張業(yè)明　劉儉雄　關(guān)月娥　石理

【摘要】 目的 探討對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療術(shù)后氯吡格雷抵抗的患者以替格瑞洛替換氯吡格雷治療后血小板聚集率的變化。方法 用比濁法測(cè)定血小板聚集率， 篩選出PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者50 例， 將氯吡格雷（75 mg /d） 替換為替格瑞洛（90 mg， 2 次/d）， 觀察血小板聚集率變化及主要不良心血管事件和出血情況。結(jié)果 所有患者在替格瑞洛服用后7、30、90d與服用前相比， 血小板聚集率均明顯下降， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間無(wú)主要不良心血管事件及嚴(yán)重出血事件發(fā)生。結(jié)論 對(duì)于氯吡格雷抵抗患者， 替格瑞洛能明顯降低血小板聚集率， 療效確切， 安全性好。

【關(guān)鍵詞】 替格瑞洛；氯吡格雷抵抗； 血小板聚集率

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.095

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林應(yīng)用已經(jīng)成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）和PCI后患者的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案， 能明顯減少心血管事件的發(fā)生率。然而， 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)， 部分患者在應(yīng)用氯吡格雷治療中并未減少缺血性心血管事件的發(fā)生， 被稱(chēng)為氯吡格雷抵抗[1]。替格瑞洛為一種新型抗血小板藥物， 目前已被歐洲、美國(guó)及我國(guó)現(xiàn)行ACS管理指南推薦為一線抗血小板藥物， 本研究觀察替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗的患者血小板聚集率的影響及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 連續(xù)選取2012年9 月～2014年9月在本院就診的PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的冠心病患者， 服用氯吡格雷75 mg/d， ≥14 d， 篩選出氯吡格雷抵抗患者50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)替格瑞洛或其任何輔料成分過(guò)敏； ②血小板計(jì)數(shù)< 100×109/L； ③在服用華法林等抗凝藥物者； ④自身免疫性疾病者； ⑤ 肝腎功能不全者；⑥有活動(dòng)性病理性出血；⑦既往有顱內(nèi)出血患者。

1. 2 方法

1. 2. 1 篩選方法 采用比濁法測(cè)定血小板聚集率， 篩選出氯吡格雷抵抗患者50例。氯吡格雷抵抗定義[2]為5 μmol/L 二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率> 50%。血小板聚集率檢測(cè)：采用儀器為普利生（ PRECIL） LBY-NJ四通道血小板聚集儀， 取空腹靜脈血3 ml為標(biāo)本留置在抗凝真空管中， 2 h內(nèi)用比濁法測(cè)定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。

1. 2. 2 治療方法 對(duì)氯吡格雷抵抗的患者， 將氯吡格雷（商品名：波立維）75 mg/d更換為替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)） 90 mg， 2次/d。檢測(cè)服用替格瑞洛后7、30、90 d時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率， 隨訪3個(gè)月， 觀察主要不良心血管事件及出血情況。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 主要心血管不良事件及出血情況 對(duì)所有患者隨訪3個(gè)月無(wú)主要心血管不良事件發(fā)生。替格瑞洛治療過(guò)程中發(fā)生皮膚黏膜輕微出血2例， 不影響藥物繼續(xù)治療， 未見(jiàn)嚴(yán)重出血病例。

2. 2 調(diào)整藥物前后患者血小板聚集率比較 所有患者在替格瑞洛服用后7、30、90d與服用前相比， 血小板聚集率均明顯下降， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

氯吡格雷抵抗的機(jī)制目前尚不明確， 基因多態(tài)性及個(gè)體差異可能是重要原因[3]。氯吡格雷抵抗增加了心血管事件的發(fā)生率， 影響患者預(yù)后， 給臨床治療帶來(lái)困難。本研究探討替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者血小板聚集的影響， 以?xún)?yōu)化氯吡格雷抵抗的臨床處理。

替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)抗血小板藥物， 與氯吡格雷比較， 替格瑞洛具有如下特點(diǎn)[4]：①為非前體藥物， 直接作用于P2Y12受體， 藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性， 起效迅速， 作用強(qiáng)； ②無(wú)須經(jīng)肝臟代謝激活， 避免因個(gè)體肝酶基因多態(tài)性不同而導(dǎo)致的用藥個(gè)體差異， 藥效穩(wěn)定； ③其可逆性結(jié)合P2Y12 受體， 停藥后可快速恢復(fù)血小板功能， 出血風(fēng)險(xiǎn)低。PLATO研究[5]證實(shí)， 替格瑞洛治療在不增加主要出血的情況下， 較氯吡格雷進(jìn)一步顯著降低ACS患者的心肌梗死、心血管死亡、卒中復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)16%。本研究中替格瑞洛可明顯降低氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率， 對(duì)所有患者隨訪3個(gè)月無(wú)主要心血管不良事件發(fā)生， 未見(jiàn)嚴(yán)重出血情況， 安全性好。

本研究結(jié)果表明， 替格瑞洛與氯吡格雷相比較， 其抑制血小板聚集的能力更強(qiáng)、療效肯定， 為PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的抗血小板聚集治療提供了優(yōu)化選擇。本研究的局限性是樣本量較小， 隨訪時(shí)間較短， 為單中心、回顧性分析， 進(jìn)一步的評(píng)估有待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1] Nguyen TA， Diodati JG， Pharand C. Resistance to clopidogrel： A review of the evidence. J Am COLL Cardiol， 2005， 45（8）：1157-1164.

[2] Barragan P， Bouvier JL， Roquebert PO， et al. Resistance to thienopyridines clinical detection of coronary stent thrombosis bymonitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv， 2003， 59（3）：295-302.

[3] 張春英， 仇興標(biāo)， 侯旭敏.冠心病介入治療患者氯吡格雷抵抗的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展， 2011， 32（5）：663-665.

[4] 樓善杰， 黃誠(chéng)意， 朱勁草， 等. 替格瑞洛治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征療效觀察. 中華實(shí)用診斷與治療雜志， 2015（1）：90-92.

[5] Wallentin L， Becker RC， Budaj A， et al. PLATO Investigators.Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med， 2009， 361（11）：1045-1057.

[收稿日期：2015-08-12]