缺血性心臟病再認識

翟恒博　綜述　劉俊　審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，遼寧 大連 116000)

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缺血性心臟病再認識

翟恒博綜述劉俊審校

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，遼寧 大連 116000)

缺血性心臟病是一種常見的導致心肌缺血、缺氧甚至壞死的慢性非傳染性疾病，嚴重地威脅著人群健康。既往認為，缺血性心臟病的發(fā)生主要與冠狀動脈的功能或器質性改變所引起的冠狀動脈血流和心肌需氧量之間的不平衡有關。近年來，隨著各國學者對缺血性心臟病研究的不斷深入，對該病的認識逐漸從“以冠狀動脈狹窄為中心”到“心肌缺血為中心”轉變，即缺血性心臟病的發(fā)生是冠狀動脈狹窄、炎癥反應、血小板和凝血功能亢進、血管痙攣、微血管功能異常和內皮功能障礙等多個因素共同作用的結果?，F(xiàn)從發(fā)病機制、臨床診斷和干預措施等多個方面就新近缺血性心臟病進展做一簡要介紹。

缺血性心臟病；心肌缺血；再認識；發(fā)病機制；診斷；治療

1　缺血性心臟病的認識意義

缺血性心臟病是心血管疾病患者死亡的重要原因，也是導致心力衰竭的首要因素。心血管危險因素持續(xù)增加，缺血性心臟病已成為20世紀西方發(fā)達國家的主要死因[1]，嚴重威脅人類健康。據(jù)估計中國每年約350萬人死于心血管疾病，而其中死因為缺血性心臟病患者超過30%[2]，心血管病病死率上升正是由于缺血性心臟病死亡上升所致，作為目前社會的重大負擔而廣受關注，因此，對缺血性心臟病的正確認識具有重要意義。近年，大量研究發(fā)現(xiàn)無論是否存在冠狀動脈阻塞，缺血性心臟病均可發(fā)生，且動脈粥樣硬化所致狹窄僅為多因素病理生理學機制之一[3]，識別無冠狀動脈狹窄患者心肌缺血癥狀體征下的潛在病理生理學機制具有重要意義，心肌缺血發(fā)病機制的多因素模型逐漸建立，對該病的認識逐漸從心外膜冠狀動脈粥樣硬化阻塞轉向微循環(huán)和心肌細胞缺血，研究顯示對于無缺血證據(jù)的狹窄病變，再血管化相對于積極藥物治療，長期預后并未得到明顯改善，缺血性心臟病的臨床管理也不再以解除狹窄為唯一手段，由此帶來診療技術的進步及治療策略的轉變。

2　缺血性心臟病概述

缺血性心臟病以冠狀動脈血流與心肌需求不平衡而致的心肌缺血性損傷為主要特征，既往稱為冠心病，即血清脂質類物質沉積冠狀動脈表面形成斑塊，使血管腔狹窄或者阻塞，或因冠狀動脈功能性改變導致心肌缺血缺氧甚至壞死而引起的心臟病。冠狀動脈的多種疾病均可導致心肌供氧不足，其中冠狀動脈粥樣硬化為最常見的病因。心肌缺血的概念最早起源于動物試驗，發(fā)現(xiàn)受最大冠狀動脈血管擴張能力的限制，減少擴張冠狀動脈直徑50%時對冠狀動脈血流的影響與靜息狀態(tài)下冠狀動脈狹窄85%的冠狀動脈血流量顯著下降一致，從而使實驗室中冠狀動脈血流儲備的概念迅速轉為臨床，冠狀動脈直徑狹窄≥50%為血流動力學意義的狹窄，診斷為冠心病，冠狀動脈直徑狹窄≥85%為嚴重冠狀動脈狹窄，并進一步發(fā)展為缺血性狹窄，應進行介入治療。然而，研究證實冠狀動脈造影所顯示冠狀動脈狹窄程度與冠狀動脈疾病功能性缺血的嚴重性非線性相關。許多有心肌缺血證據(jù)的患者冠狀動脈造影并無明顯異常，反之，部分患者造影顯示嚴重冠狀動脈狹窄甚至慢性閉塞而臨床無心絞痛癥狀和心肌缺血的證據(jù)，故有缺血癥狀不一定有血管狹窄，有血管狹窄不一定有缺血，慢性冠狀動脈狹窄與心肌缺血之間并非1對1的對應關系[3]。

3　缺血性心臟病的病理生理學機制

3.1冠狀動脈狹窄

200年前學者認為心外膜冠狀動脈血管阻塞是心絞痛的發(fā)病機制，阻塞性冠狀動脈粥樣硬化狹窄為缺血性心臟病的本質病因，當時心外膜冠狀動脈狹窄的壓力影響及心肌血流的調節(jié)多局限于動物試驗，認為缺血性心臟病的標志是冠狀動脈血管主支的局限性狹窄，慢性阻塞性冠狀動脈疾病等同于缺血性心臟病，心絞痛癥狀和冠狀動脈狹窄之間的聯(lián)系根深蒂固，許多醫(yī)生會對缺乏冠狀動脈狹窄患者所存在癥狀或缺血跡象產生懷疑，而給出“非典型”或“假陽性”的評價。因此自1960年起冠狀動脈造影對冠狀動脈狹窄的評價已發(fā)展成為冠狀動脈疾病診斷的金標準，1974年血流儲備的概念出現(xiàn)，則普遍認為狹窄程度越嚴重，冠狀動脈儲備能力越降低，缺血事件的發(fā)生則越頻繁，解除冠狀動脈狹窄即為治療缺血性心臟病的根本目的。近年Caruso等[4]指出冠狀動脈狹窄引起血流受限為冠狀動脈性疾病特點，血流動力學改變與冠狀動脈狹窄有很大相關性。隨著研究深入，無論是1999年發(fā)表的GUSTOⅡb試驗[5]還是最近的meta分析[6]，均顯示急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈造影可無明顯狹窄，冠狀動脈非阻塞性心肌梗死受到重視。2014年ACUITY研究[7]回顧性分析顯示，與急性阻塞性冠狀動脈疾病相比，冠狀動脈非阻塞性心肌梗死有更高的1年死亡風險，因此冠狀動脈狹窄不再為缺血性心臟病的唯一病因，直至目前，冠狀動脈狹窄多為穩(wěn)定型心絞痛的主要機制。

3.2冠狀動脈血栓形成及栓塞

100年前冠狀動脈血栓形成阻塞心外膜冠狀動脈即成為急性冠狀動脈綜合征的主要發(fā)病機制，急性冠狀動脈綜合征并非由冠狀動脈內粥樣硬化斑塊過大阻塞管腔引起，而多數(shù)由于輕中度冠狀動脈狹窄合并易損斑塊破裂或糜爛繼發(fā)冠狀動脈內血栓形成。血栓形成為血管內皮、血流狀態(tài)、血液凝固性共同參與，受炎癥反應、內皮功能、缺血時間、纖維蛋白原與凝血因子及外周血清標志物等多因素影響，冠狀動脈粥樣硬化、冠狀動脈血管長時間痙攣、血管收縮等均可繼發(fā)血栓形成。冠狀動脈粥樣硬化斑塊的急性破裂或糜爛并發(fā)局部血栓形成可造成急性冠狀動脈血管閉塞，是導致急性冠狀動脈綜合征及心源性猝死的直接原因[8]。纖維帽厚度<65 μm、脂質池較大的纖維化粥樣斑塊被認為是不穩(wěn)定斑塊，容易破裂誘發(fā)血栓形成進而導致急性冠狀動脈綜合征發(fā)生。冠狀動脈血栓形成常源于動脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂，富含脂質的斑塊核暴露，觸發(fā)血小板聚集、凝血激活、纖維蛋白沉積，繼發(fā)血栓形成，同時伴有活動性炎癥反應，導致冠狀動脈局部血流減少甚至引發(fā)遠端冠狀動脈栓塞。小部分的動脈血栓形成不伴有斑塊破裂而是由于冠狀動脈表面斑塊糜爛、內皮缺失、膠原基質暴露，合并局部或全身的血栓前狀態(tài)，進而誘發(fā)血栓形成[9]。

冠狀動脈內血栓形成與管腔狹窄程度無直接相關性，不同程度的冠狀動脈狹窄均可并發(fā)血栓形成，合并斑塊破裂則為急性心肌梗死的最常見原因。4%～22%的急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相關動脈狹窄<50%，進行血栓抽吸后可無顯著殘余狹窄，且對于血栓抽吸有效、殘余再狹窄<20%、血管造影正常的患者無需植入支架，且隨訪再狹窄發(fā)生率低，無不良心血管事件發(fā)生[10]。多項研究指出，導致患者急性心源性或非心源性死亡的主要原因為血栓形成而非冠狀動脈狹窄，冠狀動脈粥樣硬化斑塊表面自發(fā)性血栓形成，可與斑塊類型及狹窄程度無關。基于尸檢或冠狀動脈造影研究發(fā)現(xiàn)4%～7%的急性心肌梗死患者無冠狀動脈粥樣硬化性疾病，Shibata等[11]對1 776例患者臨床研究指出冠狀動脈栓塞可作為一個高風險群體而需密切隨訪。

3.3血管痙攣

接話中，兩人走進可容幾十人的小演播廳，廳里坐著十多人，有沖余科長喊好的，有說老余亂七八糟的朗誦啥，油腔滑調，一點詩情詩韻也沒有。

冠狀動脈痙攣在包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死，甚至心源性猝死在內的缺血性心臟病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，多于靜息發(fā)作。受遺傳及環(huán)境因素的影響，冠狀動脈痙攣在日本人中較流行，乙酰膽堿試驗或麥角新堿等冠狀動脈內藥物激發(fā)試驗仍為目前冠狀動脈痙攣診斷的“金標準”[12]，冠狀動脈痙攣通常被定義為冠狀動脈血管直徑減少≥75%，同時合并有心肌缺血的癥狀[13]。1959 年，Prinzmetal 等將冠狀動脈痙攣引起的缺血性心絞痛命名為“變異型心絞痛”，此類患者由于冠狀動脈緊張度增加引起心肌供血不足，而無心肌耗氧量增加，從而提出冠狀動脈痙攣性心絞痛，并被冠狀動脈造影所證實。2008年日本循環(huán)學會將冠狀動脈痙攣性心絞痛作為獨立疾病，并制定冠狀動脈痙攣性心絞痛診療指南。近年研究證實心外膜冠狀動脈及微血管痙攣可發(fā)生于非阻塞冠狀動脈，常彌漫分布于血管遠端[14]。

冠狀動脈痙攣為多種因素復雜作用的結果，冠狀動脈痙攣患者多合并內皮功能障礙和輕度慢性炎癥反應，同時血栓形成可提高血漿超敏C反應蛋白水平，進而增加冠狀動脈痙攣的發(fā)生風險，且多項研究證實冠狀動脈痙攣患者存在內皮功能異常，內皮一氧化氮活性降低、炎癥反應、血管平滑肌細胞內鈣離子水平升高、氧化應激、自主神經(jīng)張力異常、胰島素抵抗、遺傳等多因素共同作用[15]，其中吸煙和血脂代謝紊亂為冠狀動脈痙攣性心絞痛的主要危險因素，通過改善這些機制可緩解冠狀動脈痙攣，從而緩解缺血性心臟病的發(fā)生。

Tsujita等[16]通過血管內超聲對血管痙攣性心絞痛患者冠狀動脈內斑塊分析發(fā)現(xiàn)冠狀動脈痙攣性心絞痛患者冠狀動脈內以彌漫性纖維斑塊為主，且無性別差異，并證實血管痙攣在動脈粥樣硬化發(fā)展中的重要作用。輕中度狹窄冠狀動脈反復缺血發(fā)作可由于冠狀動脈痙攣因素參與，而且，冠狀動脈血管痙攣可導致非嚴重狹窄冠狀動脈血管完全或接近閉塞導致心絞痛甚至心肌梗死，同時長時間冠狀動脈痙攣可繼發(fā)血栓形成而誘發(fā)心肌梗死，多支冠狀動脈痙攣可誘發(fā)嚴重心律失常而致心源性猝死。

3.4炎癥

導致動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性及其所致的急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病機制中局部和全身炎癥反應在急性冠狀動脈綜合征的病理生理學中發(fā)揮基礎作用。動脈粥樣硬化是與脂質代謝改變相關的一種炎癥性疾病，是心血管疾病的主要病因。單核巨噬細胞和T淋巴細胞可分泌多種調節(jié)分子，激活內皮細胞，增加血管反應性，從而導致平滑肌細胞增生，病變進展。此外，斑塊破裂常與內膜和外膜的炎癥反應相關,膠原纖維帽變薄，富含脂質的壞死核心的增加，向外重構，增加斑塊血管新生，斑塊內出血和鈣化，因此，有著相似成分的未破裂斑塊則為高危，稱為易損斑塊。識別易損斑塊將有助于預測急性冠狀動脈閉塞風險，也有助于積極的全身及局部治療。斑塊破裂被認為由于細胞外基質合成減少而蛋白水解過度導致細胞外基質(包括保護性纖維帽)調節(jié)異常。炎癥反應被認為在提供基質降解的金屬蛋白酶及誘導基質合成的平滑肌細胞死亡中起重要作用。因此炎癥標志物是預測易損斑塊或高危斑塊的最合理的潛在標志物[8]。例如，血漿C反應蛋白的升高即是缺血性心臟病發(fā)生的危險因子，患者無論是否存在冠狀動脈狹窄，只要存在心絞痛等心肌缺血癥狀，血漿C反應蛋白水平即可升高，且炎癥反應可參與動脈粥樣硬化血栓形成等并發(fā)癥。大量研究證實炎癥反應機制在從脂紋形成到不穩(wěn)定斑塊所致急性冠狀動脈事件的動脈粥樣硬化全過程中均發(fā)揮重要作用。

3.5微血管功能異常

近20年冠狀動脈微血管功能異常在心肌缺血中的作用越來越受到重視，冠狀動脈微血管病變主要包括X綜合征和冠狀動脈內慢血流。1967年Likoff等[17]對有心絞痛癥狀且心電圖有缺血性改變，但冠狀動脈造影結果顯示冠狀動脈正常的患者分析研究后提出冠狀動脈微血管功能異常。1973年，Kemp等[18]研究X綜合征組患者具有典型心絞痛癥狀但冠狀動脈造影正常，提出X綜合征這一概念。隨著越來越多的證據(jù)支持，1988年，Cannon等[19]提出了微血管心絞痛。如今微血管功能障礙(MCD)已成為缺血性心臟病發(fā)病機制的一部分[20]，并成為女性患者慢性穩(wěn)定型心絞痛的主要病因。近年研究指出MCD在男性中的流行甚至與女性相當[21]。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y或乙酰膽堿可造成微血管收縮而引發(fā)冠狀動脈正?；颊咝赝窗Y狀，但并無心外膜冠狀動脈變化，對于直徑<500 μm的冠狀動脈原發(fā)性功能失調是造成微血管性心絞痛的基礎，此時即使無冠狀動脈狹窄，冠狀動脈血流儲備也會下降。

內皮功能在動脈粥樣硬化的早期起著關鍵作用，也與斑塊的進展及動脈粥樣硬化所致并發(fā)癥相關，內皮功能障礙與冠狀動脈血管生理功能相關，無論是否存在冠狀動脈狹窄，血管內皮均可通過調節(jié)血管張力、血小板活性、平滑肌細胞增殖遷移、白細胞黏附聚集及血栓形成而在缺血性心臟病的發(fā)展中起重要作用[22]。Matsuzawa等[23]在校正冠狀動脈斑塊的復雜性后，發(fā)現(xiàn)血管內皮功能的損傷可以顯著預測未來心血管事件。并且，傳統(tǒng)的方法對動脈粥樣硬化性心血管疾病的評估是基于對相關危險因素的量化，然而傳統(tǒng)意義的危險因素僅可解釋50%冠心病患者，更多的例如精神、運動、基因及未知方面的評估無法量化，研究發(fā)現(xiàn)，內皮功能的評估可直接識別血管損傷，對于整體危險因素的評估是可靠的，可早期精確識別潛在易患個體，進而早期干預。在缺血性心臟病藥物不斷發(fā)展的今天，動脈粥樣硬化的管理仍存在困難，評估并改善血管內皮功能進而改善血管整體狀態(tài)將對缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展做出貢獻。

4　缺血性心臟病的“太陽系”新概念

以上多種機制并非各自獨立，而是相互作用、相互影響。冠狀動脈痙攣及某些炎癥因子可增加斑塊的不穩(wěn)定性，進而促進斑塊破裂、血栓形成；而血栓形成可提高血漿超敏C反應蛋白等炎癥因子水平，同時這些因子升高又可加重冠狀動脈痙攣。內皮功能及其產生的炎癥因子可參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，反過來這些因子可作用于冠狀動脈內膜，引起內皮功能障礙，可見多種機制的一致性。動脈粥樣硬化為多因素參與的病理生理過程，對于穩(wěn)定型心絞痛患者，冠狀動脈狹窄可能為主要發(fā)病機制，靜息發(fā)作的缺血性胸痛可能由于輕中度冠狀動脈狹窄合并冠狀動脈痙攣所致，同時可伴有慢血流、微血管功能及內皮功能等因素參與，女性患者造影證實無冠狀動脈狹窄則需除外MCD所致X綜合征，而對于急性冠狀動脈綜合征患者“太陽學說”的多因素相互作用可發(fā)揮重要作用，因此缺血性心臟病的發(fā)病機制可為單一因素為主導或狹窄、血栓、痙攣、微循環(huán)、內皮功能多因素共同作用的結果。

綜合以上缺血性心臟病的發(fā)病機制，沒有狹窄并不意味著就沒有缺血，需對缺血性心臟病重新認識，由缺血性心臟病單元發(fā)病機制的“狹窄斑塊中心說”，建立一個新的缺血性心臟病多元發(fā)病機制的“心肌細胞中心說”。如果將心肌細胞作為模型的中心，那么所有的潛在病理及病理生理學機制均可參與，這將促進缺血性心臟病新的發(fā)展方向。缺血性心臟病是一個“多元制”的發(fā)病機制，而冠狀動脈狹窄只是其中之一，2012年Mario等[3]提出缺血性心臟病的“太陽系”新概念：以心肌細胞為太陽，以嚴重冠狀動脈狹窄、炎癥、血小板和凝血功能、血管痙攣、微血管功能異常和內皮功能異常為6大行星。據(jù)此將穩(wěn)定性缺血性心臟病分為包括冠狀動脈大血管和微血管以及其他容量血管的病變的血管病因，及包括心肌細胞、細胞內和線粒體病變，以及血管外膜的脂肪細胞和細胞間質的肥大細胞的病變的非血管病因兩大類。

Marzilli教授“心肌細胞中心學說”的產生并非對傳統(tǒng)缺血性心臟病概念的否定，而是提出了缺血性心臟病一種新的認識與診治思維，首先要接受狹窄所致血流受限可作為缺血性心臟病的先決條件而非單一機制，并接受心肌缺血觀念的調整及由此帶來的診斷和治療的轉變，識別發(fā)病機制并針對病因診斷治療可達到更佳的效果，更重要的是，在診療實踐中，這種思維轉變有時可能并未能具體識別導致心肌缺血的具體機制，然而準確識別心肌缺血，以保護缺血心肌細胞為中心仍具有重要意義。

5　缺血性心臟病臨床診斷和病情評估相關技術

5.1無創(chuàng)性檢查

有無冠狀動脈粥樣硬化并非等同于心肌缺血，功能診斷越來越引起人們重視。2015年ACC發(fā)表的PROMISE研究為一項大型前瞻性臨床隨機多中心協(xié)作研究，193家醫(yī)院入選1 003例疑似冠心病的中危胸痛患者，隨訪2年，結果表明解剖診斷測試即CT冠狀動脈造影(CTA)與功能診斷測試[心電圖運動負荷試驗(ETT)、超聲心動圖負荷試驗及核素試驗]相比，兩組患者的主要終點事件(死亡和心肌梗死)及次要終點事件(無阻塞性冠狀動脈疾病的心導管操作等)相似，但CTA組射線暴露量較高。Late-Breaking臨床試驗隨訪3年證實，CTA組和功能診斷組患者在費用方面無顯著差別[24]。因此，對于中低危胸痛患者，應問清病史、缺血性胸痛的證據(jù)，針對性查體、心肌標志物、心電圖，并進行其他功能檢測、ETT、超聲心動圖負荷、血脂、血糖、肝腎功等危險因素評估。如ETT或其他功能試驗陰性，針對危險因素及病因治療即可；如ETT及功能試驗強陽性或經(jīng)積極藥物治療仍反復胸痛發(fā)作，考慮直接進行冠狀動脈造影(CAG)指導下一步治療。只有當功能試驗不能給出明確結論時才進行CTA作為備選方案進行評估。此外，放射性核素心肌灌注顯像用于了解缺血程度和部位，心臟磁共振成像技術在心內結構及功能的診斷中起重要的輔助診斷作用，由于其費用的昂貴，目前尚未廣泛應用。

5.2有創(chuàng)檢查

CAG被視為診斷冠心病的首要檢查方法，對于高?；虻臀；颊?，CAG等常規(guī)技術為診斷冠狀動脈疾病的金標準，冠狀動脈激發(fā)試驗又可作為冠狀動脈痙攣性心絞痛診斷的金標準。對于臨界病變和多支病變需功能檢查來評價冠狀動脈病變與心肌缺血的關系，血流儲備分數(shù)(FFR)為評價心肌缺血的金標準， FAME-Ⅱ研究[25]指出，F(xiàn)FR可指導穩(wěn)定性冠心病治療方案的選擇，F(xiàn)FR≤0.8應進行經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療聯(lián)合強化標準化藥物治療，F(xiàn)FR>0.8可單純進行強化標準化藥物治療。對于不穩(wěn)定型心絞痛，需血管內影像學來評價血管壁結構、斑塊成分，血管內超聲可識別斑塊成分，并通過測定最小管腔面積指導臨界病變的經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療。近紅外光譜技術-血管內超聲聯(lián)合超聲導管為識別脂質壞死核心的新技術，可糾正單純冠狀動脈造影對靶病變長度的低估，進而指導支架的選擇[26]。光學相干斷層掃描斑塊性質識別的特異性可達到組織水平的高分辨率，而被稱為“光學活檢”，識別急性冠狀動脈綜合征患者罪犯血管和易損斑塊及術后評估支架貼壁情況，目前尚缺乏大型臨床研究證實。

臨界冠狀動脈狹窄在急性和慢性缺血事件中均占相當大部分，對于造影不能評價的病變，新技術則具有重要的輔助意義，更多的研究將進一步證實其利弊。

6　缺血性心臟病的治療

6.1藥物治療

BARI-2D研究、COURAGE研究[27]及人們對缺血性心臟病發(fā)病機制認識的逐漸轉變，藥物治療已經(jīng)成為缺血性心臟病治療的安全有效的首選方法。目前冠心病二級預防藥物廣泛應用，抗心肌缺血藥物包括短效硝酸酯類可緩解多數(shù)心絞痛發(fā)作時的癥狀；β受體阻滯劑適用于高交感神經(jīng)張力及勞力性心絞痛患者，如靜息心率快者，其效果可優(yōu)于硝酸酯類和鈣離子通道阻滯劑；鈣離子通道阻滯劑首選用于冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛患者。此外，新一代抗心絞痛治療藥物為非冠狀動脈阻塞心肌缺血患者提供了新的希望。對于微血管性缺血性心臟病患者，尼可地爾可作為硝酸酯類的替代用藥，緩解冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量，且不影響血壓、心律及心臟傳導功能。作為缺血性心臟病患者的輔助用藥可降低缺血性心臟病患者的全因死亡率及不良心血管事件[28]。伊伐布雷定可以在控制心率后改善穩(wěn)定性冠心病患者冠狀動脈血流儲備。VIVIFY研究證實伊伐布雷定在不影響血流動力學參數(shù)的前提下安全降低急性ST段抬高型心肌梗死患者的心率[29]。雷諾嗪可降低慢性心絞痛患者缺血事件再發(fā)，MERLIN TIMI-36研究證實雷諾嗪在急性冠狀動脈綜合征患者中安全有效[30]。對于有心絞痛和心肌缺血證據(jù)但無阻塞性冠狀動脈狹窄患者，冠狀動脈自我調節(jié)異常發(fā)揮了重要作用，雷諾嗪可提高該類患者冠狀動脈血流儲備，從而改善癥狀[31]。當β受體阻滯劑作為初始藥物治療心絞痛無效時或出現(xiàn)明顯不良反應及用藥禁忌證時，可用雷諾嗪代替，為提高效果可兩藥聯(lián)合使用。

6.2介入術治療和外科治療

經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療和冠狀動脈搭橋手術目的均為重建有效冠狀動脈血流，改善心肌缺血和臨床癥狀，對于藥物治療效果不佳或藥物不能控制的頑固性心絞痛患者，可進行經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療；對于左主干病變、三支病變等GRACE評分高?；颊撸柽M行外科冠狀動脈搭橋術。新近ISCHEMIA研究[32]強調了再灌注治療的重要性，對于那些藥物保守治療失敗的患者，心導管技術及再血管化治療不失為重要的治療方式。

動脈粥樣硬化形成通常需要數(shù)十年，連續(xù)的生活方式的干預、患者健康教育對大部分患者更為必要，康復鍛煉和心理治療可能對頑固性微血管性心絞痛患者有良好的治療效果。此外，基于心肌細胞中心學說的多因素模型的建立，不僅僅只關注狹窄血管的再灌注治療，包括中醫(yī)中藥、干細胞移植、基因治療、微小RNA及表現(xiàn)遺傳學等以心肌細胞為中心的多種新型治療技術也在不斷發(fā)展。

7　展望

心肌細胞中心學說的產生，并非對傳統(tǒng)觀念的否定，且炎癥、血管功能障礙、血栓形成、血管再生均可作為動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化血栓形成過程的一部分[33]。因此，以血管為基礎的缺血性心臟病的發(fā)病機制中，動脈粥樣硬化或等危癥仍為最可能的機制，新的非動脈粥樣硬化的病理生理學機制仍需進一步的研究。這種新觀念是將冠狀動脈狹窄作為缺血性心臟病病變進展的機制之一，從而更重視心肌缺血的診斷及心肌細胞的保護治療。

冠狀動脈性疾病不等于缺血性心臟病，許多無心肌缺血癥狀的患者因被診斷為冠心病而接受再灌注治療，心絞痛及心肌缺血癥狀可能仍反復存在，提示正確指導經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療的重要意義。必須認識到經(jīng)皮冠狀動脈介入術或者冠狀動脈搭橋手術可能意味著制造了一種新形式的冠狀動脈損傷，動脈粥樣硬化易患性增加，及因使用抗凝和抗血小板藥物所致的凝血系統(tǒng)異常。正確認識缺血性心臟病，對心肌缺血患者進行準確危險分層，明確再灌注治療適應證，尋找真正適合患者的治療則為最佳方案。心肌細胞中心學為我們提供了一個新的方向，更預示著缺血性心臟病新時代的到來。

[1]Barquera S, Pedroza-Tobías A,Medina C,et al. Global overview of the epidemiology of atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Arch Med Res,2015,46(5):328-338.

[2]Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet,2013,9882(9882):1987-2015.

[3]Mario M, Merz CNB, Boden WE, et al. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease: an elusive link![J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(11):951-956.

[4]Caruso MV,de Rosa S,Indolfi C,et al.Computational analysis of stenosis geometry effects on right coronary hemodynamics[J].Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2015,2015:981-984.

[5]Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes IIb Investigators[J]. N Engl J Med,1999, 341(4):226-232.

[6]Sivabaskari P, Tracy A, Dreyer RP, et al. Systematic review of patients presenting with suspected myocardial infarction and nonobstructive coronary arteries[J]. Circulation, 2015,131(10):861-870.

[7]Planer D,Mehran R,Ohman EM,et al. Prognosis of patients with non-ST-segment-elevation myocardial infarction and nonobstructive coronary artery disease:propensity-matched analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy trial[J].Circ Cardiovasc Interv,2014,7(3):285-293.

[8]Shah PK. Biomarkers of plaque instability[J].Curr Cardiol Rep,2014,16(12):1-8.

[9]Jacob Fog B, Fumiyuki O, Renu V, et al. Mechanisms of plaque formation and rupture[J]. Circ Res,2014,114(12):1852-1866.

[10] Kalaichelvan U, Vijayakumar S, Balaji P, et al. Primary percutaneous thrombus aspiration alone as definitive intervention for left main coronary artery occlusion presenting as acute anterior wall ST elevation myocardial infarction[J]. Heart Lung Circ,2014,23(2):166-170.

[11]Shibata T, Kawakami S, Noguchi T, et al. Prevalence, clinical features, and prognosis of acute myocardial infarction attributable to coronary artery embolism[J]. Circulation,2015,132(4):241-250.

[12]Sueda S, Miyoshi T, Sasaki Y, et al. One of six patients with non-ischemic heart disease exhibit provoked coronary spasms:non-ischemic heart disease associated with ischemia?[J]. Intern Med,2015,54(3):281-286.

[13]Melody Z, Mehta PK, Merz CNB.Provocative testing for coronary reactivity and spasm[J]. J Am Coll Cardiol,2013,63(2):103-109.

[14]Ong P,Athanasiadis A,Borgulya G,et al.Clinical usefulness,angiographic characteristics, and safety evaluation of intracoronary acetylcholine provocation testing among 921 consecutive white patients with unobstructed coronary arteries[J].Circulation,2014,129(17):1723-1730.

[15]Morikawa Y, Mizuno Y, Harada E, et al. Aerobic interval exercise training in the afternoon reduces attacks of coronary spastic angina in conjunction with improvement in endothelial function, oxidative stress, and inflammation[J]. Coron Artery Dis,2013,24(3):177-182.

[16]Tsujita K, Sakamoto K, Kojima S,et al. Coronary plaque component in patients with vasospastic angina:a virtual histology intravascular ultrasound study[J]. Int J Cardiol,2013, 168(3):2411-2415.

[17]Likoff W, Segal BL, Kasparian H. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease[J]. N Engl J Med,1967, 276(19):1063-1066.

[18]Kemp HG. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms[J]. Am J Cardiol,1973,32(3):375-376.

[19]Cannon RO 3rd,Epstein SE.“Microvascular angina”as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries[J]. Am J Cardiol,1988, 61(15):1338-1343.

[20]Petersen JW, Pepine CJ. Microvascular coronary dysfunction and ischemic heart disease: where are we in 2014?[J]. Trends Cardiovasc Med,2015,25(2):98-103.

[21]Murthy VL, Masanao N, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes[J]. Circulation,2014,129(24):2518-2527.

[22]Matsuzawa Y, Guddeti RR, Kwon TG, et al. Treating coronary disease and the impact of endothelial dysfunction[J]. Prog Cardiovasc Dis,2015,57(5):431-442.

[23]Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sumida H, et al.Peripheral endothelial function and cardiovascular events in high-risk patients[J].J Am Heart Assoc,2013, 2(2):e000426-e000426.

[24]Douglas PS, Udo H, Patel MR, et al. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease[J]. N Engl J Med,2015,372(1):89-91.

[25]Bernard DB, Fearon WF, Pijls NHJ, et al. Fractional flow reserve-guided PCI for stable coronary artery disease[J]. N Engl J Med,2014,371(13):1208-1217.

[26]Hanson ID, Goldstein JA, Dixon SR, et al. Comparison of coronary artery lesion length by NIRS-IVUS versus angiography alone[J]. Coron Artery Dis,2015,26(6):484-489.

[27]Sedlis SP, Hartigan PM, Teo KK, et al. Effect of PCI on long-term survival in patients with stable ischemic heart disease[J]. N Engl J Med,2015,373(20):1937-1946.

[28]Luo B, Wu P, Bu T, et al. All-cause mortality and cardiovascular events with nicorandil in patients with IHD:systematic review and meta-analysis of the literature[J]. Int J Cardiol,2014,176(3):661-669.

[29]Steg P, Lopez-De-Sà E, Schiele F, et al. Safety of intravenous ivabradine in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention:a randomized, placebo-controlled, double-blind, pilot study[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care,2013,2(3):270-279.

[30]Gutierrez JA, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, et al. Effects of ranolazine in patients with chronic angina in patients with and without percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome: observations from the MERLIN-TIMI 36 trial[J]. Clin Cardiol,2015,38(8):469-475.

[31]Tagliamonte E, Rigo F, Cirillo T,et al. Effects of ranolazine on noninvasive coronary flow reserve in patients with myocardial ischemia but without obstructive coronary artery disease[J]. Echocardiography,2015,32(3):516-521.

[32]Weiss S, Weintraub W. Revascularization vs. medical therapy in stable ischemic heart disease[J]. Prog Cardiovasc Dis,2015,58(3):299-305.

[33]Pepine CJ, Douglas PS, Pepine CJ, et al. Rethinking stable ischemic heart disease:is this the beginning of a new era?[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(11):957-959.

Rethinking of Ischemic Heart Disease

ZHAI Hengbo,LIU Jun

(1.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116000,Liaoning,China)

Ischemic heart disease(IHD) is a common chronic non-communicable disease that leads to myocardial ischemia, hypoxia and even necrosis, posing a serious threat to human health. It is believed previously that the occurrence of IHD is mainly related to imbalance between coronary blood flow and myocardial oxygen demand caused by functional or organic changes in coronary artery. In recent years, IHD research in various countries has been increased, and their awareness of the disease is gradually changed from “the center of coronary artery stenosis” to “the center of myocardial ischemia”,meaning that the occurrence of IHD is the result of concurrent multiple factors such as coronary artery stenosis, inflammatory response, platelets and coagulation hyperthyroidism, vasospasm, microvascular dysfunction and endothelial dysfunction and more. This paper attempts to make a brief introduction of recent progress of IHD from many aspects of pathogenesis, clinical diagnosis and intervention measures.

Ischemic heart disease;Myocardial ischemia;Recognition;Pathogenesis;Diagnosis;Therapy

2016-01-26修回日期：2016-03-01

翟恒博(1990—)，在職碩士，主要從事冠心病研究。Email：zhaihengbo1990@163.com

劉俊(1961—)，主任醫(yī)師，主要從事冠心病心肌梗死、心絞痛、高血壓病、心力衰竭及心肌病等心血管病的臨床研究。Email：dalianliujun@medmail.com.cn

R541.4

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.018