姚　烽綜述，萬(wàn)　濱審校（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

糖尿病膀胱功能障礙診治進(jìn)展

姚烽綜述，萬(wàn)濱△審校（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院401320）

膀胱/病理生理學(xué)；糖尿病并發(fā)癥；膀胱，神經(jīng)原性/診斷； 膀胱，神經(jīng)原性/治療； 尿動(dòng)力學(xué)； 綜述

糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)疾病。糖尿病膀胱功能障礙（diabetic bladder dysfunction，DBD）是糖尿病引起的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，多發(fā)生于病程長(zhǎng)、血糖控制差的患者，約40%～85%的糖尿病患者可并發(fā)DBD［1］。DBD主要以膀胱平滑肌麻痹和排尿功能障礙為特征，表現(xiàn)為尿感減退、膀胱容量增加、泌尿肌過(guò)度活躍、尿失禁、尿流率減低和殘余尿增多等。因其發(fā)病隱匿、早期癥狀不明顯，常被忽略，當(dāng)出現(xiàn)不同程度的尿頻、尿失禁、排尿不盡時(shí)，往往并發(fā)尿潴留及泌尿系感染，甚至腎功能損害，病情嚴(yán)重者需膀胱造瘺，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)該病的治療較局限，故早期發(fā)現(xiàn)并積極治療顯得尤為重要。本文就DBD的診治進(jìn)展作一綜述。

1　DBD的尿動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)

膀胱功能障礙最普遍的尿動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)是感覺(jué)功能受損、尿潴留和泌尿肌收縮能力降低，但與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)不一樣的觀點(diǎn)在最近的研究中不斷地被提出。Ueda等［2］對(duì)無(wú)癥狀糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，患者在起初無(wú)明顯膀胱充盈時(shí)膀胱容量就已經(jīng)增加了，而隨著膀胱收縮力的減弱，殘余尿也相應(yīng)增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)有25%的患者出現(xiàn)泌尿肌過(guò)度活動(dòng)表現(xiàn)。另一項(xiàng)由182例糖尿病患者參與的研究提示，55%的患者出現(xiàn)泌尿肌過(guò)度活動(dòng)，而僅有23%出現(xiàn)泌尿肌收縮力受損，10%的患者有膀胱去神經(jīng)表現(xiàn)［3］。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，糖尿病增加了30%～70%出現(xiàn)完全性尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)［4］，而女性急迫性尿失禁發(fā)生率增加了50%［5］。因此，DBD癥狀主要是膀胱儲(chǔ)尿和排空的問(wèn)題。

2　糖尿病神經(jīng)源性膀胱的病理生理改變

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，自主神經(jīng)病變是導(dǎo)致DBD唯一的病理生理改變，即自主神經(jīng)改變可以導(dǎo)致膀胱感覺(jué)的減退，從而導(dǎo)致患者對(duì)膀胱充盈無(wú)意識(shí)、無(wú)尿意，出現(xiàn)殘余尿增多，進(jìn)而表現(xiàn)出充溢性尿失禁。但是不能充分解釋DBD表現(xiàn)出的多種臨床癥狀。目前許多研究者一致認(rèn)為，DBD是由膀胱泌尿肌、自主神經(jīng)、膀胱上皮等多因素導(dǎo)致［6］。

2.1神經(jīng)病變膀胱正常功能的調(diào)控為自主神經(jīng)與軀體傳入與傳出神經(jīng)之間精細(xì)而復(fù)雜的相互作用過(guò)程。有研究提示，糖尿病導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變與膀胱功能障礙有密切關(guān)系［7］。Steers等［8］和Aizawa等［9］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以導(dǎo)致小鼠膀胱的傳入神經(jīng)和膀胱感覺(jué)異常，主要表現(xiàn)為膀胱傳入神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，膀胱容量增大，對(duì)乙酰膽堿引起的膀胱收縮性減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)藥物破壞膀胱傳入神經(jīng)可以引起和糖尿病老鼠大量相似的癥狀［10］。通過(guò)熒光免疫技術(shù)標(biāo)記膀胱神經(jīng)微絲蛋白比較后發(fā)現(xiàn)，糖尿病可以顯著減少膀胱平滑肌、黏膜和黏膜下組織的神經(jīng)密度，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)和支持外周神經(jīng)的存活［11］。而糖尿病老鼠在發(fā)病12周后被發(fā)現(xiàn)，包含有膀胱傳入神經(jīng)的L6到S1背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子顯著減少［12］。以上研究均提示，糖尿病導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺少可以引起周圍神經(jīng)的退行性改變并導(dǎo)致一些DBD癥狀的出現(xiàn)。

2.2膀胱尿路上皮改變膀胱尿路上皮對(duì)調(diào)節(jié)整個(gè)膀胱壁的滲透、運(yùn)輸和吞噬作用很重要。研究發(fā)現(xiàn)，尿路上皮不僅對(duì)尿素和離子起到隔離作用，同時(shí)還是一個(gè)控制膀胱功能的感受器［13］。在糖尿病小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)尿路上皮質(zhì)量會(huì)增加，同時(shí)尿路上皮相關(guān)受體表達(dá)和神經(jīng)傳遞介質(zhì)的釋放也在發(fā)生改變，導(dǎo)致尿路上皮對(duì)泌尿肌細(xì)胞和神經(jīng)末梢的雙向溝通出現(xiàn)異常，造成DBD癥狀的出現(xiàn)［14］。最近，通過(guò)電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病老鼠的尿路上皮會(huì)隨著時(shí)間的變化發(fā)生脫落和再生，期間將出現(xiàn)膀胱黏膜屏障保護(hù)的缺失；在整個(gè)發(fā)病過(guò)程中多元醇通路醛糖還原酶、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、音猥因子等mRNA表達(dá)上調(diào)；最后機(jī)械感受，尿路旁分泌、自分泌信號(hào)通路均會(huì)出現(xiàn)顯著上調(diào)［15］。這些研究均表明，糖尿病可引起屏障功能的缺失，尿路上皮機(jī)械感受、細(xì)胞信號(hào)通路的改變，從而導(dǎo)致膀胱不穩(wěn)定、活動(dòng)過(guò)度，同時(shí)還有可能通過(guò)改變傳入神經(jīng)末梢的活動(dòng)性來(lái)影響膀胱的感覺(jué)功能。

2.3肌原性的改變有研究結(jié)果顯示，糖尿病大鼠泌尿肌在1～2周已顯著增生，同時(shí)，泌尿肌的功能也發(fā)生了改變［16］。膀胱泌尿肌收縮力會(huì)出現(xiàn)減弱、不變、增強(qiáng)等不同改變，但目前有研究結(jié)果顯示，泌尿肌收縮力的改變表現(xiàn)為時(shí)間依賴性［17］。雖然在兔糖尿病模型的泌尿肌研究中發(fā)現(xiàn)泌尿肌對(duì)氯化鉀和卡巴膽堿的反應(yīng)在整個(gè)過(guò)程中均減弱［17］，但糖尿病老鼠的泌尿肌對(duì)卡巴膽堿、氯化鉀、腺苷三磷酸（ATP）和電刺激的收縮高峰在6～9周，而12～20周后逐漸恢復(fù)到與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃剑?8］；2周和8周發(fā)現(xiàn)毒蕈堿樣受體密度升高［19］；8～10周發(fā)現(xiàn)β1受體介導(dǎo)的松弛反應(yīng)［20］。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，即使加用了α受體拮抗劑，糖尿病模型平滑肌在8～10周行電刺激后表現(xiàn)出的收縮力仍較對(duì)照組減弱［21］。泌尿肌收縮力改變還與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、鈣離子通道活性和對(duì)鈣敏感性的改變有關(guān)［22］，有研究發(fā)現(xiàn)，如Na+/K+-ATP通道和Ca2+-ATP通道離子泵在糖尿病大鼠中均受到了損害［23］，從而影響了平滑肌收縮力的改變。

2.4尿道功能改變儲(chǔ)尿和排尿需要膀胱和尿道括約肌協(xié)調(diào)配合。在儲(chǔ)尿期膀胱需要靜止，括約肌活動(dòng)，在排尿時(shí)膀胱是活動(dòng)的而括約肌需要靜止。而糖尿病患者尿道功能最明顯的改變是出口阻力升高，泌尿肌-括約肌協(xié)同困難在近30%的糖尿病大鼠中有表現(xiàn)。糖尿病可以引起尿道外括約肌功能失調(diào)，損傷的括約肌不容易松弛，同時(shí)對(duì)一氧化氮的反應(yīng)性降低，而增加了對(duì)α腎上腺素能神經(jīng)激動(dòng)劑的敏感性。這些改變均可以增加出口阻力，導(dǎo)致膀胱重塑和對(duì)大量膀胱殘余尿的適應(yīng)，進(jìn)一步加重DBD患者膀胱收縮力的損害［24］。

3　糖尿病神經(jīng)源性膀胱的治療

目前，公開、有效的治療DBD的方法較少。在DBD的治療中，首先要控制好血糖，但控制好血糖也不能避免DBD的發(fā)生。有研究結(jié)果提示，約67%的女性糖尿病患者出現(xiàn)DBD［25］。對(duì)DBD治療的主要目的是盡量減少一些癥狀。如果主要癥狀是尿潴留，治療上需要使用膽堿能類藥物增強(qiáng)膀胱排尿，定時(shí)排尿訓(xùn)練，按壓下腹部輔助尿液排空，必要時(shí)也可行導(dǎo)尿排空膀胱。如果主要癥狀是溢尿，目前主要治療方法是使用抗膽堿能藥物、定時(shí)排尿、凱格爾運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練盆底肌肉、行盆底懸吊或膀胱頸懸吊術(shù)等治療［26］。

目前很多學(xué)者提出一些新的DBD治療方案，但只有少部分在動(dòng)物模型中得到證實(shí)。例如，抗氧化劑可以減少膀胱中氧化應(yīng)激水平，提高膀胱功能［27］；植入體外培養(yǎng)的自體健康平滑肌細(xì)胞可以提升膀胱的收縮力，減少尿潴留［28］；干細(xì)胞可以減少炎癥、阻止纖維化、促進(jìn)血管生成、招募內(nèi)源性祖細(xì)胞、分化代替損傷的細(xì)胞，被提出可以治療DBD［29］。細(xì)胞療法治療DBD表現(xiàn)出積極的效果，但也有研究者提出旁分泌途徑在治療過(guò)程中也起著主要作用，具體還需進(jìn)一步研究。

對(duì)于糖尿病神經(jīng)源性膀胱的總體治療首先是治療原發(fā)性疾病，在原發(fā)性疾病未穩(wěn)定以前應(yīng)以保守治療為主，后遵循逐漸從無(wú)創(chuàng)、微創(chuàng)、再到有創(chuàng)的原則。部分患者病情具有臨床進(jìn)展性，因此，對(duì)糖尿病神經(jīng)源性膀胱患者治療后應(yīng)定期隨訪，隨訪應(yīng)伴終生，病情進(jìn)展時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，DBD包括時(shí)間依賴性和多種表現(xiàn)，其病理改變包括肌肉、神經(jīng)和尿路上皮的改變，多尿和高血糖是導(dǎo)致DBD發(fā)病的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前對(duì)DBD的治療比較局限，應(yīng)開展更多的關(guān)于DBD的臨床研究，深入探討DBD的分子機(jī)制，以提供多個(gè)潛在的治療措施。臨床治療中應(yīng)以保護(hù)患者腎功能，重建控尿機(jī)制，使患者的精神、體格和認(rèn)知能力達(dá)到一致為治療原則，以最大限度地發(fā)揮下尿路殘存功能、保護(hù)上尿路功能，從而延長(zhǎng)患者壽命、提高其生存質(zhì)量。

［1］冀明，史本康.糖尿病神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（46）：112-113.

［2］Ueda T，Tamaki M，Kageyama S，et al.Urinary incontinence among community-dwelling people aged 40 years or older in Japan：prevalence，risk factors，knowledge and self-perception［J］.Int J Urol，2000，7（3）：95-103.

［3］Kaplan SA，Te AE，Blaivas JG.Urodynamic findings in patients with diabetic cystopathy［J］.J Urol，1995，153（2）：342-344.

［4］Brown JS，Seeley DG，F(xiàn)ong J，et al.Urinary incontinence in older women：who is at risk？Study of Osteoporotic Fractures Research Group［J］.Obstet Gynecol，1996，87（5 Pt 1）：715-721.

［5］Brown JS，Nyberg LM，Kusek JW，et al.Proceedings of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases International Symposium on Epidemiologic Issues in Urinary Incontinence in Women［J］.Am J Obstet Gynecol，2003，188（6）：77-88.

［6］Gomez CS，Kanagarajah P，Gousse AE.Bladder dysfunction in patients with diabetes［J］.Curr Urol Rep，2011，12（6）：419-426.

［7］Aizawa N，Homma Y，Igawa Y.Characteristics of lower urinary tract dysfunction and bladder afferent nerve properties in type 2 diabetic goto-kakizaki rats［J］.J Urol，2013，189（4）：1580-1587.

［8］Steers WD，Mackway-Gerardi AM，Ciambotti J，et al.Alterations in neural pathways to the urinary bladder of the rat in response to streptozotocininduced diabetes［J］.J Auton Nerv Syst，1994，47（1/2）：83-94.

［9］Aizawa N，Homma Y，Igawa Y.Characteristics of lower urinary tract dysfunction and bladder afferent nerve properties in type 2 diabetic goto-kakizaki rats［J］.J Urol，2013，189（4）：1580-1587.

［10］de Groat WC，Griffiths D，Yoshimura N.Neural control of the lower urinary tract［J］.Compr Physiol，2015，5（1）：327-396.

［11］Liu G，Li M，Vasanji A，et al.Temporal diabetes and diuresis-induced alteration of nerves and vasculature of the urinary bladder in the rat［J］.BJU Int，2011，107（12）：1988-1993.

［12］Sasaki K，Chancellor MB，Phelan MW，et al.Diabetic cystopathy correlates with a long-term decrease in nerve growth factor levels in the bladder and lumbosacral dorsal root Ganglia［J］.J Urol，2002，168（3）：1259-1264.

［13］Birder LA.Urothelial signaling［J］.Handb Exp Pharmacol，2011（202）：207-231.

［14］Liu G，Daneshgari F.Temporal diabetes-and diuresis-induced remodeling of the urinary bladder in the rat［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2006，291（3）：837-843.

［15］Hanna-Mitchell AT，Ruiz GW，Daneshgari F，et al.Impact of diabetes mellitus on bladder uroepithelial cells［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013，304（2）：84-93.

［16］Liu G，Li M，Daneshgari F.Calcineurin and Akt expression in hypertrophied bladder in STZ-induced diabetic rat［J］.Exp Mol Pathol，2012，92 （2）：210-216.

［17］Changolkar AK，Hypolite JA，DiSanto M，et al.Diabetes induced decrease in detrusor smooth muscle force is associated with oxidative stress and overactivity of aldose reductase［J］.J Urol，2005，173（1）：309-313.

［18］Daneshgari F，Liu G，Imrey PB.Time dependent changes in diabetic cystopathy in rats include compensated and decompensated bladder function［J］. J Urol，2006，176（1）：380-386.

［19］Pak KJ，Ostrom RS，Matsui M，et al.Impaired M3 and enhanced M2 muscarinic receptor contractile function in a streptozotocin model of mouse diabetic urinary bladder［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2010，381（5）：441-454.

［20］Kubota Y，Nakahara T，Mitani A，et al.Augmentation of rat urinary bladder relaxation mediated by beta1-adrenoceptors in experimental diabetes［J］. Eur J Pharmacol，2003，467（1/2/3）：191-195.

［21］Gonulalan U，Kosan M，Hafez G，et al.The effect of diabetes mellitus on α1-adrenergic receptor subtypes in the bladder of rats［J］.Urology，2012，80（4）：951-916.

［22］Al-Qahtani S，Heath A，Quenby S，et al.Diabetes is associated with impairment of uterine contractility and high Caesarean section rate［J］.Diabetologia，2012，55（2）：489-498.

［23］Mustafa S.Effect of diabetes on the ion pumps of the bladder［J］.Urology，2013，81（1）：211-221.

［24］Tong YC，Cheng JT.Alteration of M（3）subtype muscarinic receptors in the diabetic rat urinary bladder［J］.Pharmacology，2002，64（3）：148-151.

［25］Karoli R，Bhat S，F(xiàn)atima J，et al.A study of bladder dysfunction in women with type 2 diabetes mellitus［J］.Indian J Endocrinol Metab，2014，18（4）：552-557.

［26］Golbidi S，Laher I.Bladder dysfunction in diabetes mellitus［J］.Front Pharmacol，2010，1：136.

［27］Kanika ND，Chang J，Tong Y，et al.Oxidative stress status accompanying diabetic bladder cystopathy results in the activation of protein degradation pathways［J］.BJU Int，2011，107（10）：1676-1684.

［28］Vaegler M，Lenis AT，Daum L，et al.Stem cell therapy for voiding and erectile dysfunction［J］.Nat Rev Urol，2012，9（8）：435-447.

［29］Gopinath C，Ponsaerts P，F(xiàn)ransen E，et al.Smooth muscle cell transplantation improves bladder contractile function in streptozocin-induced diabetic rats［J］.Cytotherapy，2013，15（7）：869-878.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.025

A

1009-5519（2016）01-0075-03

△，E-mail：wanbin0001@163.com。

（2015-08-14）