趙爽 綜述 唐閩 張澍 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

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迷走神經(jīng)刺激治療心力衰竭研究進(jìn)展

趙爽 綜述 唐閩 張澍 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037)

近年來(lái)，迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)已廣泛地投入到治療心力衰竭的研究中。隨著相關(guān)的細(xì)胞與分子機(jī)制在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的深入研究，VNS已經(jīng)成功地實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)向臨床的轉(zhuǎn)化，目前其安全性和有效性已經(jīng)得到了初步的肯定。然而近來(lái)的一些臨床研究卻得出了不同于以往的結(jié)果，因此現(xiàn)就VNS的研究現(xiàn)狀及目前存在的爭(zhēng)議做一綜述。

1 心臟迷走神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)

迷走神經(jīng)起源于神經(jīng)脊細(xì)胞，后通過(guò)背外側(cè)通路遷移到生長(zhǎng)中的心臟中，參與主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈流出道的分隔與主動(dòng)脈弓及心臟神經(jīng)節(jié)的形成[1]。心臟迷走神經(jīng)由延髓的迷走神經(jīng)背核和疑核發(fā)出，走行至肺靜脈，上下腔靜脈周?chē)谛姆勘硞?cè)及房室溝等處脂肪墊的神經(jīng)節(jié)中進(jìn)行換元并發(fā)生突觸聯(lián)系，所發(fā)出的節(jié)前纖維通過(guò)釋放乙酰膽堿激活煙堿受體，所發(fā)出的節(jié)后纖維沿心臟表面穿過(guò)心室肌傳入心內(nèi)膜，支配心肌。

迷走神經(jīng)分布最多的部位是竇房結(jié)，其次為房室結(jié)。既往研究認(rèn)為在心室中幾乎沒(méi)有迷走神經(jīng)存在；但近期的研究顯示迷走神經(jīng)廣泛地分布于心房、心室及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。其密度和直徑分布特點(diǎn)在四腔心中有著顯著的差異：在右房室的分布多于左房室，在心室的分布多于心房[2]。

2 左右兩側(cè)VNS的差異

VNS同時(shí)激活迷走神經(jīng)的傳入端和傳出端[3]。左側(cè)迷走神經(jīng)主要調(diào)節(jié)心肌收縮和房室傳導(dǎo)，而右側(cè)迷走神經(jīng)主要調(diào)節(jié)心率[2],刺激左、右兩側(cè)迷走神經(jīng)均會(huì)引起心率降低。臨床上多采用右側(cè)VNS治療心力衰竭，目前已投入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。左側(cè)VNS則常用于治療難治性癲癇和抑郁[4]。近期也有一些研究證實(shí)左側(cè)VNS對(duì)心力衰竭也有相當(dāng)?shù)闹委熥饔肹5-6]。為了比較左右兩側(cè)VNS對(duì)心力衰竭的治療效果是否存在差異，Premchand等[7-8]將60例心力衰竭患者隨機(jī)分為右側(cè)VNS組(n=31)和左側(cè)VNS組(n=29)，結(jié)果顯示左右兩側(cè)VNS都是可行的，二者對(duì)心力衰竭的治療都具有明顯的療效。兩組器械植入相關(guān)不良反應(yīng)并無(wú)差異。6個(gè)月和12個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，兩組間的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，右側(cè)VNS組6分鐘步行距離稍長(zhǎng)于左側(cè)VNS組，但研究者認(rèn)為尚不能證實(shí)左右兩側(cè)VNS對(duì)心力衰竭的治療存在差異，還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。為了比較左右兩側(cè)VNS對(duì)心室電生理特性的影響，Yamakawa等[9]在對(duì)豬進(jìn)行VNS后分別通過(guò)56極襪狀電極和64極導(dǎo)管測(cè)量心外膜及心內(nèi)膜心肌激動(dòng)間期，研究結(jié)果顯示與基線(xiàn)相比，VNS可以顯著延長(zhǎng)心肌激動(dòng)間期，但是左右兩側(cè)VNS對(duì)心肌激動(dòng)間期的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 VNS與心力衰竭

3.1 心力衰竭后迷走神經(jīng)改變

心力衰竭后自主神經(jīng)平衡被打破，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)活性減弱。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)諸多心力衰竭后迷走神經(jīng)改變的現(xiàn)象，包括迷走神經(jīng)活性下調(diào)、迷走神經(jīng)換元減少、受體密度減低、乙酰膽堿活性下降、心率變異性降低、壓力感受器敏感性減低等。Kinugawa等[10]發(fā)現(xiàn)在心功能不全的早期就已出現(xiàn)迷走神經(jīng)對(duì)心率調(diào)控能力減低的現(xiàn)象。Sanyal等[11]發(fā)現(xiàn)心力衰竭后竇房結(jié)區(qū)域迷走神經(jīng)末梢退化，并且迷走神經(jīng)去神經(jīng)化要先于交感神經(jīng)去神經(jīng)化發(fā)生，提示迷走神經(jīng)改變與心力衰竭密切相關(guān)。

3.2 VNS治療心力衰竭

Li等[12]率先證明了VNS可以改善缺血性心力衰竭小鼠的心功能，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支2周后，小鼠被隨機(jī)分為VNS組和對(duì)照組(20 Hz，10 s開(kāi)啟/50 s關(guān)閉，刺激強(qiáng)度為使基礎(chǔ)心率降低20～30次/min)，140 d后VNS組小鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯改善，病死率從50%下降至14%。

隨著VNS在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的深入研究，Schwartz等[13]首次在人體嘗試用VNS治療心力衰竭，研究結(jié)果初步顯示了VNS臨床應(yīng)用的可行性。入選的8例心力衰竭患者，治療1個(gè)月后，紐約心功能(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)、LVEF值和6分鐘步行距離等均得到顯著的改善，且這種益處能延續(xù)到治療后的6個(gè)月。隨后de Ferrari等[14]進(jìn)行了Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，入選32例心力衰竭患者(LVEF<35%、 NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ)，并進(jìn)行為期1年的隨訪(fǎng)，首要研究終點(diǎn)為VNS的安全性，次要終點(diǎn)為VNS的有效性，6個(gè)月內(nèi)共發(fā)生26起不良事件，其中3例患者死亡，研究者分析死亡原因可能與VNS無(wú)關(guān)，其他不良事件主要為聲音嘶啞、咳嗽、下頜痛等，該研究也進(jìn)一步證實(shí)了VNS可以顯著提高LVEF、LVEDD、LVESV及患者的生活質(zhì)量。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的INOVATE-HF研究[15]是一個(gè)多中心(80個(gè)中心)研究，準(zhǔn)備入選650例患者，采用CardioFit系統(tǒng)刺激迷走神經(jīng)，并評(píng)價(jià)其安全性及有效性。其研究結(jié)果將于2017年公布，該結(jié)果的揭曉必將為VNS治療心力衰竭提供更多的證據(jù)。

近期，ANTHEM-HF試驗(yàn)納入60例心力衰竭患者(LVEF<40%)，并隨機(jī)分為左側(cè)及右側(cè)VNS組[10 Hz，0.25 ms，平均刺激強(qiáng)度(2.0±0.6)mA]，給予最佳的藥物治療。與基線(xiàn)期相比，6個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果顯示兩組LVEF的平均值增加了4.5%(P<0.05)，77%患者的NYHA分級(jí)得到改善，6分鐘步行距離增加了56 m，然而與以往研究不同的是，在ANTHEM-HF試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)LVESV及心力衰竭生物標(biāo)志物氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)與基線(xiàn)相比存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。該研究進(jìn)一步的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)12個(gè)月后評(píng)價(jià)裝置有效性的指標(biāo)與6個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果相比無(wú)顯著差異，無(wú)裝置失靈事件及相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，表明左右兩側(cè)VNS的效果都是穩(wěn)定的[8]。

雖然目前資料顯示VNS是一種有效的心力衰竭治療方法，但尚存在不足之處。首先手術(shù)操作較為復(fù)雜，VNS器的植入與心臟起搏器類(lèi)似。其次不良反應(yīng)多，包括咳嗽及神經(jīng)刺激所導(dǎo)致的植入側(cè)下頜區(qū)疼痛、音調(diào)改變或發(fā)聲困難等。終末期心力衰竭患者合并心動(dòng)過(guò)緩或心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，VNS可加重死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外近年來(lái)的幾項(xiàng)研究也報(bào)道出與以往不盡相同的結(jié)果。Yu等[16]通過(guò)制作二尖瓣反流誘發(fā)犬心力衰竭，研究發(fā)現(xiàn)VNS可以改善二尖瓣反流所致心力衰竭犬的左室收縮功能及NT-proBNP的表達(dá)，但是不能明顯地提高LVEF值及LVEDD，因而對(duì)心室重構(gòu)的作用很小。NECTAR-HF研究作為第一項(xiàng)評(píng)估VNS安全性和有效性的隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)，擬入選250例NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)、LVEF<35%及并接受最佳藥物治療的心力衰竭患者，研究的主要終點(diǎn)為6個(gè)月左室收縮末期直徑和18個(gè)月全因死亡率。已入選的118例患者中有96例患者成功植入VNS器，隨后按照2 ∶1的比例隨機(jī)分為VNS組(20 Hz，0.3 ms，10 s開(kāi)啟，50 s關(guān)閉)及假手術(shù)組。6個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，VNS不能改善超聲心動(dòng)圖測(cè)量的心室重構(gòu)指標(biāo)。例如：左室收縮末期直徑、LVEDD、LVESV和LVEF；沒(méi)有改善運(yùn)動(dòng)能力和NT-proBNP水平。然而，VNS組患者的生活質(zhì)量卻有明顯的改善(明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量表和NYHA分級(jí))[17-18]。ANTHEM-HF試驗(yàn)和NECTAR-HF試驗(yàn)均采用幾乎不影響心率的低強(qiáng)度VNS。造成兩研究結(jié)果截然相反的原因可能為兩試驗(yàn)所采用的刺激頻率不同，NECTAR-HF研究所采用的VNS頻率相對(duì)較高，為20 Hz，而ANTHEM-HF試驗(yàn)為10 Hz。相關(guān)研究表明5 Hz或者20 Hz的VNS頻率并不能有效地減慢心率及增加心率變異性，10 Hz的刺激頻率更接近迷走神經(jīng)自然放電頻率[19-20]。此外兩研究采用的VNS器不同也可能是導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因之一。

4 VNS治療的可能機(jī)制

隨著研究的不斷深入，VNS的心臟保護(hù)作用機(jī)制被逐漸地闡明。其主要機(jī)制包括以下幾個(gè)方面。

4.1 降低心率

前期的研究多認(rèn)為VNS主要通過(guò)減慢心率、增加舒張期心室充盈來(lái)發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

4.2 拮抗交感神經(jīng)

首先，VNS可以激活迷走神經(jīng)的傳入端，在中樞水平反射性地抑制交感傳出神經(jīng)。此外，VNS還可以通過(guò)突觸前途徑及突觸后途徑拮抗交感神經(jīng)，迷走神經(jīng)所分泌的乙酰膽堿通過(guò)突觸前途徑與M3受體結(jié)合，通過(guò)突觸后途徑與M2受體結(jié)合后抑制心肌細(xì)胞兒茶酚胺的釋放及細(xì)胞內(nèi)cAMP的累積。此外，VNS還能通過(guò)引起左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的組織學(xué)重構(gòu)進(jìn)而減少心臟交感神經(jīng)的激動(dòng)[6，21]。Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)在高頻起搏所誘發(fā)的犬心力衰竭模型中，與對(duì)照組相比，VNS組犬心肌中用于標(biāo)記交感神經(jīng)的酪氨酸羥化酶染色顯著減少。

4.3 調(diào)節(jié)NO

NO在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡、血管舒張等過(guò)程中起著重要的作用。心肌細(xì)胞產(chǎn)生的NO能夠改善心肌收縮及舒張功能，增加冠狀動(dòng)脈血流。NO在心臟中由NO合酶合成，而迷走神經(jīng)末梢可以合成神經(jīng)型NO合酶。有研究證實(shí)頸部VNS可以增加心臟NO的釋放，很有可能是VNS發(fā)揮心臟保護(hù)作用的主要原因[23]。Sabbah等[24]在微栓塞所誘發(fā)的犬心力衰竭模型上發(fā)現(xiàn)VNS可以在mRNA水平上調(diào)NO合酶的表達(dá)。因此認(rèn)為VNS能夠調(diào)節(jié)NO釋放，進(jìn)而影響心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。

4.4 抗炎

近年來(lái)有研究證實(shí)迷走神經(jīng)是炎癥反應(yīng)的主要參與者，局部釋放的細(xì)胞因子可以激活附近的感覺(jué)神經(jīng)，后由感覺(jué)神經(jīng)將信息傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)而影響交感及迷走傳出神經(jīng)。VNS可以抑制巨噬細(xì)胞激活進(jìn)而抑制腫瘤壞死因子的合成及炎癥反應(yīng)[25]。CARDIA研究進(jìn)一步證實(shí)了迷走神經(jīng)激活可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生，研究者發(fā)現(xiàn)能夠代表迷走神經(jīng)活性的心率變異性與血中C反應(yīng)蛋白及白介素-6水平密切相關(guān)[26]。

4.5 增強(qiáng)心電穩(wěn)定性

諸多研究已證實(shí)VNS可以提高心室顫動(dòng)閾值，降低室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的發(fā)生。近期研究顯示VNS可通過(guò)減少T波電交替、增強(qiáng)壓力感受器敏感性及心率變異性從而增強(qiáng)心電穩(wěn)定性。Libbus等[27]通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖對(duì)納入ANTHEM-HF研究的25例患者進(jìn)行評(píng)估。植入VNS器后隨訪(fǎng)12個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)峰T波電交替值降低29%(P<0.000 1)，T波電交替陽(yáng)性患者數(shù)量減少76%(P<0.000 5)。此外心率震蕩斜率、心率變異性也顯著升高(P<0.05)。

4.6 抗線(xiàn)粒體凋亡

線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C觸發(fā)線(xiàn)粒體凋亡途徑可引起心肌細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致心力衰竭。近期研究顯示VNS具有保護(hù)線(xiàn)粒體功能抗線(xiàn)粒體凋亡作用。Tsutsumi等[28]在鼠的心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)VNS可以顯著降低心肌活性氧的水平，并減少線(xiàn)粒體的凋亡。此外還有研究證實(shí)VNS可以減少心肌細(xì)胞凋亡，在缺血-再灌注時(shí)保護(hù)線(xiàn)粒體功能[5]。

5 結(jié)論

本文對(duì)左右兩側(cè)VNS治療的差異進(jìn)行了綜述，并對(duì)近年來(lái)關(guān)于VNS治療心力衰竭的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了討論。自主神經(jīng)功能失衡貫穿于心力衰竭病程的始終，VNS匯集了幾代科學(xué)家的心血，為廣大心力衰竭患者的康復(fù)帶來(lái)了曙光，然而如何將VNS更好地應(yīng)用于臨床任重而道遠(yuǎn)。

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Research Progress of Vagus Nerve Stimulation in Heart Failure

ZHAO Shuang,TANG Min,ZHANG Shu

(FuwaiHospitalofCardiovascularDisease,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81270243)

趙爽(1989—)，在讀博士，主要從事心律失常研究。Email: zhaoshuanghy@163.com

張澍(1959—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心律失常研究。Email: zsfuwai@vip.163.com

2016-03-25