支氣管擴(kuò)張癥西醫(yī)治療的研究概況

鄭林潔綜述，敖素華審校（四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

支氣管擴(kuò)張癥西醫(yī)治療的研究概況

鄭林潔綜述，敖素華△審校
（四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院，四川瀘州646000）

支氣管擴(kuò)張癥/治療；支氣管擴(kuò)張癥/藥物療法；支氣管擴(kuò)張癥/外科學(xué)；抗菌藥；綜述

支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis）簡(jiǎn)稱(chēng)支擴(kuò)，是由多種因素引起的支氣管及細(xì)支氣管異常和持久性擴(kuò)張，以?xún)和颓嗄曜顬槎喟l(fā)。臨床表現(xiàn)主要為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳大量濃痰和（或）反復(fù)咯血。該病多反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。部分患者反復(fù)出現(xiàn)咯血，量大時(shí)極易引起窒息危及生命。但目前支擴(kuò)尚未建立較好的動(dòng)物模型，并且關(guān)于支擴(kuò)治療相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并不多，仍多憑借臨床經(jīng)驗(yàn)或借鑒囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病的研究結(jié)果。本文旨在綜述近年來(lái)有關(guān)支擴(kuò)西醫(yī)治療研究進(jìn)展，為臨床工作提供一定借鑒。

1　抗菌藥物的使用

抗菌藥物無(wú)疑是支擴(kuò)患者在急性加重期時(shí)的首選治療藥物，尤其當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳黃色黏痰或呼吸困難加重時(shí)更為關(guān)鍵。因長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物，極易造成細(xì)菌耐藥，并且氣道細(xì)菌定植部位極易形成生物被膜，不利于藥物滲透，因此在開(kāi)始抗菌藥物治療前應(yīng)留取痰標(biāo)本進(jìn)行病原體檢測(cè)及藥敏試驗(yàn)，其后根據(jù)結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)用藥的治療反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物治療方案。目前普遍認(rèn)為革蘭陰性桿菌是造成支擴(kuò)急性加重期感染的主要因素，李德容等［1］研究表明，造成支擴(kuò)患者反復(fù)感染加重住院的主要因素為革蘭陰性桿菌，特別是以假單孢桿菌屬為主的細(xì)菌感染；應(yīng)選擇阿米卡星、頭孢他啶、哌拉西林等對(duì)假單孢菌屬有效的抗菌藥物。鄧曉琴等［2］認(rèn)為，支擴(kuò)患者痰標(biāo)本病原菌分布以革蘭陰性菌為主，氟喹諾酮類(lèi)藥物及第三或第四代頭孢菌素可以作為支擴(kuò)治療經(jīng)驗(yàn)用藥的首選。但因支擴(kuò)的抗菌藥物治療尚缺乏相關(guān)對(duì)照研究，最佳療程并不明確。

研究報(bào)道，60%～80%的穩(wěn)定期支擴(kuò)存在潛在致病菌的定植，需要長(zhǎng)期使用抗菌藥物治療以抑制氣道細(xì)菌的增殖［3］。Azuma等［4］研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物能有效抑制銅綠假單孢菌生物被膜的形成，且可降低綠膿桿菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥性，聯(lián)合其他抗菌藥物用藥時(shí)可輔助其更易滲入到菌體，增強(qiáng)殺菌效果。劉積鋒等［5］給予緩解期支擴(kuò)患者口服羅紅霉素，每次0.15 g，每天1次，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期小劑量羅紅霉素能抑制常見(jiàn)致病菌（銅綠假單胞菌）生長(zhǎng)。顧曉花等［6］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用長(zhǎng)期小劑量的阿奇霉素治療支擴(kuò)，能改善支擴(kuò)的臨床癥狀，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)并改善肺功能。

抗菌藥物霧化吸入有效且降低毒性反應(yīng)，國(guó)外有大量數(shù)據(jù)顯示，霧化吸入抗菌藥物可以減輕細(xì)菌引起的氣道炎癥及促進(jìn)支氣管樹(shù)的愈合，與此同時(shí)，某些小型試驗(yàn)結(jié)果顯示，吸入抗菌藥物對(duì)于支擴(kuò)患者急性加重的頻率、細(xì)菌的密度及銅綠假單胞菌的清除率都有顯著改善［7］。因此對(duì)于治療支擴(kuò)，霧化吸入抗菌藥物具有重要意義。Barker等［8］研究發(fā)現(xiàn)在吸入妥布霉素2周后，支擴(kuò)患者痰中銅綠假單胞菌的數(shù)量與安慰劑組相比明顯下降。有研究發(fā)現(xiàn)，并銅綠假單胞菌的支擴(kuò)患者吸入氨曲南賴(lài)氨酸28 d后，停藥28 d，對(duì)比用藥前后患者生活質(zhì)量評(píng)分、臨床癥狀改善、肺功能及微生物清除率、1 s最大呼氣量和呼吸道癥狀均有明顯改善，銅綠假單胞菌清除率也有提高［9］。Trapnell等［10］2012年發(fā)表了關(guān)于吸入磷霉素/妥布霉素治療銅綠假單胞菌的囊性纖維化患者的研究數(shù)據(jù)，吸入磷霉素/妥布霉素及加入氨曲南后，其肺功能明顯改善，且耐受良好。

盡管有報(bào)道稱(chēng)，對(duì)抗菌藥物直接作用于病變部位可增加過(guò)敏或耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可誘發(fā)支氣管哮喘［11］，同時(shí)也有學(xué)者擔(dān)心長(zhǎng)期抗菌藥物可能造成耐藥菌株泛濫，但長(zhǎng)期預(yù)防性使用抗菌藥物為支擴(kuò)的治療無(wú)疑提供了新的思路，值得進(jìn)一步研究。

2　祛除痰液

應(yīng)用物理方法或藥物治療有效清除氣道分泌物是支擴(kuò)患者長(zhǎng)期治療的重要環(huán)節(jié)，目前有多種方法可供選用。

2.1體位引流和理療可促進(jìn)膿痰排出，減輕中毒癥狀。體位引流是通過(guò)重力作用促使痰液等呼吸道分泌物經(jīng)氣管、支氣管排出體外的方法，其效果好壞與需引流部位所對(duì)應(yīng)的體位直接有關(guān)，應(yīng)根據(jù)病變部位采用相應(yīng)體位。一般要求病變部位較氣管和喉部高的體位，使病肺處于高位，引流支氣管的開(kāi)口向下。采用手拍或機(jī)械振動(dòng)等方法，使振動(dòng)波從胸壁傳導(dǎo)到支氣管，松動(dòng)分泌物，以利排出。此外還有主動(dòng)呼吸訓(xùn)練法等，有利于遠(yuǎn)端分泌物清除，可避免用力呼氣加重氣流阻塞。

2.2祛痰劑其機(jī)制通常有2種，一種是促使痰液變稀，降低黏稠度，從而易于患者咳出，另外一種是通過(guò)加速呼吸道黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)，達(dá)到改善痰液轉(zhuǎn)運(yùn)，從而促進(jìn)呼吸道管腔內(nèi)痰液的排出，使呼吸道黏膜的刺激減少，而間接起到鎮(zhèn)咳和平喘的作用。支擴(kuò)患者由于纖毛功能受損，氣道黏液排泄能力下降，故常選用全身或局部應(yīng)用黏液溶解劑以助于化解痰液，促進(jìn)引流，改善癥狀。

2.3其他有研究發(fā)現(xiàn)，吸入甘露醇的干粉制劑，可濕化氣道并恢復(fù)黏膜纖毛的清除能力，據(jù)現(xiàn)有資料顯示，吸入甘露醇可改善患者的生活質(zhì)量，且耐受性好，不良反應(yīng)?。?2］，但甘露醇有效吸入時(shí)卻會(huì)增加氣道高反應(yīng)性。吸入治療4%～7%的高張生理鹽水可以濕化氣道表面，促進(jìn)痰液流動(dòng)，同時(shí)還具有抗炎作用，因此支擴(kuò)患者可長(zhǎng)期應(yīng)用生理鹽水進(jìn)行吸入治療，其在提高生活質(zhì)量，減少痰液，改善肺功能等方面安全有效，但仍需進(jìn)一步行臨床試驗(yàn)評(píng)估其臨床療效。

3　支氣管舒張劑

支擴(kuò)患者起病過(guò)程中往往伴隨氣流阻塞及氣道高反應(yīng)性，故舒張氣管、減少黏液分泌、保持氣管暢通將成為緩解支擴(kuò)的重要環(huán)節(jié)。也有研究支持支擴(kuò)患者存在有不可逆氣流阻塞，并且氣流阻塞程度與支擴(kuò)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［13］。因而對(duì)該病的治療除了抗感染對(duì)癥治療外，也需要輔助舒張氣管。有學(xué)者報(bào)道，予支擴(kuò)患者噻托溴銨粉吸入治療，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用噻托溴銨粉吸入劑治療支擴(kuò)能夠顯著改善患者臨床癥狀及肺功能，有助于提升患者生活質(zhì)量［14-15］。聶正義等［16］在常規(guī)方法治療支擴(kuò)的基礎(chǔ)上，將沙丁胺醇聯(lián)合氨溴索霧化吸入與單純使用氨溴索霧化吸入治療支擴(kuò)的臨床療效對(duì)比，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)前者臨床癥狀緩解時(shí)間和肺功能均較后者明顯改善，且二者通過(guò)協(xié)同作用，可達(dá)到抗炎、解痙和平喘的作用。蕭淑華等［17］觀(guān)察吸入β2受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇）與M-受體拮抗劑（異丙托溴胺）治療支擴(kuò)的療效，發(fā)現(xiàn)患者在臨床表現(xiàn)、改善肺功能及住院時(shí)間方面均明顯有較好的療效。

4　抗炎治療

支擴(kuò)病情進(jìn)行性加重的主要原因是持續(xù)性的氣道炎癥和反復(fù)的支氣管肺部感染，患者支氣管管壁因炎癥影響緩慢增厚，增加氣道阻力，氣道阻塞加重，影響肺功能的正常運(yùn)行。因而抗炎治療也是支擴(kuò)的重要治療部分。常用的抗炎治療藥物主要為吸入皮質(zhì)激素及口服大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物2類(lèi)。

高蔚等［18］認(rèn)為在支擴(kuò)的病理生理過(guò)程中IL-6、IL-8、中性粒細(xì)胞起著重要作用，吸入氟替卡松可以有效降低患者痰中IL-6、IL-8、中性粒細(xì)胞的含量，拮抗炎性反應(yīng)。部分研究結(jié)果顯示，激素治療可減少患者排痰量，改善生活質(zhì)量，部分有銅綠假單胞菌定植的患者改善更明顯［19］。徐學(xué)敏［20］通過(guò)對(duì)支擴(kuò)患者長(zhǎng)期大劑量表面激素吸入降低感染發(fā)生率進(jìn)行分析和研討，發(fā)現(xiàn)大劑量吸入時(shí)能有效、快速地緩解患者臨床癥狀，同時(shí)降低感染發(fā)生率。但常規(guī)吸入糖皮質(zhì)激素治療缺乏對(duì)照研究。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物用于治療支擴(kuò)反復(fù)感染，其作用機(jī)制可能為通過(guò)減少氣道上皮細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、IL-8的產(chǎn)生，減輕氣道炎癥；減少氣道黏膜的分泌，對(duì)呼吸道內(nèi)黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)起到增強(qiáng)的作用，抑制嗜中性粒細(xì)胞向氣道內(nèi)的凝聚［21］。有研究顯示，阿奇霉素可對(duì)多種炎癥細(xì)胞的代謝及炎癥介質(zhì)的生成產(chǎn)生影響，并抑制IL-5引起的嗜酸性粒細(xì)胞生存的延長(zhǎng)，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少組胺釋放，從而發(fā)揮抗炎作用［22］。此外，阿奇霉素對(duì)NF-κB活性也能產(chǎn)生抑制，阻斷NF-κB與TNF-α、TGF-β形成的惡性循環(huán)，并通過(guò)殺滅潛在的病原體而發(fā)揮抗纖維化作用，抑制肺泡炎性階段巨噬細(xì)胞分泌膠原酶［23］。

5　大咯血的治療

大咯血可引起失血性休克與窒息等并發(fā)癥，甚至危及患者的生命，因此及時(shí)、有效地控制咯血量至關(guān)重要。

5.1止血藥物的使用垂體后葉素與促凝血藥均為常用止血藥物，視病情可酌情選用抗纖維蛋白溶解藥物，如氨基己酸或氨甲苯酸或增加毛細(xì)血管抵抗力和血小板功能的藥物如酚磺乙胺，還可給予血凝酶靜脈注射。此外，有研究顯示，霧化吸入血凝酶治療支擴(kuò)并咯血療效優(yōu)于靜脈注射。其原因可能為霧化吸入血凝酶更快到達(dá)支擴(kuò)的出血部位，直接作用于破損血管，較靜脈注射更快達(dá)到有效的血藥濃度，因此起效更快，療效更好［24］。

5.2非止血藥物的使用非止血藥物在臨床上被用于治療咯血已獲得較多研究。如：普魯卡因的藥理機(jī)制為通過(guò)抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，興奮迷走神經(jīng)中樞，使外周血管擴(kuò)張，減少肺循環(huán)血量，降低肺動(dòng)脈壓及肺鍥嵌壓，并且使患者體循環(huán)血管阻力下降，減少回心血量，使肺內(nèi)血液不斷分流到其他內(nèi)臟和四肢循環(huán)中，從而降低肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈的壓力，有效止血［25］。糖皮質(zhì)激素治療咯血機(jī)制可能為：（1）糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素的作用，以及激素使細(xì)胞膜穩(wěn)定，減輕局部炎性反應(yīng)，并且抑制氣道分泌物的生成，降低血管通透性，從而達(dá)到止血作用。（2）糖皮質(zhì)激素可以使含有肝素和組織胺的肥大細(xì)胞失去顆粒，甚至發(fā)生退行性變，導(dǎo)致患者血中肝素含量下降、縮短凝血時(shí)間，改善咯血癥狀。（3）糖皮質(zhì)激素可以收縮毛細(xì)血管，從而達(dá)到止血作用［26］。酚妥拉明為α受體阻滯劑，作用人體時(shí)通過(guò)直接擴(kuò)張小動(dòng)靜脈，從而可使肺內(nèi)壓降低，增加周?chē)M織血容量，減少肺內(nèi)血流，以達(dá)到有效止血的目的［27］。山莨菪堿通過(guò)阻斷迷走神經(jīng)節(jié)后末梢釋放乙酰膽堿，使血管平滑肌痙攣得以解除，擴(kuò)張周?chē)?，從而使回心血量下降，降低肺循環(huán)壓力而達(dá)到止血［28］。此外，如阿托品、普萘洛爾、呋塞米等藥物在咯血中也有所應(yīng)用，需進(jìn)一步臨床觀(guān)察和驗(yàn)證。同時(shí)，有大量研究顯示，止血藥物與非止血藥物聯(lián)合使用，具有協(xié)同及互補(bǔ)的作用，既能達(dá)到止血的目的，又能減少藥物的毒性反應(yīng)，提高患者的治療依從性及生活質(zhì)量。

6　介入治療

采用介入栓塞治療出血病變部位供血血管，可有效控制大咯血。也可以為某些原發(fā)疾病的積極治療或者擇期手術(shù)，達(dá)到徹底控制咯血?jiǎng)?chuàng)造有利條件。盡管支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)的適應(yīng)證較寬，并無(wú)絕對(duì)的禁忌證，但是當(dāng)發(fā)生大咯血危及患者生命時(shí)，還是應(yīng)當(dāng)首先以止血為主，患者出現(xiàn)心、肝、腎功能?chē)?yán)重衰竭和有嚴(yán)重的凝血功能障礙時(shí)，不適合行介入治療。

7　纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗技術(shù)

相比于內(nèi)科單純保守療法，纖維支氣管鏡肺泡灌洗并局部注藥治療作用目標(biāo)性強(qiáng)，效率高，可以直接病灶吸痰，有效防止炎性代謝產(chǎn)物及毒素的吸收，排除支氣管的阻塞；其次，通過(guò)局部注入含有抗菌藥物的灌洗液，提高氣道黏膜局部抗菌藥物的濃度，直接有效殺菌抗感染，并且還可以減少大劑量用藥所帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)；纖維支氣管鏡下沖洗吸痰時(shí)可同時(shí)留取痰液行病原培養(yǎng)，有效指導(dǎo)抗菌藥物使用，減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，提高檢出率；此外，經(jīng)纖維支氣管鏡可查明出血部位，直接清除積血，暢通氣道，同時(shí)可局部應(yīng)用止血藥物迅速止血。故纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗技術(shù)在臨床應(yīng)用及研究中也越來(lái)越多。

8　外科手術(shù)治療

手術(shù)治療需有明確的手術(shù)適應(yīng)證，年齡40歲以下，支擴(kuò)病變局限并有不可逆表現(xiàn)，常規(guī)治療難以控制癥狀或大咯血的患者，如無(wú)手術(shù)禁忌證者，可考慮采用外科切除治療。對(duì)于支擴(kuò)終末期的患者可以行肺移植手術(shù)。

9　小　結(jié)

支擴(kuò)是一種常見(jiàn)而難以治愈的慢性呼吸道疾病，患者多處于忍受持久的癥狀困擾及接受漫長(zhǎng)的治療，但關(guān)于該病的研究不多，文獻(xiàn)較少，縱觀(guān)國(guó)內(nèi)，目前臨床醫(yī)生主要是處理支擴(kuò)急性加重，對(duì)支擴(kuò)穩(wěn)定期的處理比較缺乏，全面系統(tǒng)地針對(duì)支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制、發(fā)展規(guī)律及診治，探索新途徑、新方法，有待進(jìn)一步深化。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.024

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1009-5519（2016）05-0705-03

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（2016-01-04）