利用秩和比法篩選尿石癥合并尿路感染患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素

鐘傳華，田　源，鄭曉鵬，李林霖，汪柏林

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)　550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，貴州貴陽(yáng)　550004；3.貴州省松桃苗族自治縣民族中醫(yī)院外科，貴州銅仁　554100)

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·臨床研究·

利用秩和比法篩選尿石癥合并尿路感染患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素

鐘傳華1，田源2，鄭曉鵬1，李林霖3，汪柏林

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽(yáng)550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，貴州貴陽(yáng)550004；3.貴州省松桃苗族自治縣民族中醫(yī)院外科，貴州銅仁554100)

目的利用秩和比(RSR)法篩選尿石癥合并尿路感染(UTI)患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素，為臨床用藥提供參考依據(jù)。方法回顧性分析2014年1月至2015年10月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科收治的52例尿石癥合并UTI患者的尿培養(yǎng)結(jié)果，利用秩和比法對(duì)主要的致病菌株進(jìn)行藥物敏感性分析，對(duì)臨床常用抗菌藥物按其敏感性的優(yōu)劣進(jìn)行排序分檔。結(jié)果本研究結(jié)果顯示尿石癥患者UTI排前5位的病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌屬、腸桿菌屬、葡萄球菌屬；臨床常用抗菌藥物按其敏感性優(yōu)劣分成3檔：低度敏感檔：氨芐西林、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、環(huán)丙沙星、頭孢呋辛、左氧氟沙星、頭孢唑林；中度敏感檔：慶大霉素、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢他啶、氨芐西林-舒巴坦、頭孢西?。桓叨让舾袡n：哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南、頭孢他啶-克拉維酸、阿米卡星、呋喃妥因、美羅培南。結(jié)論尿石癥患者UTI致病菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌為主，臨床上可考慮將頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥物作為尿石癥合并UTI患者經(jīng)驗(yàn)性用藥的首選。

尿石癥；尿路感染；尿培養(yǎng)；經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物；秩和比法

尿石癥是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，我國(guó)成年人群患病率為6.5%[1]，在泌尿外科住院患者中居首位[2]。尿石癥患者中約42.0%可繼發(fā)尿路感染[3]。有效控制尿路感染(urinary tract infection,UTI)對(duì)防治尿石癥患者圍術(shù)期感染和結(jié)石復(fù)發(fā)有重要作用[4]。由于尿培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告滯后，無(wú)法做到快速診斷，從而產(chǎn)生了抗菌用藥時(shí)間空檔。在尚未獲知病原菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，對(duì)臨床診斷UTI患者的初始治療往往是經(jīng)驗(yàn)性治療[5]。因此，如何篩選出經(jīng)驗(yàn)性初級(jí)抗菌藥物是臨床有待解決的問(wèn)題。本文旨在應(yīng)用秩和比法[6-8]將臨床常用抗菌藥物按其對(duì)尿石癥合并UTI主要致病菌的敏感性優(yōu)劣進(jìn)行排序分檔，從而篩選出尿石癥合并UTI患者的經(jīng)驗(yàn)性初級(jí)抗菌藥物。

1　資料與方法

1.1一般資料我們選取2014年1月至2015年10月我院泌尿外科收治的尿石癥合并UTI患者52例，男27例，女25例；年齡18～84歲，平均年齡為(58.85±16.71)歲。52例患者中段尿培養(yǎng)均為陽(yáng)性。

1.2尿細(xì)菌培養(yǎng)檢查將清晨清潔中段尿液標(biāo)本接種于培養(yǎng)基并放置在35 ℃恒溫培養(yǎng)箱約48 h，培養(yǎng)出的菌株用病原菌生化鑒定系統(tǒng)進(jìn)行病原菌種別鑒定及藥敏分析。

1.3尿培養(yǎng)陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)本研究尿培養(yǎng)結(jié)果以革蘭陰性菌≥105 CFU/mL，革蘭陽(yáng)性菌≥104 CFU/mL，真菌≥103 CFU/mL為陽(yáng)性[9]。

2　結(jié)　果

2.1尿石癥合并尿路感染病原菌分布情況本研究52例尿石癥合并UTI患者中段尿培養(yǎng)標(biāo)本共檢出病原菌52株，排前5位的主要病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌屬、腸桿菌屬、葡萄球菌屬(表1)。對(duì)27株大腸埃希菌和5株肺炎克雷伯菌進(jìn)行超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBLs)篩選，大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs菌17株，產(chǎn)酶率為63%，肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs菌為2株，產(chǎn)酶率為40%。

2.2尿石癥患者尿路感染主要病原菌藥物敏感性的秩和比分析

2.2.1計(jì)算RSR對(duì)臨床常用抗菌藥物按其對(duì)尿石癥患者UTI主要病原菌的敏感性進(jìn)行高優(yōu)編秩，根據(jù)公式計(jì)算RSR(表2)。

2.2.2確定RSR的分布，計(jì)算回歸方程RSR的分布[8]是指用概率單位Probit表達(dá)的RSR值特定的向下累計(jì)頻率，其計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表3。

表1尿石癥合并尿路感染病原菌構(gòu)成比

(%)

*包括：洛菲不動(dòng)桿菌、摩根摩根菌、奇異變形菌。

根據(jù)表3的數(shù)據(jù)，以RSR值為因變量，Probit值為自變量,經(jīng)相關(guān)和回歸分析，RSR與Probit有線性相關(guān)關(guān)系(r=0.985，P=0.000)，建立如下回歸方程：RSR=-0.678+0.236Probit，方差分析結(jié)果：F=353.909，P=0.000，說(shuō)明RSR與Probit之間有直線關(guān)系(圖1)。

圖1　RSR與Probit一元線性回歸的擬合直線

2.2.3對(duì)RSR進(jìn)行最佳排序與分檔應(yīng)用秩和比的分檔法[7]，根據(jù)所計(jì)算的概率單位Probit值及回歸方程，可將臨床常用抗菌藥物按其對(duì)尿石癥合并尿路感染主要病原菌的敏感性優(yōu)劣分成三檔(表4)。

2.2.4最佳分檔檢驗(yàn)對(duì)表4結(jié)果進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，結(jié)果示各檔方差齊(F=2.553，P>0.05)；經(jīng)檢驗(yàn)各檔間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=95.616，P<0.05)。經(jīng)SNK檢驗(yàn)各檔兩兩間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，表4的分檔結(jié)果為最佳分檔[3]。

表2常用抗生素對(duì)尿石癥患者尿路感染主要病原菌的敏感率(%)和RSR

藥物大腸埃希菌敏感率R1肺炎克雷伯菌敏感率R1腸球菌屬敏感率R1腸桿菌屬敏感率R1葡萄球菌敏感率R1∑RiRSR氨芐西林0.041020.650101100.100氨芐西林舒巴坦0.85120.813113.5116.50.53.558.50.585哌拉西林他唑巴坦0.9314117113.5116.5114750.750頭孢唑林0.33602113.50.252.5114380.380頭孢呋辛0.3302113.50.252.5114350.350頭孢西丁0.96160.49113.50.5611458.50.585頭孢曲松0.3360.260.42.50.560.53.5240.240頭孢他啶0.379.50.26113.50.7510.511453.50.535頭孢他啶克拉維酸118.5117113.5116.511479.50.795頭孢噻肟0.3360.26113.50.5611445.50.455頭孢哌酮舒巴坦0.9314117113.5116.5114750.750頭孢吡肟0.3360.26113.50.7510.5114500.500慶大霉素0.44110.6110.860.7510.50.75644.50.445阿米卡星118.5117113.5116.511479.50.795左氧氟沙星0.379.50.6110.42.50.560.756350.350環(huán)丙沙星0.3360.6110.42.50.560.25227.50.275亞胺培南0.9314117113.5116.5114750.750美羅培南118.5117113.5116.511479.50.795呋喃妥因118.5117113.5116.511479.50.795復(fù)新諾明0.2620.260.42.50.7510.50.756270.270

表3常用抗菌藥物的RSR分布

藥物RSRf∑fRRP(%)*Probit#氨芐西林0.1111153.36頭孢曲松0.241222103.72復(fù)方新諾明0.271333153.96環(huán)丙沙星0.2751444204.16頭孢呋辛/左氧氟沙星0.35265,65.527.54.4頭孢唑林0.381777354.61慶大霉素0.4451888404.75頭孢噻肟0.4551999454.87頭孢吡肟0.51101010505頭孢他啶0.5351111111555.13氨芐西林-舒巴坦/頭孢西丁0.58521312,1312.562.55.32哌拉西林-他唑巴坦/頭孢哌酮舒巴坦/亞胺培南0.7531614,15,1615755.67頭孢他啶-克拉維酸/阿米卡星/呋喃妥因/美羅培南0.79542017,18,19,2018.592.56.44

表4常用抗菌藥物RSR分檔排序結(jié)果

抗菌藥敏感性等級(jí)ProbitRSR分檔排序結(jié)果[抗生素(RSR)]低<4.5<0.384氨芐西林(0.1),頭孢曲松(0.24),復(fù)方新諾明(0.27),環(huán)丙沙星(0.275),頭孢呋辛(0.35),左氧氟沙星(0.35),頭孢唑林(0.38)中4.5～0.384～慶大霉素(0.445),頭孢噻肟(0.455),頭孢吡肟(0.5),頭孢他啶(0.535),氨芐西林-舒巴坦(0.585),頭孢西丁(0.585)高5.5～0.62～哌拉西林-他唑巴坦(0.75),頭孢哌酮-舒巴坦(0.75),亞胺培南(0.75),頭孢他啶-克拉維酸(0.795),阿米卡星(0.795),呋喃妥因(0.795),美羅培南(0.795)

3　討　論

尿石癥和UTI是泌尿外科的常見(jiàn)疾病，兩者既可單獨(dú)存在，也可合并存在，并可互為影響。據(jù)報(bào)道，UTI在尿石癥患者中的發(fā)生率高達(dá)42.0%[10]。尿石癥患者常因尿路梗阻并發(fā)UTI[12]。UTI的發(fā)生可誘發(fā)結(jié)石形成，形成的結(jié)石又會(huì)導(dǎo)致UTI的加重[11-12]。尿石癥合并UTI對(duì)患者影響較大，不僅可加重腎臟積水，引起腎功能損害，還可增加該類(lèi)患者腔內(nèi)碎石術(shù)后并發(fā)尿膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]。另有研究表明[4]：泌尿系結(jié)石復(fù)發(fā)率與UTI治療情況有關(guān)。因此，早期發(fā)現(xiàn)和診斷尿石癥患者繼發(fā)的UTI并合理治療顯得尤為重要。

目前，中段尿細(xì)菌培養(yǎng)檢查仍是臨床診斷UTI的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，但其診斷周期較長(zhǎng)，檢驗(yàn)時(shí)間需要2～3d[15]，且陽(yáng)性率較低[16]。因此，臨床醫(yī)生常常是根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及尿常規(guī)結(jié)果對(duì)UTI進(jìn)行臨床診斷。由于尿培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告滯后，無(wú)法做到快速診斷，從而產(chǎn)生了抗菌用藥時(shí)間空檔。在尚未獲知病原菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，對(duì)臨床診斷UTI患者的初始治療往往是經(jīng)驗(yàn)性治療[5]。因此，如何篩選出經(jīng)驗(yàn)性初級(jí)抗菌藥物是臨床有待解決的問(wèn)題。

臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)建立在對(duì)疾病菌群分布及其抗藥性準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。羅湘蓉等[17]對(duì)618例尿石癥合并UTI患者致病菌耐藥性進(jìn)行分析后指出：引起泌尿結(jié)石合并UTI的病原菌以陰性桿菌為主，前3位病原菌為大腸埃希菌、糞腸球菌和肺炎克雷伯菌，可用哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉維酸等酶抑制劑作為泌尿系結(jié)石同時(shí)存在UTI的患者的經(jīng)驗(yàn)用藥，嚴(yán)重感染可選用亞胺培南、美洛培南作為經(jīng)驗(yàn)用藥。王澍等[18]指出：上尿路結(jié)石合并UTI患者對(duì)半合成青霉素類(lèi)、2代頭孢、部分3代頭孢、喹諾酮類(lèi)耐藥率較高，已不宜作為經(jīng)驗(yàn)用藥，而加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可有效降低耐藥率，哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率較低，是目前臨床較為理想的經(jīng)驗(yàn)用藥選擇。馬凱等[19]在其研究中發(fā)現(xiàn)3代頭孢菌素對(duì)結(jié)石中細(xì)菌耐藥性較高，他們認(rèn)為，UTI治療中，頭孢菌素可能成為繼喹諾酮類(lèi)后細(xì)菌嚴(yán)重耐藥的抗菌藥物。本研究結(jié)果顯示尿石癥患者UTI最常見(jiàn)的病原菌仍然是大腸埃希菌，占51.9%，排前5位的主要病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌屬、腸桿菌屬、葡萄球菌屬，這與黃俊云等[20]報(bào)道基本一致,但本研究腸球菌、腸桿菌、真菌構(gòu)成比及大腸埃希菌產(chǎn)酶率與之相比均有所增高，這可能是由于近年來(lái)抗生素的廣泛應(yīng)用，使得尿路感染的細(xì)菌譜發(fā)生了變化。因本研究尿培養(yǎng)陽(yáng)性例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

既往的藥物敏感性分析研究中都是單一地評(píng)估各種抗菌藥物對(duì)每一種病原菌的敏感性。因尿培養(yǎng)結(jié)果未回前無(wú)法得知是何種病原菌，故上述單一評(píng)價(jià)方法并不能全面地反映抗菌藥物針對(duì)尿石癥患者UTI病原菌敏感性的整體狀況，并不是臨床篩選經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的好方法。有學(xué)者提出[6]：秩和比法是篩選臨床經(jīng)驗(yàn)性初級(jí)抗菌藥物的好方法。秩和比法是由我國(guó)學(xué)者田鳳調(diào)教授首先提出，是多單位多指標(biāo)較佳的數(shù)量研究方法，是運(yùn)用參數(shù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行分析判斷的一整套數(shù)量方法[21]，目前已被廣泛的應(yīng)用于國(guó)內(nèi)的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域的質(zhì)量綜合評(píng)估。RSR綜合評(píng)估法的基本原理是[23]：在一個(gè)矩陣中，通過(guò)秩轉(zhuǎn)換獲得無(wú)量綱統(tǒng)計(jì)量RSR，在此基礎(chǔ)上，運(yùn)用參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析的概念與方法研究RSR的分布，并以RSR值對(duì)評(píng)估對(duì)象的優(yōu)劣直接排序或分檔排序,從而對(duì)評(píng)估對(duì)象作出綜合評(píng)估，計(jì)算的RSR越大，評(píng)估對(duì)象越優(yōu)。本文計(jì)算得到的RSR是反映不同抗菌藥物對(duì)尿石癥合并UTI主要病原菌敏感性情況的綜合指數(shù),計(jì)算得到的RSR越大，說(shuō)明該抗菌藥物對(duì)尿石癥合并UTI常見(jiàn)病原菌的敏感性越高。

本研究應(yīng)用秩和比的分檔法[7]，將臨床常用抗菌藥物按其對(duì)尿石癥合并UTI主要病原菌的敏感性高低分為低度敏感檔、中度敏感檔和高度敏感檔。高度敏感檔的抗菌藥物包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南、頭孢他啶-克拉維酸、阿米卡星、呋喃妥因、美羅培南。從排序結(jié)果來(lái)看，頭孢他定-克拉維酸敏感性較哌拉西林-他唑巴坦及頭孢哌酮-舒巴坦高，美羅培南較同為碳青霉烯類(lèi)的亞胺培南敏感性高，這可能與哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南在泌尿外科較為常用有關(guān)。

從分檔結(jié)果可以看出，泌尿外科常用的2、3代頭孢及喹諾酮類(lèi)抗菌藥均不在高度敏感檔之列，其耐藥性高,特別是頭孢曲松耐藥性甚超過(guò)了喹諾酮類(lèi)。尿石癥合并尿路感染最常見(jiàn)的致病菌仍然是大腸埃希菌，本研究中大腸埃希菌對(duì)頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物普遍耐藥，我們推測(cè)其原因可能與其產(chǎn)ESBLs有關(guān)。本研究中頭孢他啶歸屬中度敏感檔，而加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的頭孢他啶-克拉維酸卻歸屬高度敏感檔，這也提示其耐藥性的產(chǎn)生可能與產(chǎn)ESBLs有關(guān)。本研究中大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs菌株檢出率較文獻(xiàn)報(bào)道高[21]，可能與3代頭孢類(lèi)抗生素在臨床的的廣泛應(yīng)用有關(guān)。3代頭孢菌素廣泛應(yīng)用可誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs，并通過(guò)質(zhì)?？稍诩?xì)菌間傳播[23]。產(chǎn)ESBLs菌株的嚴(yán)重危害在于它的多重耐藥性和可傳播性[24]。因此，臨床應(yīng)當(dāng)控制3代頭孢菌素在經(jīng)驗(yàn)性用藥中的使用。

臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物應(yīng)從本研究高度敏感檔中選擇，高度敏感檔中的阿米卡星、呋喃妥因具有腎毒性，亞胺培南、美羅培南價(jià)格昂貴，且應(yīng)用時(shí)易出現(xiàn)菌群失調(diào)現(xiàn)象[26]。因此，以上藥物均不宜作為尿石癥合并UTI經(jīng)驗(yàn)性用藥的首選。結(jié)合本研究結(jié)果，我們推薦臨床上可考慮將頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥物作為尿石癥患者尿路感染經(jīng)驗(yàn)性用藥的首選。由于本研究例數(shù)較少，本研究結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(編輯王瑋)

Screening of empiric antibiotic use for urinary tract infection in urolithiasis patients by rank sum ratio

ZHONG Chuan-Hua1, TIAN Yuan2, ZHENG Xiao-Peng1, LI Lin-lin3, WANG Bo-Lin2

(1.Guizhou Medical University, Guiyang 550004；2.Department of Urology, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004；3.Department of Surgery, Songtao Miao Autonomous County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tongren 554100, China)

ObjectiveTo screen the antibiotic use for urinary tract infection (UTI) in urolithiasis patients by rank sum ratio (RSR) and to provide reference for rational use of antibiotics. MethodsThe results of urine culture and drug sensitive test of 52 cases of UTI with urolithiasis treated during Jan. 2014 and Oct. 2015 were retrospectively analyzed. The distribution of pathogenic bacteria of the patients was recorded and the drug-associated sensitive analysis for the pathogenic bacteria was performed via RSR. The antibacterial agents used clinically were ranked and graded according to the sensitivity. ResultsThe outcomes of urine culture were listed below:E.coli, Klebsiella pneumonia, enterococcus, enterobacter, and staphylococcus. The drug-associated sensitivity of the top 5 pathogenic bacteria was analyzed and the antibiotics were classified into three levels in the light of sensitivity: low sensitivity: ampicillin, ceftriaxone, trimethoprim, sulfamethoxazole, ciprofloxacin, cefuroxime, levofloxacin, cefazolin；intermiedate sensitivity: gentamicin, cefotaxime, cefepime, ceftazidime pentahydrate, ampicillin-salbactam, cefoxitin；high sensitivity: piperacillin-tazobactam, cefperazone-sulbactam, cefperazone-sulbactam, ceftazidime-clavulanic acid, amikacin, macrodantin, meropenem. ConclusionE.coliand Klebsiella pneumonia are the major pathogens causing urinary tract infections in patients with urolithiasis. The antibiotics with beta-lactamase inhibitor such as cefperazone-sulbactam and piperacillin-tazobactam are the first choices.

urolithiasis；urinary tract infection；urine culture；empiric antibiotic；rank sum ratio

2016-04-03

2016-05-06

汪柏林，副主任醫(yī)師.E-mail：1419229673@qq.com

鐘傳華(1990-)，男(漢族)，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師.E-mail：Zhongch13@163.com

R691.3

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.008