EPD低，僅一次手術(shù)便可以達(dá)到長期緩解癥狀，而EPD往往需要重復(fù)治療［63］。相比藥物、BTJ［59］、胸腔鏡HM能明顯降低LES的壓力，減少癥狀的復(fù)發(fā)。

然而，HM術(shù)后存在很多問題［64］，比如可能需單肺通氣、放置胸管、食管黏膜破壞、出血、穿孔、住院時(shí)間較長等。HM 后GERD的發(fā)生是一個(gè)常見的問題，是否在術(shù)后行抗反流手術(shù)已成為廣泛爭辯的話題，特別是涉及增加胃底折疊術(shù)后是否會(huì)出現(xiàn)吞咽困難。雖然，單純手術(shù)切開與附加胃底折疊術(shù)后GERD的發(fā)生率分別為29%和14%，附加胃底折疊術(shù)后會(huì)減少GERD的發(fā)生率，但還存在不確定性（術(shù)前或術(shù)后附加）［65］。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，目前還有經(jīng)口、經(jīng)頸內(nèi)鏡下HM，機(jī)器人輔助下HM等。機(jī)器人輔助下HM比人工手術(shù)精確度更準(zhǔn)，安全性更高，但成本較高，目前應(yīng)用范圍較窄［66］。

總之，AC是一種原發(fā)性食管動(dòng)力性疾病，治療目的主要是解決食道梗阻的問題，目前主要方法包括一般治療、藥物治療、EPD、POEM以及各種方式的HM，近幾年還有中醫(yī)整脊療法［67］、中醫(yī)藥療法［68］。口服藥物［36］起到的作用非常有限，療效不足、頻繁使用、副作用較多。BTJ是相對(duì)安全的，但有效期較短，適合于更明確治療前的保守治療。EPD和腔鏡下HM緩解時(shí)間長，較為廣泛應(yīng)用。POEM術(shù)是AC治療上的一種創(chuàng)新，短期療效顯著，適用人群較廣，損傷較小，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較短，死亡率較低，無嚴(yán)重并發(fā)癥，仍然是目前治療AC的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其開展時(shí)間較短，遠(yuǎn)期療效不確定，還需要長期的觀察及對(duì)比研究。同時(shí)，隨著科技進(jìn)步，期待更為實(shí)用、簡單易行、安全可靠的新技術(shù)問世，提高AC患者的生活質(zhì)量。

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（本文編輯：吳嘉煖）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.056

1 010050內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2014級(jí)在讀研究生；2 010050內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

李艷梅，E-mail：nmgliyanmei@163.com

2016-03-15）