周　濤綜述，范忠才審校（.安岳縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川資陽642350；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川瀘州646000）

血管內(nèi)皮細胞與動脈粥樣硬化的關(guān)系

周濤1綜述，范忠才2△審校
（1.安岳縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川資陽642350；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川瀘州646000）

內(nèi)皮細胞；動脈粥樣硬化；冠心?。痪C述

目前冠心病、高血壓等慢性疾病在我國發(fā)病率逐年增加。而研究表明，冠心病、高血壓的發(fā)生與動脈粥樣硬化（AS）關(guān)系密切。AS是一種慢性炎癥性疾病，涉及相互作用的內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等相關(guān)細胞和因子。目前已知血管內(nèi)皮細胞不僅是血液與血管壁之間的屏障，還可以分泌大量血管活性物質(zhì)，而這些均與AS的發(fā)生密切相關(guān)。

1　血管內(nèi)皮細胞及其作用

血管內(nèi)皮細胞通常指襯于心、血管和淋巴管內(nèi)表面的單層扁平上皮細胞。內(nèi)皮細胞主要分泌的血管活性物質(zhì)包括：一氧化氮、內(nèi)皮素（ET）、由內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化血液中的血管緊張素Ⅰ而來的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、黏附因子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑等。這些物質(zhì)的分泌使內(nèi)皮細胞具有減少血管通透性、調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張、抑制細胞的遷移與趨化等作用。

1.1一氧化氮、ET、AngⅡ近年的研究證明，內(nèi)皮細胞舒血管因子和一氧化氮實際是同一種物質(zhì)［1］，是最重要的舒血管因子，由內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶（NOS）作用于L-精氨酸產(chǎn)生。NOS是機體內(nèi)一氧化氮產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NOS功能障礙不能合成一氧化氮時，可以導(dǎo)致AS的發(fā)生［2］。在一項使用敲除載脂蛋白E基因小鼠為模型的實驗中也證實了減少NOS和一氧化氮的產(chǎn)生可引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙，從而導(dǎo)致小鼠AS的發(fā)生［3］。目前已知一氧化氮通過環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)使內(nèi)皮細胞Ca2+減少，從而調(diào)節(jié)血管的張力。血管壁一氧化氮還具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)白細胞黏附、血管通透性、抑制炎癥因子的表達等作用，從而預(yù)防AS早期的發(fā)生。此外，一氧化氮還可抑制血管平滑肌細胞增生和遷移，在AS晚期起保護和防止進展的作用［4-5］。內(nèi)皮細胞分泌的縮血管因子主要是ET和AngⅡ。ET是目前已知最強的血管收縮劑，主要有3種異構(gòu)體，分別是：ET-1、ET-2、ET-3，由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的是ET-1。ET-1與平滑肌細胞G蛋白偶聯(lián)受體ETA結(jié)合使細胞內(nèi)Ca2+增加，導(dǎo)致平滑肌張力增加，ET-1還可以直接通過內(nèi)皮血栓素A2的合成發(fā)揮血管收縮作用。ET-1已被證實在AS形成過程中的作用，其可引起全身血管尤其是阻力血管結(jié)構(gòu)重塑和內(nèi)皮功能障礙。而選擇性ETA和ETA/ ETB受體拮抗劑均能逆轉(zhuǎn)動物模型和人類受試者的內(nèi)皮功能障礙［6］。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ET-1血漿水平升高顯著增加AS的發(fā)生，超越了傳統(tǒng)的心血管危險因素，并且指出高水平ET-1是對未來心血管事件的獨立預(yù)測因子［7］。AngⅡ通過激活NF-κB和減少一氧化氮的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激導(dǎo)致AS的產(chǎn)生。Ferrario等［8］通過構(gòu)建AS動物模型證明，AngⅡ幾乎參與了AS的每一個階段，包括內(nèi)皮細胞功能損害、脂質(zhì)沉積、血管重塑、平滑肌細胞增殖等。而我國學(xué)者Zhang等［9］的研究首次證實了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2表達可顯著減少實驗兔脂肪條紋的形成、血管內(nèi)膜巨噬細胞的浸潤，減輕內(nèi)皮細胞功能受損從而抑制AS的產(chǎn)生。而該作用的產(chǎn)生是通過下調(diào)AngⅡ-ROS-NF-κB信號通路，從而減少AngⅡ的產(chǎn)生來實現(xiàn)的。許多內(nèi)源性激動劑刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生舒血管因子的同時，也刺激縮血管因子的產(chǎn)生。而維護血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要舒血管因子與縮血管因子的動態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)皮細胞功能障礙時可打破血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，引起血小板聚集、黏附因子表達增加、血管收縮、平滑肌細胞增生和遷移等導(dǎo)致AS的發(fā)生［10］。

1.2黏附因子目前認(rèn)為，AS早期事件中涉及細胞表面變性、細胞增殖和細胞遷移。這個階段受到多種因素的調(diào)控，其中黏附因子的表達增加及參與起了重要作用。目前已知可被細胞因子誘導(dǎo)的3種黏附分子為血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和內(nèi)皮白細胞黏附分子-1（ELAM-1）。內(nèi)皮細胞在炎癥刺激時可引起黏附分子表達增加，從而促進細胞的黏附和跨內(nèi)皮遷移的病理過程。研究證實，抑制黏附分子的表達可以起到預(yù)防AS和炎性反應(yīng)的作用［11］。VCAM-1、ELAM-1誘導(dǎo)細胞活化，而ICAM-1在細胞活化后表達增加，目前認(rèn)為三者均參與了AS的發(fā)生和發(fā)展。AS初期ELAM-1調(diào)節(jié)了白細胞趨邊滾動，VCAM-1、ICAM-1進一步促進病變的形成，在炎性表達區(qū)明顯增加，且可被高脂血癥和促炎性細胞因子上調(diào)，進一步強化了細胞黏附和游走，導(dǎo)致單核細胞滲出和進入內(nèi)膜，通過清道夫作用變成泡沫細胞。美國一項18 225人參加的前瞻性研究證實高水平的VCAM-1和ICAM-1與冠心病的發(fā)生有關(guān)，且獨立于其他冠心病危險因素［12］。VCAM-1主要表達于血管內(nèi)皮細胞，不僅在免疫應(yīng)答中起重要作用，而且更重要的是其在炎癥中所發(fā)揮的作用。目前認(rèn)為黏附因子在促進AS的產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。病變早期VCAM-1可以使內(nèi)皮細胞和白細胞表面發(fā)生變性，促進黏附，在進展期則促進已進入病灶的單核細胞滾動活化從而促使斑塊的發(fā)展，同時影響斑塊的穩(wěn)定性［13］。不僅如此，該研究還證實，VCAM-1可上調(diào)胰島素抵抗和高胰島素血癥的狀態(tài)，引起血管重塑，導(dǎo)致動脈管腔的閉塞。Park等［14］的研究表明，使用抗VCAM-1的單克隆抗體可明顯減少小鼠AS斑塊的形成和抑制炎癥細胞在斑塊中的積累。

1.3VEGFVEGF能直接作用于血管內(nèi)皮細胞，是上調(diào)血管生成的重要因子。目前已知VEGF屬于VEGFPDGF超基因家族，由VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子7個成員組成。VEGF-A是目前已知最強的血管生成因子，且是唯一對血管形成具有特異性的生長因子。Inoue等［15］研究首次發(fā)現(xiàn)，在AS早期斑塊形成處VEGF及其受體表達明顯增加，而正常動脈則無VEGF mRNA表達。Donners等［16］的研究證實解整合素金屬蛋白酶-10的高表達與斑塊進展和新血管形成相關(guān)，而解整合素金屬蛋白酶-10的表達由VEGF誘導(dǎo)。目前在動脈粥樣斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多種炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6等細胞因子均能夠上調(diào)VEGF的表達。氧化型低密度脂蛋白也可上調(diào)巨噬細胞和內(nèi)皮細胞中VEGF的表達，與AS的進展有關(guān)。也已證明，在AS斑塊中平滑肌細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和內(nèi)皮細胞都具有VEGF的高表達。VEGF經(jīng)血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-1調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞的趨化作用，使其在斑塊部位進一步聚集，促進炎癥病變發(fā)展。此外，VEGF在誘導(dǎo)斑塊內(nèi)微血管生成方面起關(guān)鍵作用，VEGF還可增加血管的通透性、促進促凝狀態(tài)，并可以誘導(dǎo)細胞黏附因子（如VCAM-1、ELAM-1）和多種炎癥介質(zhì)（如IL-8）的表達。研究證實一種VEGF抑制劑（可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1）可抑制實驗兔動脈斑塊內(nèi)新生血管生成和斑塊的進展［17］。Tsukahara等［18］的研究顯示，對過氧化物酶體增殖物激活受體γ活化的抑制使VEGF的表達減少，可減少AS與糖尿病的發(fā)生。

1.4纖維蛋白溶酶系統(tǒng)目前研究已經(jīng)證實，血管內(nèi)皮細胞不僅能合成尿激酶型纖溶酶原激活劑和組織型纖溶酶原激活劑，還能合成其抑制劑。血管內(nèi)皮細胞具有纖溶酶原活化與抑制纖溶酶原活化的雙重作用。纖溶酶原激活物及其抑制劑之間動態(tài)平衡維持了血管內(nèi)皮的光滑。高脂血癥、肥胖、糖尿病、吸煙等造成血管內(nèi)皮功能失調(diào)，可引起纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的過度表達［19］。在組織損傷時，血漿PAI-1增加約10倍。PAI-1參與了AS的形成，是心血管疾病獨立危險因素之一［20］。Luttun等［21］動物實驗證實，PAI-1可通過影響內(nèi)皮細胞再生、新內(nèi)膜形成、血管平滑肌遷移和細胞外基質(zhì)沉積等方面促進AS的形成。Wu等［22］利用損傷大鼠頸動脈模型證實玻璃體結(jié)合蛋白通過抑制PAI-1的過度表達可抑制AS的進展且不會促進血栓的形成。目前認(rèn)為，PAI-1導(dǎo)致AS的機制主要與纖溶系統(tǒng)失衡、管壁纖維化、基質(zhì)沉積有關(guān)。血漿中纖溶酶原激活物及其抑制劑的動態(tài)失衡，引起PAI-1增加可導(dǎo)致纖維蛋白清除減少，增多的纖維蛋白可吸引和刺激炎癥細胞和平滑肌細胞增殖。此外PAI-1的增加還可以導(dǎo)致血栓形成、影響細胞遷移、促進細胞外基質(zhì)的積累、促進生長因子的表達。研究證實，早期斑塊中PAI-1在內(nèi)膜平滑肌細胞核細胞外基質(zhì)表達增加，進展期斑塊纖維帽平滑肌細胞中的PAI-1mRNA明顯增多［23］。Forood等［24］通過病例對照研究指出，冠心病患者血清PAI-1水平明顯高于健康人，且與血管閉塞程度和心肌梗死的風(fēng)險呈正相關(guān)。可見PAI-1在AS的發(fā)生起了重要作用。而維持纖溶酶原激活物及其抑制劑動態(tài)平衡是防止AS發(fā)生的因素之一。

2　結(jié)　語

AS的發(fā)生機制涉及許多細胞因子的改變。而內(nèi)皮細胞的損害是AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，維持內(nèi)皮細胞的完整性、保護其正常的功能似乎對AS的防治找到了一條關(guān)鍵的道路。目前大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實，小劑量阿司匹林可顯著減少血栓素A2水平，而對血管內(nèi)皮的前列腺素?zé)o明顯影響，從而起到抑制血小板聚集、減輕和穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、減少黏附因子的過度表達等作用。他汀類藥物具有抗氧化、減少血栓沉積、提高纖溶活性、抑制單核細胞的黏附、減少動脈壁泡沫細胞的形成、改善血管內(nèi)皮細胞等功能，且獨立于通過降血脂帶來的效益。上述2種藥物已經(jīng)成為心血管疾病一、二級預(yù)防的經(jīng)典用藥。新近研究也表明，綠茶中的茶多酚通過促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶激活磷脂酰肌醇，從而刺激一氧化氮的產(chǎn)生，進而起到保護血管內(nèi)皮細胞的作用［25］。因此，上述2種藥物受到心血管醫(yī)生的推薦。目前多種血管內(nèi)皮保護劑（如注射用阿魏酸鈉等）已投入臨床使用。

總之，隨著更深入地對血管內(nèi)皮細胞與AS之間關(guān)系的研究，必將對我國冠心病、高血壓等慢性疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生更深遠的影響。

［1］Levine AB，Punihaole D，Levine TB.Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications［J］.Cardiology，2012，122（1）：55-68.

［2］Lubos E，Handy DE，Loscalzo J.Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis［J］.Front Biosci，2008，13：5323-5344.

［3］Cavieres V，Valdes K，Moreno B，et al.Vascular hypercontractility and endothelial dysfunction before development of atherosclerosis inmoderate dyslipidemia：role for nitric oxide and interleukin-6［J］.Am J Cardiovasc Dis，2014，4（3）：114-122.

［4］Figueroa XF，González DR，Puebla M，et al.Coordinated endothelial nitric oxide synthase activation by translocation and phosphorylationdetermines flow-induced nitric oxide production in resistance vessels［J］.J Vasc Res，2013，50（6）：498-511.

［5］Durán WN，Breslin JW，Sánchez FA.The NO cascade，eNOS location，and microvascular permeability［J］.Cardiovasc Res，2010，87（2）：254-261.

［6］Iglarz M，Clozel M.Mechanisms of ET-1-induced endothelial dysfunction［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2007，50（6）：621-628.

［7］Novo G，Sansone A，Rizzo M，et al.High plasma levels of endothelin-1 enhance the predictive value of preclinical atherosclerosis forfuture cerebrovascular and cardiovascular events：a 20-year prospective study［J］.J Cardiovasc Med（Hagerstown），2014，15（9）：696-701.

［8］Ferrario CM.Use of angiotensin II receptor blockers in animal models of atherosclerosis［J］.Am J Hypertens，2002，15（1 Pt 2）：9S-13S.

［9］Zhang C，Zhao YX，Zhang YH，et al．Angiotensin-converting enzyme 2 attenuates atherosclerotic lesions by targeting vascular cells［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（36）：15886-15891.

［10］Hansson GK，Libby P．The immune response in atherosclerosis：a doubleedged sword［J］．Nat Rev Immunol，2006，6（7）：508-519.

［11］Liang CJ，Lee CW，Sung HC，et al.Magnolol reduced TNF-α-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in endothelial cellsvia JNK/ p38 and NF-κB signaling pathways［J］.Am J Chin Med，2014，42（3）：619-637.

［12］Shai I，Pischon T，Hu FB，et al.Soluble intercellular adhesion molecules，soluble vascular cell adhesion molecules，and risk of coronary heart disease［J］.Obesity（Silver Spring），2006，14（11）：2099-2106.

［13］蘇敏，鐘翠平.動脈粥樣硬化病變中黏附分子ICAM-1、VCAM-1及E-selectin的表達［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31（11）：1066-1068.

［14］Park JG，Ryu SY，Jung IH，et al.Evaluation of VCAM-1 antibodies as therapeutic agent for atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice［J］. Atherosclerosis，2013，226（2）：356-363.

［15］Inoue M，Itoh H，Ueda M，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）expression in human coronary atherosclerotic lesions：possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis［J］.Circulation，1998，98（20）：2108-2116.

［16］Donners MM，Wolfs IM，Olieslagers S，et al.A disintegrin and metalloprotease 10 is a novel mediator of vascular endothelial growth factorinduced endothelial cell function in angiogenesis and is associated with atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（11）：2188-2195.

［17］Wang Y，Zhou Y，He L，et al.Gene delivery of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1（sFlt-1）inhibits intra-plaqueangiogenesis and suppresses development of atherosclerotic plaque［J］.Clin Exp Med，2011，11（2）：113-121.

［18］Tsukahara T，Tsukahara R，Haniu H，et al.Cyclic phosphatidic acid inhibits the secretion of vascular endothelial growth factor from diabetichuman coronary artery endothelial cells through peroxisome proliferatoractivated receptorgamma［J］.Mol Cell Endocrinol，2015，412：320-329.

［19］Hayden MR，Tyagi SC.Intimal redox stress：accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.Atheroscleropathy［J］. Cardiovasc Diabetol，2002，1：3.

［20］Rouch A，Vanucci-Bacqué C，Bedos-Belval F，et al.Small molecules inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1-an overview［J］.Eur J Med Chem，2015，92：619-636.

［21］Luttun A，Lupu F，Storkebaum E，et al.Lack of plasminogen activator inhibitor-1 promotes growth and abnormal matrix remodeling ofadvanced atherosclerotic plaques in apolipoprotein E-deficient mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（3）：499-505.

［22］Wu J，Peng L，McMahon GA，et al.Recombinant plasminogen activator inhibitor-1 inhibits intimal hyperplasia［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（10）：1565-1570.

［23］Fibrinogen Studies Collaboration，Danesh J，Lewington S，et al．Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality：an individual participant meta-analysis［J］.JAMA，2005，294（14）：1799-1809.

［24］Forood A，Malekpour-Afshar R，Mahdavi A.Serum level of plasminogen activator inhibitor type-1 in addicted patients with coronary arterydisease［J］. Addict Health，2014，6（3/4）：119-126.

［25］Reiter CE，Kim JA，Quon MJ.Green tea polyphenol epigallocatechin gallate reduces endothelin-1 expression and secretion invascular endothelial cells：roles for AMP-activated protein kinase，Akt，and FOXO1［J］.Endocrinology，2010，151（1）：103-114.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.025

A

1009-5519（2016）05-0708-03

△，E-mail：wpflying@163.com。

（2016-01-02）