郭　鵬　介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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Nature Cell Biology：控制前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的代謝總開關(guān)

郭鵬介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

前列腺癌；轉(zhuǎn)錄共激活因子；PGC1α

最近，來自西班牙的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種參與代謝的轉(zhuǎn)錄共激活因子能夠抑制前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，為找到對(duì)抗前列腺癌的新方法提供了重要方向，這一研究進(jìn)展在線發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上(TORRANOV,VALCARCEL-JIMENEZL,CORTAZARAR,etal.NatCellBiol,publishedonline23May2016；DOI: 10.1038/ncb3357)。

眾所周知，細(xì)胞發(fā)生癌變以及癌癥進(jìn)展一般都會(huì)伴隨代謝的變化。而一些參與代謝的主要共調(diào)節(jié)因子能夠通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄程序協(xié)調(diào)多條代謝途徑參與癌癥進(jìn)展，因此這些共調(diào)節(jié)因子可能是調(diào)節(jié)代謝重編程的關(guān)鍵分子。人們對(duì)癌癥中單一代謝途徑中單個(gè)酶分子或幾個(gè)酶分子的調(diào)控進(jìn)行了大量研究，但是目前對(duì)于這些復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)在癌癥中如何協(xié)同調(diào)控仍了解的比較少。

在這項(xiàng)最新研究中，研究人員設(shè)計(jì)了一種生物信息學(xué)方法整合分析多個(gè)前列腺癌公共數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，檢測(cè)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄活化因子的表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤侵襲性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC1α在前列腺癌中發(fā)生表達(dá)下調(diào)，并且此現(xiàn)象與疾病進(jìn)展具有相關(guān)性，因此研究人員提出PGC1α可能抑制前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。隨后研究人員構(gòu)建了基因工程小鼠模型，檢驗(yàn)PGC1α是否能對(duì)抗前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。PTEN是前列腺癌中的重要抑癌基因，在前列腺癌發(fā)生過程中頻繁缺失，而且在高級(jí)別腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤中主要發(fā)生完全缺失。前列腺上皮組織特異性PTEN敲除小鼠是常用的前列腺癌模型，這些腫瘤能重現(xiàn)前列腺癌的很多特征，但不能發(fā)生轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)PTEN-/-；PGC1α+/-雙基因敲除小鼠發(fā)生前列腺癌侵襲、血管入侵和轉(zhuǎn)移，與侵襲性前列腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)的PGC1α單拷貝缺失一致，表明PGC1α缺失是促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移的重要因素。

體外研究發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有前列腺癌細(xì)胞系中，PGC1α表達(dá)量都很低。使用強(qiáng)力霉素誘導(dǎo)表達(dá)模型發(fā)現(xiàn)，PGC1α抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并且抑制前列腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤轉(zhuǎn)移。對(duì)誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞、基因敲除小鼠腫瘤通過質(zhì)譜、同位素標(biāo)記等代謝組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，PGC1α過表達(dá)促進(jìn)脂肪酸過氧化、三羧酸循環(huán)等細(xì)胞代謝過程，表明PGC1α代謝共調(diào)節(jié)因子抑制腫瘤進(jìn)展是基于控制分解代謝與合成代謝的平衡。

由于PGC1α是一種轉(zhuǎn)錄活化因子，通常與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，因此研究人員還從機(jī)制上進(jìn)行了深入分析，他們結(jié)合代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)PGC1α能夠激活雌激素相關(guān)受體α(ERRα)依賴性的轉(zhuǎn)錄程序，二者協(xié)同對(duì)細(xì)胞代謝重編程，誘導(dǎo)細(xì)胞處于一種分解代謝狀態(tài)，從而抑制癌癥轉(zhuǎn)移。研究人員還發(fā)現(xiàn)不僅PGC1α與前列腺癌患者的預(yù)后、復(fù)發(fā)相關(guān)，PGC1α-ERRα途徑的靶基因簽名也與前列腺癌的侵襲、預(yù)后相關(guān)，并且可預(yù)測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于ERRα在細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)促進(jìn)過氧化物代謝、線粒體生物合成等生物過程，這些代謝過程可能在前列腺癌癥抑制轉(zhuǎn)移。代謝對(duì)不同腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的影響不同，本研究的結(jié)果表明，使用藥物抑制負(fù)責(zé)合成代謝的酶，改變前列腺癌代謝，可能會(huì)抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移。

點(diǎn)評(píng)：這項(xiàng)研究結(jié)合生物信息學(xué)分析，組學(xué)分析和動(dòng)物模型等方法發(fā)現(xiàn)在代謝中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子PGC1α能夠抑制前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，為開發(fā)治療前列腺癌的新方法提供了重要信息。由于人們已開發(fā)了很多靶向各種代謝相關(guān)酶的藥物，本研究有望很快進(jìn)行驗(yàn)證，改善前列腺癌治療。

2016-06-21

郭鵬(1976-),男(漢族),博士,教授,研究方向:泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

R737.11

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.017

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