紅細(xì)胞分布寬度與心血管疾病之間的病理生理聯(lián)系

萬永倫　綜述　高倩萍　審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001)

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紅細(xì)胞分布寬度與心血管疾病之間的病理生理聯(lián)系

萬永倫綜述高倩萍審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150001)

紅細(xì)胞分布寬度是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，且與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后密切相關(guān)，紅細(xì)胞分布寬度水平升高對心血管疾病的影響歸因于諸多獨(dú)立危險(xiǎn)因素的負(fù)面影響如缺鐵、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等，是一系列病理生理機(jī)制綜合作用的結(jié)果。

紅細(xì)胞分布寬度； 心血管疾??； 病理生理

紅細(xì)胞分布寬度反映紅細(xì)胞體積變化，并作為血細(xì)胞計(jì)數(shù)報(bào)告的一部分，在臨床診斷中主要用于各種貧血類型的鑒別診斷。Felker等[1]于2007年第一個(gè)研究紅細(xì)胞分布寬度在心血管疾病中的作用，指出其是心力衰竭的預(yù)后標(biāo)志，此后越來越多的數(shù)據(jù)證實(shí)了紅細(xì)胞分布寬度與穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征密切相關(guān)。

1　紅細(xì)胞分布寬度概念

紅細(xì)胞分布寬度是通過自動血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀在十幾秒鐘內(nèi)所測得十萬個(gè)紅細(xì)胞體積大小變化的變異系數(shù)，能準(zhǔn)確及時(shí)地反映紅細(xì)胞大小不等的程度。紅細(xì)胞分布寬度值較恒定，不受抗凝劑、時(shí)間、溫度的影響，年齡對其影響亦不明顯。根據(jù)美國第三次國家衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查的結(jié)果，紅細(xì)胞分布寬度值>14為異常。

2　紅細(xì)胞分布寬度在心血管疾病中的研究進(jìn)展

文獻(xiàn)報(bào)道紅細(xì)胞分布寬度是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且紅細(xì)胞分布寬度值高的冠狀動脈硬化患者更易患周圍血管疾病、慢性阻塞性肺疾病及腎功能衰竭[2]。此外，紅細(xì)胞分布寬度與心力衰竭發(fā)生及患者的再住院率和病死率、冠狀動脈及其狹窄程度呈正相關(guān)[3]，且紅細(xì)胞分布寬度水平高的患者經(jīng)介入治療(其中包括金屬支架及可溶性支架)術(shù)后再狹窄發(fā)生率顯著升高[4]。Toneli等[5]發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度升高與心血管事件獨(dú)立相關(guān)，隨紅細(xì)胞分布寬度升高，冠心病患者新發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、腦卒中等不良事件的發(fā)生率越高，紅細(xì)胞分布寬度增加一個(gè)百分比，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加14%。紅細(xì)胞分布寬度值的升高也與心肌梗死患者的長期病死率和住院率增加相關(guān)[6]。Lippi等[7]發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度對于胸痛患者的急性冠狀動脈綜合征的診斷有一定的價(jià)值，結(jié)合測量紅細(xì)胞分布寬度和肌鈣蛋白T的敏感性大于僅肌鈣蛋白T的分析。非ST段抬高型心肌梗死患者的紅細(xì)胞分布寬度值升高，常伴有側(cè)支循環(huán)形成不良。紅細(xì)胞分布寬度水平升高也與高血壓患者頸動脈中層厚度和頸動脈斑塊形成有關(guān)，紅細(xì)胞分布寬度還對無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化有較好的預(yù)測價(jià)值[8]，Ye等[9]也探討了紅細(xì)胞分布寬度與外周動脈疾病的關(guān)系，結(jié)果證實(shí)了高水平的紅細(xì)胞分布寬度與外周動脈硬化性疾病患者的預(yù)后相關(guān)，紅細(xì)胞分布寬度值升高1%，該類患者病死率升高10%[10]。

3　紅細(xì)胞分布寬度在心血管疾病中升高的機(jī)制

越來越多的數(shù)據(jù)顯示紅細(xì)胞分布寬度對于臨床疾病的診斷價(jià)值，然而目前其僅作為多種臨床疾病生物標(biāo)志物之一，限制其臨床應(yīng)用的最主要原因是其預(yù)測結(jié)果的敏感性和特異性[11]，并且至今沒有明確的截?cái)嘀?。如今絕大多數(shù)研究，主要局限在觀察和描述升高的紅細(xì)胞分布寬度值和心血管疾病患者的臨床結(jié)果，只有少數(shù)發(fā)表的研究包括造血作用的影響,也就是說,葉酸、維生素B12、炎癥標(biāo)志物和鐵含量等因素共同作用的結(jié)果[11]。紅細(xì)胞分布寬度反映紅細(xì)胞體積的變異程度，可因無效造血或紅細(xì)胞破壞而變化，即任何影響紅細(xì)胞成熟的病理生理改變?nèi)玷F代謝紊亂、貧血、營養(yǎng)不良、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌活動、維生素D3缺乏、血脂、血糖代謝紊亂及肝腎功能不良均可導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高，下面具體討論紅細(xì)胞分布寬度與心血管疾病之間的病理生理聯(lián)系。

3.1貧血的鐵缺乏營養(yǎng)不良和紅細(xì)胞分布寬度

貧血是已被證實(shí)的紅細(xì)胞分布寬度患者病死率升高的危險(xiǎn)因素[12]。貧血患者普遍伴有紅細(xì)胞分布寬度值升高，如果不考慮血紅蛋白質(zhì)量濃度，貧血同樣影響冠心病患者的病死率，紅細(xì)胞分布寬度與非貧血患者的病死率相關(guān)[13]。 另一方面，Salisbury等[14]研究發(fā)現(xiàn)不考慮血紅蛋白質(zhì)量濃度，鐵儲存減少提高了冠狀動脈粥樣硬化的可能性，此外Ponikowska等[15]認(rèn)為鐵代謝紊亂使冠心病和糖尿病患者病死率提高。同樣有Forhecz等研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良與紅細(xì)胞分布寬度升高相關(guān)，是心力衰竭患者不良的預(yù)測因子，各種原因?qū)е碌臓I養(yǎng)不良不同程度地伴有紅細(xì)胞代謝產(chǎn)物血清鐵等物質(zhì)的缺乏，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高[16]。

3.2慢性炎癥和紅細(xì)胞分布寬度

Lippi等描述了紅細(xì)胞分布寬度與炎癥標(biāo)志物之間的關(guān)系，確定即使是輕度炎癥在動脈硬化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。冠心病、心肌缺血或心肌梗死，首先出現(xiàn)心肌組織的血供不良，毛細(xì)血管腔閉塞，大量炎癥細(xì)胞激活，如腫瘤壞死因子、白介素6等，可直接抑制紅細(xì)胞前體，阻礙紅細(xì)胞生成，促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡，增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素在紅系祖細(xì)胞中的抵抗性，降低其對鐵的生物利用度，從而影響血紅蛋白的生成，導(dǎo)致幼稚紅細(xì)胞釋放入外周血，從而導(dǎo)致外周血紅細(xì)胞異質(zhì)性增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高[17]。

3.3氧化應(yīng)激與紅細(xì)胞分布寬度

氧化應(yīng)激導(dǎo)致紅細(xì)胞脂質(zhì)損失和不對稱及細(xì)胞骨架重新排列，從而使紅細(xì)胞失去彈性，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不一。也有研究顯示氧化應(yīng)激影響紅細(xì)胞變形性及循環(huán)半衰期，通過對核酸蛋白及脂質(zhì)的破壞影響紅細(xì)胞生存時(shí)間[18]，氧化物還可激活轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子如白介素6的表達(dá)，加劇炎癥反應(yīng)，促使紅細(xì)胞分布寬度升高。Oxidative發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激同時(shí)生成氧化低密度脂蛋白，加劇動脈粥樣硬化[19]。此外Kobayashi等[20]在終末期腎病的透析過程中使用維生素E干預(yù)氧化應(yīng)激組患者的紅細(xì)胞分布寬度值明顯低于未使用維生素E組。

3.4神經(jīng)內(nèi)分泌與紅細(xì)胞分布寬度

急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭均可通過應(yīng)激機(jī)制或神經(jīng)激素反饋調(diào)節(jié)機(jī)制激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)，導(dǎo)致血液中去甲腎上腺素、血管緊張素等收縮血管激素水平升高，研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者的B型腦鈉肽 水平可獨(dú)立預(yù)測紅細(xì)胞分布寬度水平，他們認(rèn)為這些縮血管神經(jīng)激素中血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素可以直接增強(qiáng) B型腦鈉肽分泌，并且可以通過促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素合成而刺激紅細(xì)胞生成[21]。因此，紅細(xì)胞分布寬度增高預(yù)測冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可能還與其反映神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活有關(guān)。

3.5維生素D3缺乏與紅細(xì)胞分布寬度

維生素D3缺乏可能是另一個(gè)紅細(xì)胞分布寬度水平的影響因素，同時(shí)維生素D3缺乏已被證實(shí)為冠心病的危險(xiǎn)因素[22]。維生素D3負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖和紅細(xì)胞生成，且維生素D3在骨髓中的質(zhì)量濃度超過血液中質(zhì)量濃度的200倍，即使是血清中其質(zhì)量濃度的微弱降低，都可能導(dǎo)致骨髓紅細(xì)胞生成的錯亂[23]。

3.6血糖與紅細(xì)胞分布寬度

Veeranna等[24]觀察發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度值與非糖尿病患者的糖化血紅蛋白相關(guān)，Lippi在未經(jīng)篩選的老年患者中也同樣發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。另有研究表明紅細(xì)胞分布寬度與糖尿病微血管和大血管病變存在密切關(guān)系[25]，這些研究均表明紅細(xì)胞分布寬度與血糖代謝密切相關(guān)。

3.7血脂與紅細(xì)胞分布寬度

研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高膽固醇血癥患者高敏C反應(yīng)蛋白增高，紅細(xì)胞分布寬度水平也相應(yīng)增高，紅細(xì)胞分布寬度與C反應(yīng)蛋白具有相關(guān)性[26]，他汀類藥物治療1個(gè)月后，患者C反應(yīng)蛋白含量顯著降低，3個(gè)月后紅細(xì)胞分布寬度也相應(yīng)降低，說明高脂血癥患者存在慢性炎癥反應(yīng)，他汀類藥物降低炎癥反應(yīng)的同時(shí)也降低了紅細(xì)胞分布寬度[27]。也有文章表示紅細(xì)胞分布寬度值與血脂代謝紊亂密切相關(guān)，其中Tziakas等[28]研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度值與紅細(xì)胞膜膽固醇水平相關(guān)，紅細(xì)胞膜膽固醇水平升高會導(dǎo)致紅細(xì)胞可變形性削弱，從而影響血液循環(huán)中紅細(xì)胞的壽命，加劇紅細(xì)胞更新頻率，導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度值升高。Kucera等[29]也證明紅細(xì)胞分布寬度值與血脂紊亂密切相關(guān),但經(jīng)過12周的阿托伐他汀治療，雖改善患者血脂水平，但并不影響RDW值，其原因可能為紅細(xì)胞壽命為115 d，僅12周的時(shí)間不足以降低紅細(xì)胞膜膽固醇水平。然而，Lausada曾報(bào)道與穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動脈造影正常者的對照中急性冠狀動脈綜合征患者紅細(xì)胞膜膽固醇值增高，其原因?yàn)楫?dāng)紅細(xì)胞進(jìn)入斑塊，被巨噬細(xì)胞吞噬破壞后，紅細(xì)胞膜上的膽固醇和磷脂就會釋放出來，斑塊內(nèi)膽固醇的積累可導(dǎo)致脂質(zhì)核心增大，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[30]。而且高水平的紅細(xì)胞膜膽固醇導(dǎo)致微循環(huán)灌注不足，這一機(jī)制可以部分解釋心肌梗死患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療后的組織再灌注不良。

3.8肝腎功能不全與紅細(xì)胞分布寬度

肝功能障礙可致體內(nèi)毒血癥，抑制骨髓造血功能，肝硬化失代償期脾功能亢進(jìn)更會使紅細(xì)胞在脾內(nèi)受損，導(dǎo)致紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加而導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高。在心血管疾病患者中腎功能減退已被證實(shí)是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，曾有研究也證實(shí)高水平的紅細(xì)胞分布寬度與腎小球?yàn)V過率及微量蛋白尿相關(guān)[2]，腎功能不全患者因腎器質(zhì)損害導(dǎo)致營養(yǎng)不良，骨髓造血功能抑制，促紅細(xì)胞生成素不足導(dǎo)致不同程度的貧血從而導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度值升高。然而腎功能受損,很可能不是一個(gè)單獨(dú)連接紅細(xì)胞分布寬度值升高與冠心病患者預(yù)后的機(jī)制[7],因?yàn)?在慢性腎臟疾病患者中常伴有慢性炎癥、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、維生素D3缺乏和貧血,所以紅細(xì)胞分布寬度水平增加更可能為各方面綜合作用的結(jié)果[2]。

4　小結(jié)

綜上所述，紅細(xì)胞分布寬度具有巨大的臨床價(jià)值，既可作為急性病癥的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，也可為社區(qū)人群的初級保健，作為血細(xì)胞分析檢驗(yàn)的常規(guī)參數(shù)，紅細(xì)胞分布寬度價(jià)格低廉且應(yīng)用方便，因此對于紅細(xì)胞分布寬度水平升高與心血管疾病之間的病理生理機(jī)制，我們還需著重研究，使其在臨床預(yù)測心血管事件發(fā)生及冠心病患者預(yù)后方面能發(fā)揮較大作用。

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Pathophysiological Connection Between Red Blood Distribution Width and Cardiovascular Diseases

WAN Yonglun, GAO Qianping

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,Heilongjiang,China)

Red blood cell distribution is a parameter to reflect the red blood cell volume and is closely associated with the development and prognosis of cardiovascular diseases. The impact of elevated red blood cell distribution width levels in cardiovascular disease may be attributed to the adverse effects of independent risk factors such as iron deficiency,chronic inflammation and oxidative stress. It is also a result of a series of pathophysiological mechanisms.

Red blood cell distribution width; Cardiovascular disease;Pathophysiology

2015-12-31修回日期：2016-02-25

萬永倫(1991—)，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email：865980671@qq.com

R331.1+41；R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.016