王 剛，董寶強(qiáng)，黃河清，李 莉，支世保

(1. 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院北陵臨床部，遼寧 沈陽 110031，2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032;3. 總參軍訓(xùn)部沈陽干休所,遼寧 沈陽 110031)

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青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機(jī)制淺析

王 剛1，董寶強(qiáng)2，黃河清3，李 莉1，支世保1

(1. 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院北陵臨床部，遼寧 沈陽 110031，2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032;3. 總參軍訓(xùn)部沈陽干休所,遼寧 沈陽 110031)

青少年；脊柱側(cè)凸；發(fā)病機(jī)制

脊柱是由脊椎構(gòu)成的對人體起到支柱作用的重要骨骼。正常情況下脊柱呈“S”型位于人體正中，當(dāng)脊柱在額面觀時(shí)，偏離背部正中(向左或向右)，我們將其稱為脊柱側(cè)凸。青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是青少年骨骼畸形中最常見的畸形之一，發(fā)病率經(jīng)研究統(tǒng)計(jì)約為2%～4%，在青少年脊柱側(cè)凸統(tǒng)計(jì)中占比高達(dá)80%[1]。本文著重以AIS為出發(fā)點(diǎn)，淺述其發(fā)病機(jī)制。

1 AIS概念

脊柱是由脊骨構(gòu)成的對人體起到支柱作用的重要骨骼。從解剖角度講，脊柱可分為頸椎、胸椎、腰椎、骶骨及尾骨五段，共33塊。脊柱位于人體背部正中，各椎骨由椎間盤連接而成，內(nèi)部由椎間孔有序排列形成一條椎管，我們熟知的脊髓就在其中。脊柱上承顱骨，下達(dá)髖底，從人體的側(cè)面即矢狀面觀，脊柱呈“S”型，上身椎骨可活動(dòng)，附著胸壁、腹壁，起到保護(hù)臟器組織和支架的作用，下部相對固定，能將軀體的重量以及活動(dòng)等產(chǎn)生的震動(dòng)傳到至下肢，有運(yùn)動(dòng)和承重減震的作用[2]。脊柱位于人體正中，當(dāng)脊柱在額面觀時(shí)，偏離背部正中(向左或向右)，稱為脊柱側(cè)凸。國際上通用的診斷是以Cobb法測量站立位X射線光片的脊柱側(cè)向彎曲，Cobb角大于10度為脊柱側(cè)彎[3]。

(idiopathic scoliosis，IS)是指非先天性脊柱異常，也無神經(jīng)肌肉骨骼等疾病所致的脊柱側(cè)凸，占脊柱側(cè)凸的80%左右，目前發(fā)病原因尚不明確。IS可發(fā)生在各個(gè)年齡段，尤其是在青少年生長發(fā)育期。AIS是青少年骨骼畸形中最常見的畸形之一，發(fā)病率為2%～4%，在青少年脊柱側(cè)凸統(tǒng)計(jì)中占比高達(dá)80%，嚴(yán)重威脅著青少年的身心健康[4]。AIS不僅影響患者的體型，更重要的是有可能造成心肺疾病。AIS嚴(yán)重的患者，可對心肺造成不可逆損害，甚至危及生命。

2 AIS的發(fā)病機(jī)制

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對AIS的研究也日趨廣泛，目前已涵蓋了組織學(xué)、神經(jīng)學(xué)、生物力學(xué)、基因?qū)W、動(dòng)物模型學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域，同時(shí)也提出了遺傳學(xué)說、生物化學(xué)及生物力學(xué)因素、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常影響及結(jié)締組織異常等假說，為探索AIS的發(fā)病機(jī)制提供了有益的資料，但至今未得出其發(fā)病的確切原因。

2.1 遺傳因素 遺傳基因研究在當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)炙手可熱，對AIS的病因研究發(fā)現(xiàn)，該病可能是多基因遺傳，這種觀點(diǎn)被廣泛接受。Ogilvie等[5]對145個(gè)確診AIS患者進(jìn)行了家族史的基因研究，結(jié)果顯示97%的AIS家族發(fā)病具有連通性并且至少有一種特殊基因參與AIS的發(fā)病。Wynne-Davies[6]研究發(fā)現(xiàn),單卵雙胞胎的側(cè)凸方向和角度均與基因有相關(guān)性。Andersen等[7]對雙胞胎AIS的發(fā)病率進(jìn)行研究分析顯示：同卵雙胞胎的一致率為70%～90%，異卵雙胞胎的一致率為35%～65%，從而推斷該病的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。Inoue等[8]也對單卵雙胞胎AIS患者進(jìn)行DNA指紋研究，結(jié)果顯示受試者中有70%的AIS雙胞胎脊柱側(cè)凸的角度與DNA指紋的背部形態(tài)相關(guān)。具體到基因部位的研究報(bào)道是Salehi等[9]首先對一個(gè)3代家族進(jìn)行X線掃描，結(jié)果顯示17人中的64%有11～17°的脊柱側(cè)凸，繼而通過基因分析顯示染色體17p11對該病的發(fā)生有潛在的意義。近年有專家應(yīng)用定位克隆策略對AIS進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)17p11位點(diǎn)及6p、10q、18q染色體與該病相關(guān)，并篩選出可疑的基因片段。Justic等[10]對1198例病例研究發(fā)現(xiàn)，常染色體GATA172D05區(qū)域與AIS具有相關(guān)性。盡管遺傳基因方面的研究進(jìn)展有目共睹，但到目前為止仍不能得到集體認(rèn)同的確認(rèn)某一單一基因或者是多個(gè)基因與AIS的發(fā)病有必然聯(lián)系。

2.2 生物化學(xué)因素 有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)青少年處于生長發(fā)育的特殊時(shí)期，IS的發(fā)病率明顯高于其他年齡段，從而推斷人的生長發(fā)育階段在AIS的發(fā)病中起著重要的作用。有國內(nèi)學(xué)者設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)單純研究男性AIS患者的結(jié)果顯示，發(fā)病時(shí)年齡為12～13歲的患兒隨著身高的增加，脊柱側(cè)凸的嚴(yán)重性和危險(xiǎn)性隨之增加[11]。王斌等[12]對718例13～15歲的女性進(jìn)行脊柱側(cè)凸的診斷性分析，并將確診AIS的256例設(shè)計(jì)為實(shí)驗(yàn)組與其他正常女性進(jìn)行對照性研究，結(jié)果顯示AIS患者的身高、坐高及臂長均顯著高于對照組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，生長發(fā)育與AIS的發(fā)病關(guān)系已經(jīng)得到肯定，所以有大量學(xué)者就與生長發(fā)育相關(guān)的體內(nèi)激素與AIS的發(fā)病關(guān)系做了詳細(xì)的分析研究。

2.2.1 雌激素 AIS女性患者明顯多于男性，據(jù)此，很多專家對雌激素進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。有研究顯示，AIS女性患者的月經(jīng)初潮時(shí)間與同齡女性相比明顯提前，并發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與雌激素的相關(guān)性[13]。雌激素在體內(nèi)產(chǎn)生生物效應(yīng)需要與其相對應(yīng)的受體結(jié)合，國外學(xué)者通過篩選304例AIS女性患者進(jìn)行基因研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者的雌激素受體基因具有特異性，各受體基因的多態(tài)性與脊柱側(cè)凸的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，在未來的研究方向上有可能對AIS有預(yù)測作用[14]。

2.2.2 褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的重要激素，有實(shí)驗(yàn)研究將小雞的松果體切除后成功制作了脊柱側(cè)彎的模型[15]，以此為基礎(chǔ)，褪黑素在AIS病因?qū)W研究中最近已成為該領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。很多專家推測，因?yàn)樗晒w的主要作用就是分泌褪黑素，實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷某晒υ诤艽蟪潭壬峡梢哉f明血清褪黑素下降與AIS的發(fā)生有著必然的聯(lián)系。為了驗(yàn)證脊柱側(cè)凸模型雞與人類脊柱側(cè)凸的對比關(guān)系，Kennaway等[16]研究發(fā)現(xiàn)兩者極為相似，并且大膽地推斷性利用血清素(5-羥色胺)和褪黑素治療脊柱側(cè)凸模型雞28只。實(shí)驗(yàn)研究將IS雞隨機(jī)分成血清素治療組、褪黑素治療組和對照組3組，結(jié)果顯示對照組脊柱側(cè)凸程度最重，其次為血清素組，改善最明顯的是褪黑素組。推測由于褪黑素的缺乏有可能導(dǎo)致脊柱周圍肌肉的發(fā)育異常從而導(dǎo)致脊柱側(cè)凸的發(fā)生。有學(xué)者對切除松果體后的脊柱側(cè)凸雞與IS患者進(jìn)行了對比研究，結(jié)果也顯示兩者側(cè)彎的程度、椎體的偏轉(zhuǎn)、單彎雙彎的發(fā)生率以及側(cè)凸進(jìn)展情況都有著許多相似[17]?？紤]雞與人類有很大的種系上的差異，有學(xué)者用猴子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，試圖驗(yàn)證褪黑素的在IS發(fā)病中的作用[18]。實(shí)驗(yàn)將18只猴摘除松果體，其中7只術(shù)后死亡，剩余11只進(jìn)行了長達(dá)28個(gè)月的X射線攝影觀察與階段性褪黑素水平分析，結(jié)果顯示受試猴子血清褪黑素雖大幅度降低，但沒有一例達(dá)到脊柱側(cè)彎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，推斷靈長類動(dòng)物脊柱側(cè)凸的發(fā)生亦有可能與褪黑素水平無關(guān)。無獨(dú)有偶，有國外學(xué)者對ASI患者的褪黑素水平與正常人的褪黑素進(jìn)行對比分析，亦未發(fā)現(xiàn)兩者在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異[19]。因此，關(guān)于褪黑素與IS的發(fā)病關(guān)系，仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 鈣調(diào)蛋白 研究發(fā)現(xiàn)肌肉和血小板的收縮蛋白系統(tǒng)在形態(tài)和功能上有很大的相似，血小板鈣調(diào)節(jié)蛋白通過調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用，從而誘導(dǎo)肌質(zhì)內(nèi)的鈣流動(dòng)，最終達(dá)到調(diào)節(jié)骨骼肌和血小板的收縮作用[20]。有研究對AIS的發(fā)病從血小板的角度進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIS患者的鈣調(diào)蛋白顯著高于正常人[21]。處于穩(wěn)定期的AIS患者與進(jìn)展期的AIS患者相比，血小板中的鈣調(diào)蛋白更低，推測血小板中的鈣調(diào)蛋白可以作為一個(gè)診斷AIS的獨(dú)立指標(biāo)[22]。Machida等[23]通過跟蹤研究調(diào)查27例IS患者的脊柱側(cè)凸Cobb角的變化發(fā)現(xiàn)，年側(cè)凸角度>10°的患者體內(nèi)血小板鈣調(diào)蛋白明顯高于年角度變化<10°的患者，故進(jìn)一步提出鈣調(diào)蛋白對于AIS疾病的發(fā)展預(yù)測有著良好的前景。亦有研究表明，體內(nèi)鈣調(diào)蛋白、褪黑素以及雌激素之間，亦有著相互作用，對骨細(xì)胞的代謝及生長發(fā)育有著直接的影響，從而干預(yù)AIS的發(fā)病[24]。

2.3 生物力學(xué)因素 脊柱作為人體的支柱，產(chǎn)生側(cè)凸的原因離不開生物力學(xué)因素，任何對脊柱造成生物力學(xué)改變的因素均可誘導(dǎo)IS的發(fā)生。有學(xué)者通過對AIS患者的骨密度進(jìn)行測量分析，認(rèn)為骨性質(zhì)的優(yōu)劣可能是脊柱側(cè)凸發(fā)生的誘因[25]。亦有學(xué)者認(rèn)為脊柱的不對稱和過度負(fù)荷也對該病有一定影響[26]。有研究表明，脊骨、椎間盤和終板等結(jié)構(gòu)的異常均可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸[27]。朱峰等對AIS患者的脊椎凹凸側(cè)的纖維環(huán)膠原研究后發(fā)現(xiàn)，AIS患者纖維環(huán)中的膠原含量凹側(cè)高于凸側(cè)，且這種差異與Cobb角有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。有研究后認(rèn)為，脊柱側(cè)凸發(fā)生后，膠原的合成量減少從而影響脊椎的生物力學(xué)功能，進(jìn)一步加重了側(cè)凸的發(fā)生[28]。

2.4 肌肉及骨骼系統(tǒng) 肌肉和骨骼系統(tǒng)的異常時(shí)導(dǎo)致AIS發(fā)生的病因之一已經(jīng)被多數(shù)專家所認(rèn)同。有研究發(fā)現(xiàn)，脊椎旁的肌肉力量與AIS的發(fā)病右著密切的關(guān)系[29]。AIS患者椎旁肌的肌纖維與正常人有很大區(qū)別。由于肌纖維的類型改變，從而導(dǎo)致椎旁肌力發(fā)生改變。正常人脊柱雙側(cè)的肌纖維構(gòu)成大致相同，I型肌纖維占50%以上。AIS患者凸側(cè)I型肌纖維明顯高于凹側(cè)，并有纖維聚集和萎縮[30]。隨著研究的越來越深入化，對骨量的研究也成為一大熱點(diǎn)。通過測量骨對X線吸收量的差異研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者的骨量明顯降低，并與脊柱側(cè)凸的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，同時(shí)骨量越低的受試者，脊椎中的骨礦物質(zhì)密度及含量也越低[31]。此外，對受試者體內(nèi)鈣質(zhì)的測定分析后，推測AIS患者的發(fā)病與鈣的攝入不足也有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而提出AIS患者早期增加鈣質(zhì)的攝入，可以延緩或阻止脊柱側(cè)凸的加重。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 有研究顯示，AIS患者合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病的脊柱側(cè)凸更嚴(yán)重，進(jìn)展更迅速。國外學(xué)者通過對150例脊柱側(cè)凸患者研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其中有119名患者至少有一項(xiàng)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查存在明顯功能障礙，從而推測AIS的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或器質(zhì)性神經(jīng)病變有關(guān)[32]。亦臨床研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者的位置覺、振動(dòng)覺、和前庭神經(jīng)反射均有異常，從而提示導(dǎo)致AIS患者的本體感覺異常的脊髓和腦干神經(jīng)系統(tǒng)可能參與的本病的發(fā)生[33]。Reyes-Sánchez等[34]以兔作為實(shí)驗(yàn)對象，將其單側(cè)脊髓背側(cè)柱和后角進(jìn)行破壞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，約一半以上兔子產(chǎn)生了脊柱側(cè)凸。對產(chǎn)生側(cè)凸的兔子進(jìn)行肌電圖等本體感覺測試顯示其本體感覺缺失。無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是臨床研究均顯示神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常對AIS的發(fā)生和發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。

3 結(jié) 語

AIS作為脊柱側(cè)彎中最常見的類型，對其發(fā)病機(jī)制的研究有著長足的意義。綜上所述，不難看出青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的病因涉及的病理生理面十分廣泛，是一個(gè)十分復(fù)雜的發(fā)病過程，目前雖然在各個(gè)方面已經(jīng)取得了進(jìn)展，但從病因?qū)W角度考慮，還缺乏確切的資料，而且還會(huì)有未知的病因在等待探索和發(fā)現(xiàn)。AIS的病因是多因素復(fù)合，在未來的研究中總結(jié)歸納確定病因，對疾病的預(yù)防和治療將起到積極的作用。

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