李連紅，李冬陽，宋　武，顧朝輝，袁海川，羅程鵬

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院泌尿外科，上?！?00431；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科，上?！?00040)

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·臨床研究·

fPSA/tPSA預(yù)測前列腺癌術(shù)后Gleason評分升高的臨床價值

李連紅1，李冬陽2，宋武1，顧朝輝1，袁海川1，羅程鵬1

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院泌尿外科，上海200431；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科，上海200040)

目的分析前列腺癌患者術(shù)前血清游離前列腺特異性抗原(fPSA)與血清總前列腺特異性抗原(tPSA)的比值(fPSA/tPSA)預(yù)測根治術(shù)后Gleason評分(GS)升高的臨床價值。方法對180例前列腺癌根治術(shù)后的患者臨床資料進行回顧性分析，將根治術(shù)前后GS變化與患者年齡、術(shù)前GS、術(shù)前tPSA、術(shù)前fPSA、術(shù)前fPSA/tPSA、穿刺與根治術(shù)的間隔時間的相關(guān)性進行分析，并進一步分析術(shù)前GS=6分及GS ≥7分的患者中評分升高與上述因素的關(guān)系。結(jié)果180例患者經(jīng)直腸超聲(TURS)引導(dǎo)下經(jīng)會陰穿刺活檢GS與前列腺癌根治術(shù)后GS保持一致的104例(58.0%)，GS下降的18例(10%)，GS升高的58例(32%)。術(shù)前fPSA/tPSA與術(shù)后GS升高明顯負(fù)相關(guān)(P=0.00)；發(fā)現(xiàn)術(shù)后GS下降與年齡、術(shù)前tPSA、術(shù)前fPSA、術(shù)前fPSA/tPSA、穿刺與根治術(shù)的間隔時間無相關(guān)性。進一步應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線分析得出：經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰穿刺活檢GS=6分的患者，當(dāng)術(shù)前fPSA/tPSA<0.091 3提示根治術(shù)后GS升高可能性較大;穿刺活檢GS≥7分的患者，當(dāng)術(shù)前fPSA/tPSA<0.071 4提示根治術(shù)后GS升高可能性較大。結(jié)論術(shù)前fPSA/tPSA可作為預(yù)測前列腺癌術(shù)后GS升高的臨床指標(biāo)：術(shù)前fPSA/tPSA越低，提示術(shù)后GS升高的可能性越大。

前列腺癌；fPSA/tPSA；Gleason評分升高

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)，前列腺癌的發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第2位[1]。目前，通過經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下(transrectal ultrasound，TURS)前列腺穿刺活檢所得前列腺癌的病理分型及格里森評分(Gleason score，GS)對治療方案的選擇有重要的指導(dǎo)作用，也是前列腺癌預(yù)后評估的重要參數(shù)。越來越多的研究表明，前列腺癌根治術(shù)后病理GS較術(shù)前穿刺GS升高的風(fēng)險較大(31%～50%)[2-4]，這給臨床醫(yī)師在前列腺癌患者的治療和管理帶來了困難。本研究通過分析前列腺癌患者術(shù)前臨床指標(biāo)與手術(shù)前后GS變化的關(guān)系，試圖找出能預(yù)測患者術(shù)后GS升高的臨床指標(biāo)，并結(jié)合術(shù)前前列腺穿刺GS，向患者提出更為可靠的臨床建議，以便選擇更合適的治療方案。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇華山醫(yī)院寶山分院及華山總院2013年1月至2015年3月間，180例接受腹腔鏡下恥骨后前列腺癌根治手術(shù)的住院患者，手術(shù)均在穿刺確診后2月內(nèi)完成。患者術(shù)前均未行放射治療、新輔助化療、內(nèi)分泌治療、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù) (transurethral resection of the prostate，TURP)等。術(shù)后未行放射治療、新輔助化療、內(nèi)分泌治療等。術(shù)前患者均行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢術(shù)，行系統(tǒng)8針穿刺活檢(底部、尖部、外周帶、內(nèi)腺帶)。

1.2方法本研究納入的統(tǒng)計分析指標(biāo)包括患者的年齡、術(shù)前GS、術(shù)前總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)、術(shù)前游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)、術(shù)前fPSA/tPSA、穿刺與根治術(shù)的間隔時間。tPSA、fPSA、fPSA/tPSA值以術(shù)前為準(zhǔn)并排除了直腸指檢、尿路感染、留置尿管、前列腺按摩、口服非那雄胺片等影響PSA的相關(guān)因素。

2　結(jié)　果

2.1本組研究患者的一般情況共180例，一般情況如下：年齡47～82歲，平均(67.4±6.6)歲；術(shù)前GS 6～9分，平均(6.68±0.80)分；術(shù)前tPSA 0.31～120.72 μg/L，平均(17.98±18.33)μg/L；術(shù)前fPSA 0.08～26.58 μg/L，平均(1.78±2.92)μg/L、術(shù)前f/t比值0.014 3～0.408 8，平均0.108 8±0.062 9；穿刺與根治術(shù)的間隔時間2～60 d，平均(27.79±11.95)d。

2.2患者術(shù)前術(shù)后GS變化及與術(shù)前臨床指標(biāo)相關(guān)性根據(jù)手術(shù)前后GS的變化分為3組(手術(shù)前后GS一致的為符合組；與術(shù)前穿刺比較，術(shù)后GS升高≥1分為升高組；術(shù)后GS降低≤1分為降低組)：符合組104例，升高組58例，降低組18例。術(shù)前GS(P=0.00)、術(shù)前tPSA(P=0.04)、f/t比值(P=0.00)、穿刺與根治術(shù)的間隔時間(P=0.00)與手術(shù)前后GS變化明顯相關(guān)，而患者年齡(P=0.25)、術(shù)前fPSA(P=0.91)3組間比較差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。進一步將根治術(shù)后GS降低組、GS升高組分別與術(shù)后GS符合組比較，分析其與術(shù)前各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)術(shù)后GS下降與術(shù)前PSA、f/t比值、穿刺與根治術(shù)的間隔時間無相關(guān)性，與術(shù)前GS有相關(guān)性(P=0.01)；而術(shù)后GS升高與術(shù)前GS(P=0.01)、術(shù)前tPSA(P=0.02)、f/t比值(P=0.00)、穿刺與根治手術(shù)的間隔時間(P=0.00)明顯相關(guān)(表2)。

表1術(shù)前術(shù)后GS變化與患者術(shù)前臨床指標(biāo)相關(guān)性

指標(biāo)術(shù)前術(shù)后Gleason評分符合組降低組升高組Hc值P值例數(shù)(例)1041858年齡(歲)68.10±7.2066.60±5.2066.50±5.802.810.25術(shù)前Gleason評分6.73±0.827.28±0.96*6.41±0.62*16.170.00術(shù)前tPSA(μg/L)17.28±20.0513.09±10.2620.76±16.79*6.540.04術(shù)前fPSA(μg/L)2.02±3.721.35±0.841.50±1.130.190.91fPSA/tPSA比值0.12±0.070.12±0.050.08±0.04*37.830.00穿刺與根治術(shù)的間隔時間(d)23.13±3.4625.22±9.0936.95±16.58*21.870.00

*與符合組比較，P<0.05(符合、降低、升高指術(shù)后GS與術(shù)前GS相比的符合、降低與升高)。

進一步將根治術(shù)后GS降低組、GS升高組分別與術(shù)后GS符合組比較，分析其與術(shù)前各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)術(shù)后GS下降與術(shù)前tPSA、f/t比值、穿刺與根治術(shù)的間隔時間無相關(guān)性，與術(shù)前GS有相關(guān)性(P=0.01)；而術(shù)后GS升高與術(shù)前GS(P=0.01)、術(shù)前tPSA(P=0.02)、f/t比值(P=0.00)、穿刺與根治手術(shù)的間隔時間(P=0.00)明顯相關(guān)(表2)。

2.3術(shù)前GS=6分組和術(shù)前GS≥7分組術(shù)后GS升高率的比較 根據(jù)術(shù)前GS情況，將患者進一步分為術(shù)前GS=6分組和術(shù)前GS≥7分組，其術(shù)后GS評分的升高率分別為45.2%、25.6%，術(shù)前GS=6分的患者較術(shù)前GS≥7分的患者術(shù)后GS更易升高(χ2=6.758，P=0.009，表3)。

表2術(shù)前、術(shù)后GS變化與術(shù)前臨床指標(biāo)的關(guān)系

表3術(shù)前GS=6分組和術(shù)前GS≥7分組術(shù)后GS升高率的比較

組別例數(shù)符合升高升高率(%)χ2值P值術(shù)前GS=6分84463845.2術(shù)前GS≥7分78582025.66.7580.009合計(例)1621045835.8

2.4術(shù)前GS=6分、術(shù)前GS≥7分術(shù)后GS評分升高與術(shù)前臨床指標(biāo)相關(guān)性將術(shù)前GS=6分的患者，根據(jù)術(shù)后GS變化情況分為符合組和升高組，進一步比較術(shù)后GS升高與術(shù)前臨床指標(biāo)的相關(guān)性；同樣，比較術(shù)前GS≥7分的患者。GS=6分組，f/t比值與GS升高明顯相關(guān)(P=0.00)，而與其他指標(biāo)無相關(guān)性；術(shù)前GS≥7分組，術(shù)前PSA(P=0.003)、f/t比值(P=0.00)、穿刺與根治術(shù)的間隔時間(P=0.00)均與術(shù)后GS升高明顯相關(guān)(表4)。

2.5ROC曲線分析以上結(jié)果顯示，術(shù)前fPSA/tPSA與術(shù)后GS升高呈負(fù)相關(guān)，可作為臨床預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)術(shù)前GS=6分時基于ROC分析得出，其曲線下的面積(0.772)P=0.00，95%CI：0.666～0.879，術(shù)前fPSA/tPSA<0.091 2時術(shù)后GS升高的可能性越大(敏感度=84.2% 特異度=78.3%)；當(dāng)GS≥7分時基于ROC分析得出，其曲線下的面積(0.852)P=0.00, 95%CI:0.759～0.944，術(shù)前fPSA/tPSA<0.073 5時術(shù)后GS升高的可能性越大(敏感度=85.0% 特異度=86.2%)。

表4 術(shù)前GS=6分、術(shù)前GS≥7分術(shù)后GS評分升高與術(shù)前臨床指標(biāo)的相關(guān)性

指標(biāo)術(shù)前GS=6分術(shù)后Gleason評分符合組升高組Z值P值術(shù)前GS≥7分術(shù)后Gleason評分符合組升高組Z值P值例數(shù)(例)46385820術(shù)前tPSA(μg/L)14.34±14.2313.71±7.45 -1.300.19019.62±23.5434.16±21.19-3.020.003fPSA/tPSA比值0.137±0.0820.09±0.05-4.280.0000.11±0.060.06±0.02-4.670.000穿刺與根治術(shù)的 間隔時間(d)22.30±3.90 29.90±14.70-1.730.08023.80±2.90 49.50±12.60-5.620.000

3　討　論

術(shù)前多種因素決定了前列腺癌治療方案的選擇，對于臨床局限性的前列腺癌患者，術(shù)前PSA、臨床分期、穿刺所得的GS是選擇治療方式和判斷愈后的重要依據(jù)，其中以GS最為重要。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌穿刺活檢與根治術(shù)后病理GS差異較大[2-3]，術(shù)后GS升高有更重要的臨床意義。研究表明術(shù)后GS升高患者的疾病進展風(fēng)險明顯增高，生化復(fù)發(fā)危險性較高且腫瘤特異性生存率較低[3-5]。本組結(jié)果顯示，根治術(shù)后病理GS與前列腺穿刺標(biāo)本GS保持一致的57.8%，升高的32.2%，評分降低的10%，與之前報道的相仿(31%～50%)。這就提示，有1/3以上的患者術(shù)前穿刺GS偏低，如術(shù)前能夠得到準(zhǔn)確的GS，這部分患者將會得到更合理的治療。

年齡與術(shù)后GS升高的關(guān)系尚存爭議，早期RICHSTONE等[6]報道年齡大于70歲的患者術(shù)后GS升高的風(fēng)險高于年齡小于70歲的患者。但另外有研究表明，年齡與術(shù)后GS升高無相關(guān)性[7]。相反，GERSHMAN[8]在一個樣本量1 836例的研究中發(fā)現(xiàn)，年齡越大術(shù)后GS升高風(fēng)險越高，DAVIES 等[2]也有同樣的結(jié)論。但我們的研究發(fā)現(xiàn)年齡與術(shù)后GS升高無相關(guān)性。

一般認(rèn)為，穿刺標(biāo)本GS越低，根治術(shù)后GS升高的可能性越大，但劉俊等[9]研究發(fā)現(xiàn)，穿刺標(biāo)本GS分別為<7分、7分、>7分時，其穿刺標(biāo)本與根治術(shù)后GS的符合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。張鐵龍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前穿刺GS≤6分是根治術(shù)后GS升高的獨立危險因素。王友林等[11]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前穿刺GS≤6分的患者，術(shù)后GS升高的發(fā)生率為62.0%，而術(shù)前穿刺GS≥7分的患者，術(shù)后GS升高的發(fā)生率為18.9%。本組資料顯示，術(shù)前穿刺GS與術(shù)后GS升高呈負(fù)相關(guān)(P=0.01)，術(shù)前GS=6分的患者比GS≥7分的患者術(shù)后更易出現(xiàn)GS升高(χ2=6.758，P=0.009)。

tPSA不僅是前列腺癌篩查指標(biāo)，而且用來指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。前期研究發(fā)現(xiàn)tPSA與GS呈正相關(guān)[12]。關(guān)于tPSA能否預(yù)測術(shù)后GS升高，前期文獻結(jié)論亦不一致。曾星等[13]研究顯示術(shù)前穿刺GS=6分時，PSA越高，術(shù)后GS升高的概率越大。但也有研究發(fā)現(xiàn)PSA與術(shù)后GS升高無相關(guān)性[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前GS=6分的患者，PSA與術(shù)后Gleason無相關(guān)性(P=0.192)；而術(shù)前GS≥7分時，PSA與術(shù)后GS升高有明顯正相關(guān)(P=0.003)，和之前的研究結(jié)論不一致。

理論上，對于惡性腫瘤，延遲對腫瘤干預(yù)，可能導(dǎo)致腫瘤的進展。但前列腺癌是慢性進展性疾病，確診后何時行手術(shù)或放療，最佳時間仍無確定結(jié)論。延遲手術(shù)是否引起術(shù)后GS升高至今亦存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，對于臨床低危前列腺癌，手術(shù)后GS升高與間隔時間(穿刺與根治術(shù))無相關(guān)性[2]。而MUZAFFER等[3]的研究表明，對臨床T1c期前列腺癌，間隔時間與術(shù)后GS升高有明顯的相關(guān)性。我們的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前GS=6分組，術(shù)后GS升高與間隔時間無相關(guān)性(P=0.084)；而術(shù)前GS≥7分組，術(shù)后GS升高與間隔時間明現(xiàn)正相關(guān)(P=0)，與之前報道的不一致。這是否提示，術(shù)前穿刺GS越高，隨時間的進展，GS升高的越快，有待進一步的研究。

fPSA是提高tPSA水平處于灰區(qū)(4～10 ng/mg)的前列腺癌檢出率有效方法。PELTOLAEL等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清fPSA與GS成負(fù)相關(guān)，但術(shù)前fPSA與根治術(shù)后GS升高的關(guān)系文獻較少，我們研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前fPSA與根治術(shù)后GS升高無相關(guān)性。

當(dāng)tPSA水平處于灰區(qū)(4～10 ng/mg)時，fPSA/tPSA比值越低，前列腺癌的可能性越大。李亞朋等[16]發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者fPSA/tPSA越低，穿刺所得的GS越高。術(shù)前fPSA/tPSA與根治術(shù)后GS升高的關(guān)系報道不多，VISAP等[17]研究發(fā)現(xiàn)，臨床低危前列腺癌患者術(shù)前fPSA/tPSA越低，根治術(shù)后GS升高的可能性越大。我們的研究表明術(shù)前fPSA/tPSA與根治術(shù)后GS升高呈明顯負(fù)相關(guān)(P=0)。當(dāng)穿刺GS=6時，術(shù)前fPSA/tPSA<0.091 2 提示術(shù)后GS升高的可能性較大；當(dāng)穿刺GS≥7時，術(shù)前fPSA/tPSA<0.073 5提示術(shù)后GS升高的可能性較大。這就提示我們，術(shù)前fPSA/tPSA越低，提示術(shù)后GS升高的可能性越大，并結(jié)合前列腺穿刺GS、術(shù)前tPSA、術(shù)前臨床分期等，向患者提出更為可靠的臨床建議，有助于前列腺癌患者治療方式的選擇。故當(dāng)患者術(shù)前穿刺GS=6,且其他指標(biāo)符合主動監(jiān)測時，如術(shù)前fPSA/tPSA<0.091 2，應(yīng)告知患者，實際GS高于6可能性較大，可考慮重復(fù)穿刺或根治手術(shù)；當(dāng)患者穿刺GS≥7時，術(shù)前fPSA/tPSA<0.073 5，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮到實際GS可能高于7分，重新評估危險因素等級及術(shù)前是否需新輔助內(nèi)分泌治療等。

本研究表明，術(shù)前fPSA/tPSA與前列腺癌術(shù)后GS升高呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前fPSA/tPSA越低，提示術(shù)后GS升高的可能性越大。但術(shù)前fPSA/tPSA取值多少能夠更好的預(yù)測術(shù)后GS升高，仍需大樣本、分層次研究進一步確定。

本研究存在一些不足之處：樣本量較小，未采用多中心聯(lián)合大樣本研究；前列腺活檢穿8針，有研究顯示10針以上的穿刺能提高術(shù)前術(shù)后GS符合率；所有活檢穿刺非同一人執(zhí)行，活檢及手術(shù)標(biāo)本亦非同一病理醫(yī)師讀片。綜上希望不久的將來能改進上述不足。

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(編輯何宏靈)

Clinical value of fPSA/tPSA in predicting the Gleason score upgrading after radical prostatectomy

LI Lian-hong1, LI Dong-yang2, SONG Wu1, GU Chao-hui1,YUAN Hai-chuan1, LUO Cheng-peng1

(1.Department of Urology, Baoshan Branch of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200431, China;2.Department of Urology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of the ratio of free prostate-specific-antigen (fPSA) and total prostate-specific-antigen (tPSA) (fPSA/tPSA) in predicting the Gleason score (GS) upgrading after radical prostatectomy in patients with prostate cancer. MethodsMedical records of 180 patients who underwent radical prostatectomy were retrospectively analyzed. The association between GS changes and patients’ age, preoperative GS, tPSA, fPSA, fPSA/tPSA, and the time from biopsy to radical prostatectomy were analyzed. Factors that influenced the upgrading in patients with preoperative GS=6 and GS≥7 were assessed. ResultsNo difference in GS was noted in 104 cases (58%), while a downgrade was noted in 18 cases (10%) and upgrade in 58 cases (32%). Preoperative fPSA/tPSA (P=0) was negatively correlated with postoperative GS upgrading. There was no significant correlation between GS downgrading and age, preoperative tPSA, fPSA, fPSA/tPSA, and the time from biopsy to radical prostatectomy. Further ROC curve analysis showed that for patients with GS=6, preoperative fPSA/tPSA<0.091 3 associated with high possibility of postoperative GS upgrading;for patients with GS≥7, preoperative fPSA/tPSA<0.071 4 associated with high possibility of postoperative GS upgrading. ConclusionPreoperative fPSA/tPSA may be a clinical predictor of the GS upgrading after radical prostatectomy: lower preoperative fPSA/tPSA may suggest greater possibility of GS upgrading.

prostate cancer;fPSA/tPSA;Gleason score upgrading

2016-02-16

2016-05-03

李連紅(1982-)，男(漢)，本科，主治醫(yī)師，研究方向：前列腺腫瘤.E-mail:llh_527@163.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.003