黃波，談順

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院病理科，海南 ?？?570208)

E-cadherin和β-catenin與胸腺瘤侵襲性的相關性研究進展

黃波，談順

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院病理科，海南 ?？?570208)

目前，有關胸腺瘤的發(fā)病機制尚不清楚，其生物學行為也非常的復雜，胸腺瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多種因素和多種基因參與的過程。30%～70%的胸腺瘤在其發(fā)展過程中出現(xiàn)了局部浸潤現(xiàn)象，而胸腺瘤的侵襲和浸潤是影響患者預后水平的重要因素。目前認為，胸腺瘤的侵襲性和E-cadherin參與的EMT機制及β-catenin參與的wnt信號通路關系密切。本文就E-cadherin和β-catenin二者與胸腺瘤侵襲性的相關性做一綜述。

胸腺瘤；E-cadherin；β-catenin

胸腺上皮腫瘤包括胸腺瘤和胸腺癌。胸腺瘤是僅限于胸腺上皮的腫瘤，不管淋巴細胞是否存在以及數(shù)量的多少[1]。胸腺瘤因其潛在的侵襲性以及伴有的低丙種球蛋白血癥、重癥肌無力和紅細胞發(fā)育不良等副瘤綜合征而被廣泛關注。2004年版的胸腺瘤WHO分類[2-5]根據(jù)胸腺瘤的基本形態(tài)將其劃分為A、AB、B1、B2、B3型胸腺瘤及胸腺癌。胸腺瘤的Masaoka臨床病理分期分為Ⅰ～Ⅳ期[6-8]：Ⅰ期，肉眼見胸腺瘤的包膜完整，光鏡下包膜無侵犯；Ⅱa期，光鏡下可見包膜已受侵犯；Ⅱb期，肉眼觀，腫瘤鄰近的脂肪組織受到侵犯，但縱隔胸膜尚未被侵犯；Ⅲ期，肉眼可見腫瘤已經(jīng)侵犯了鄰近的器官；Ⅳ期，胸膜心包已經(jīng)發(fā)生播散、淋巴或遠處轉(zhuǎn)移。胸腺瘤按TNM分期如下[4，,9]：T1期，包膜尚完整；T2期，包膜外結締組織受到微小侵犯；T3期，腫瘤侵犯鄰近的組織器官，如縱膈胸膜、心包、大血管、肺和胸壁等；T4期，胸膜、心包受到廣泛浸潤；N0期，未見淋巴結轉(zhuǎn)移；N1期，前縱隔淋巴結出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；N2期，N1+淋巴結胸內(nèi)轉(zhuǎn)移；N3期，鎖骨上或前斜角肌淋巴結出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；M0期，未見遠處轉(zhuǎn)移；M1期，有遠處轉(zhuǎn)移。

大量的研究表明，胸腺瘤的發(fā)生發(fā)展是一個很多因素參與的復雜過程。近年來，隨著分子遺傳學及分子生物學等學科的飛速發(fā)展以及檢測方法的日新月異，發(fā)現(xiàn)了很多與胸腺瘤發(fā)病相關的基因，這對于我們更進一步認識胸腺瘤的發(fā)病機制、界定胸腺瘤的組織分型和分級、對患者進行生物治療以及判斷患者的預后提供了方向。本文就E-cadherin和β-catenin與胸腺瘤侵襲性的相關性研究進展做一綜述。

1 E-cadherin基因的研究現(xiàn)狀

1.1 E-cadherin的分子結構和功能研究現(xiàn)狀 Cadherin(即鈣粘附蛋白)是一種鈣依賴性的跨膜糖蛋白，介導細胞間的同質(zhì)粘附，它的主要代表是E-cadherin，近年來，隨著研究的不斷深入，E-cadherin已成為探討瘤細胞侵襲性的熱點蛋白和基因[11]，它有助于維護組織上皮細胞形態(tài)結構上的完整性。

1.1.1 E-cadherin結構的研究現(xiàn)狀 E-cadherin基因位于人類染色體的16q22.1上，它編碼的氨基酸有723～748個，分子量有120 kD，包含C-端胞內(nèi)區(qū)、高度疏水的跨膜區(qū)、N-端胞外區(qū)：胞內(nèi)區(qū)一般通過B、Y、Q連接蛋白和微絲、肌動蛋白、中間絲等相接而形成復合體，以致E-cadherin被緊緊的鎖在細胞的骨架上，和其相鄰的細胞形成穩(wěn)定連接；E-cadherin胞外區(qū)含第6、7、8、9、10和11共6個外顯子，并可通過“His-Val-Ala”結構來進一步介導同種細胞之間的相互粘附。

1.1.2 E-cadherin功能的研究現(xiàn)狀 E-cadherin作為一種鈣依賴性的跨膜糖蛋白，能夠介導同型細胞間的相互粘附并保持上皮組織結構的完整性。若其表達出現(xiàn)異常，那么腫瘤細胞之間的粘附能力就會出現(xiàn)缺失，這將導致瘤細胞從原發(fā)灶中分離脫落，促使腫瘤細胞的侵襲。E-cadherin作為一個重要的細胞間粘附分子，主要理論依據(jù)有以下幾點[11]：(1)對于一些不表達E-cadherin的細胞則可以通過轉(zhuǎn)染E-cadherin cDNA的辦法使其彼此粘附；(2)對于那些表達E-cadherin的細胞，E-cadherin基因的缺失或者用特異抗體中和E-cadherin都可以導致細胞之間的解離；(3)一些不能夠表達E-cadherin的細胞間無法彼此粘附；(4) E-cadherin一般位于細胞間的交界區(qū)，以細胞粘附區(qū)為甚；(5)若E-cadherin蛋白發(fā)生突變或者處于低鈣的環(huán)境也可以促使細胞之間發(fā)生解離。如今，E-cadherin抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移功能已經(jīng)得到認可[12]。

1.2 E-cadherin與腫瘤侵襲性的研究現(xiàn)狀 對于一個細胞而言，它獲得侵襲力和去分化的關鍵是E-cadherin喪失了粘附功能。缺乏侵襲力的MI3CK細胞表面通常會表達較多的E-cadherin分子，因此可以用抗E-cadherin抗體來阻斷MDCK細胞間的連接，使該細胞得到對膠原纖維的侵襲力。高分化細胞系通常呈上皮的表型，一般都表達E-cadherin蛋白，而那些低分化的細胞系其表型呈纖維母細胞樣，未見E-cadherin的表達。對于低表達且高轉(zhuǎn)移E-cadherin的細胞經(jīng)轉(zhuǎn)染E-cadherin cDNA后其成瘤性和侵襲性都將會受到抑制。如果將E-cadherin的anti sense RNA導入高度表達E-cadherin的瘤細胞當中，則其侵襲能力將得到顯著提高，這就提示我們E-cadherin的確能夠抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[13-14]。E-cadherin表達異?？赏ㄟ^多種機制來促使腫瘤發(fā)生侵襲：(1)E-cadherin表達異常將降低瘤細胞之間的粘附能力，使得腫瘤細胞脫離瘤體而發(fā)生侵襲；(2)E-cadherin的表達異常也可以導致分泌出更多的基質(zhì)金屬蛋白酶，促進基質(zhì)的降解，加快細胞的侵襲[15]；(3)脫離瘤體的細胞沒有接觸抑制作用[16]；(4)脫離瘤體的細胞將不再與相鄰細胞競爭生長因子，因此得到的生長刺激信號將會更多[17]；(5)瘤細胞與瘤體分離后發(fā)生侵襲能夠得到更多營養(yǎng)[17]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mes-enchymal transition，EMT)是大多數(shù)腫瘤發(fā)生侵襲的必經(jīng)之路，在此過程當中，瘤細胞會慢慢丟失上皮細胞的一些特性，并得到間質(zhì)細胞的一些特殊性能，這樣，它的游走能力就會得到很大提高，而且和周邊及遠處間質(zhì)組織的“親和力”也會顯著增加，最終結果就是導致腫瘤細胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[18]。因此，EMT就是擁有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)變成擁有活動功能的間質(zhì)細胞，并獲得侵襲能力的過程[19]，其中E-cadherin表達下調(diào)是EMT的標志。Vaideeswar等[20]的研究表明，細胞極性以及骨架結構的變化是腫瘤細胞獲得轉(zhuǎn)移能力的前提條件，隨著E-cadherin的喪失，細胞的形態(tài)結構也將會發(fā)生較大的改變。大量的研究顯示[20]，在口腔鱗狀細胞瘤、膀胱癌、妊娠滋養(yǎng)細胞瘤中也有E-cadherin的較低表達與腫瘤侵襲性相關的現(xiàn)象。

2 β-catenin基因的研究現(xiàn)狀

2.1 β-catenin分子結構和功能研究現(xiàn)狀 β-catenin作為胞漿蛋白，它是由原癌基因編碼的一種細胞骨架蛋白，位于染色體3q21.3上，全長為23.2 kB，含有16個外顯子，它的分子量為92.95 kD。β-catenin作為一種多功能的蛋白質(zhì)，具有參與細胞之間的粘附和WNT信號傳導的雙重作用[21-22]。

2.2 β-catenin和腫瘤侵襲性的研究現(xiàn)狀 β-catenin可以和E-cadherin的胞內(nèi)區(qū)相互作用并且參與E-cadherin粘附功能的調(diào)節(jié)，因此β-catenin發(fā)生故障會使E-cadherin參與的細胞粘附失去穩(wěn)定性，此外，它還可以和E-cadherin胞內(nèi)區(qū)組成E-cadherin/cat復合體，這是它發(fā)揮生物學效應的前提條件。E-cadherin和β-catenin能使相鄰瘤細胞發(fā)生連接，不僅如此，它還與細胞骨架的微絲、中間絲、肌動蛋白相連，促使E-cadherin與其他的膜結合蛋白發(fā)生連接，如Na/ K-ATP酶，用以保持細胞間的粘附，促使細胞間彼此密切接觸。β-catenin在WNT經(jīng)典信號通路中也起著非常重要的樞紐作用[23]，E-cadherin和β-catenin作為WNT信號通路中的兩個重要因子，WNT信號通路異常表達會促進乳腺癌的發(fā)生[24]。WNT信號通路包括包膜卷曲蛋白、wnt蛋白、E-cadherin、β-catenin、GSK-3p、Axin、APC、TCf以及松散蛋白[25]等，β-catenin在通路中有著重要的地位，因為它不但參與了信號的轉(zhuǎn)導，而且還參加了細胞之間的粘附。當沒有WNT信號通路時，細胞漿內(nèi)的β-catenin和APC(Adenomatous polyposis coli，APC)、軸蛋白(AXIN)以及糖原合成酶激酶-3β/酪蛋白激酶I-a(GSK 3β/CKIa)結合，從而形成復合體，此外，GSK 3β/CKIa還能夠促使β-catenin發(fā)生磷酸化，并且使發(fā)生了磷酸化的β-catenin可被泛素連接酶E3的β2TrCp識別從而進一步發(fā)生降解，以此來使胞漿內(nèi)的β-catenin一直處在比較低的水平[26]，并保持機體的生長和發(fā)育。然而，當脂蛋白受體相關蛋白5/6、包膜卷曲蛋白以及wnt蛋白三者結合后，可將活化的信號傳遞到細胞內(nèi)，使β-catenin的磷酸化降解受阻，從而胞漿內(nèi)游離的β-catenin發(fā)生聚積，進入細胞核里面并且和細胞核內(nèi)的Tcf/Lef相互結合，形成β-catenin-Tcf-Lef復合體，最終開啟靶基因細胞周期蛋白(cy-clinDl)[27]以及c-myc[28]的轉(zhuǎn)錄，影響細胞的分化、增殖以及凋亡，開啟相關基質(zhì)金屬蛋白酶如MMP-9、MMP-7、MMP-3和MMP-2的轉(zhuǎn)錄，在腫瘤的侵襲中起作用[29]。此外，它還可以激活EMT的某些相關基因如Fibronectin和Slug等，加速瘤細胞的EMT進程[30-32]。

有研究表明，處在進展期的胃癌，β-catenin和E-cadherin在轉(zhuǎn)移的淋巴結中呈正相關再表達關系，這說明β-catenin和E-cadherin在腫瘤細胞的脫落過程中和脫落的瘤細胞在淋巴結的轉(zhuǎn)移過程中具有協(xié)同作用[33]。張麗等[34]研究表明，β-catenin在正常的上皮細胞中為膜完整性的表達，但是在浸潤性癌中卻是異常表達，而且這個差異具有統(tǒng)計學意義，這表明β-catenin和E-cadherin在癌的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。此外，細胞核中β-catenin的異常表達還能夠促使細胞向著惡性方向轉(zhuǎn)化，而腫瘤的邊緣細胞則將發(fā)生EMT過程，這提示我們發(fā)生了淋巴結的轉(zhuǎn)移[35-36]。多項研究顯示，β-catenin在細胞質(zhì)和細胞核中的異常蓄積可以在結腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等腫瘤的侵襲過程中見到[37]。

3 E-cadherin和β-catenin與胸腺瘤侵襲性的相關性

3.1 E-cadherin與胸腺瘤侵襲性的相關性 E-cadherin在腫瘤細胞中的表達強度與在正常組織中的相比通常是下降的，并且E-Cadherin表達強度的下降程度在浸潤性腫瘤中要高于在膨脹性腫瘤中，這個結論已經(jīng)在大規(guī)模的體內(nèi)和體外實驗及研究中得到了證明[37]。當某個腫瘤伴隨著較多淋巴結轉(zhuǎn)移的時候，E-Cadherin通常呈現(xiàn)較高的低調(diào)節(jié)表達，各種癌免疫組織病理研究一致認為，E-Cadherin的表達異常是很多腫瘤細胞向淋巴結轉(zhuǎn)移的重要原因。Yang等[38]專家發(fā)現(xiàn)，在胸腺瘤各個不同亞型和分化相對比較好的胸腺癌中，E-Cadherin都有相關的表達，其表達的程度大小和胸腺瘤WHO組織學分型之間的相關性并不明顯，但是和腫瘤本身的侵襲性大小密切相關。Yoshino等[39]專家通過研究也發(fā)現(xiàn)，β-catenin和E-cadherin在胸腺瘤中的表達情況和其淋巴細胞浸潤與否以及與胸腺瘤侵襲性的大小有著很密切的關系。這些發(fā)現(xiàn)都告訴我們：E-cadherin參與的EMT機制在胸腺瘤的侵襲性過程中有著非常重要的作用[40]。

3.2 β-catenin與胸腺瘤侵襲性的相關性 β-catenin一般在正常的表皮組織中表達強度很高，但是在腫瘤組織中的表達強度一般是降低的，尤其是在浸潤性的腫瘤中表達強度更低。Yoshino等[39]專家研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin和E-cadherin在胸腺瘤中的表達水平和其淋巴細胞浸潤的程度以及胸腺瘤的侵襲性大小有密切關系，Katsuya等[40]的研究也表明，β-catenin在胸腺瘤各個亞型中的A型-AB型以及B1型-B3型的陽性表達之間的差異具有統(tǒng)計學上的意義，并且在侵襲性強的胸腺瘤中，β-catenin的陽性表達率比侵襲性弱的胸腺瘤中陽性表達率高。

4 E-cadherin和β-catenin在胸腺瘤侵襲過程中的相互關系

絕大多數(shù)侵襲性腫瘤都有侵襲和轉(zhuǎn)移的特征，一旦腫瘤細胞不能粘附在鄰近細胞就會變得很松動，從而導致腫瘤細胞侵入周圍的區(qū)域，并發(fā)生轉(zhuǎn)移，最后還有可能侵入循環(huán)系統(tǒng)，甚至外滲到其他的靶器官并進行增殖。由此可見，脫離和粘附是腫瘤細胞發(fā)生侵襲的早期事件[41]。β-catenin與腫瘤的早期侵襲關系密切，E-cadherin可以與之結合，再進一步與細胞骨架相連，最終形成E-cadherin-catenins復合物。然而，在正常的細胞中，β-catenin通常不能與E-cadherin的細胞骨架蛋白互相結合，因為二者的結合通常會受限于細胞膜上[42]。如果E-cadherin的表達程度降低，那么和它結合在細胞膜上的β-catenin也會降低，但是胞質(zhì)中的β-catenin的水平則會升高。然而當細胞內(nèi)β-catenin的水平達到一定的程度時，那些游離的β-catenin就會進入細胞核內(nèi)，并與細胞核里面的DNA結合蛋白TCF/LEF互相結合，在細胞核內(nèi)協(xié)同調(diào)控靶基因的表達，并且影響細胞的分化、增殖以及凋亡[43-44]。大量的體內(nèi)實驗，應用微注射技術、基因工程、抗體、基因突變、功能改變來操縱E-Cadherin和β-Catenin，結果證實了這些蛋白的異常均會誘發(fā)細胞分離，并且增加其侵襲性，但是那些沒有E-Cadherin的細胞以及E-Cadherin功能比較低下的細胞則容易被靜脈和淋巴剪力沖走甚至發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[45]。

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Research progress of the relationship between E-cadherin and β-catenin and the infiltration of thymoma.

HUANG Bo,TAN Shun.Department of Pathology,Affiliated Haikou Hospital of Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

At present,the pathogenesis of thymoma is unclear,and its biological behavior is very complex.The occurrence and development of thymoma is a process which multiple factors and genes are involved in.According to the research,30%～70%of thymoma showed local infiltration in its development process,and the infiltration and invasion of thymoma is an important factor influencing the prognosis of patients.At present,the relationship between EMT(which E-cadherin participated in)and Wnt signaling pathway(which β-catenin participated in)and infiltration of thymoma are very close.This article makes a summary on the relationship between E-cadherin and β-catenin and the infiltration of thymoma.

Thymoma;E-cadherin;β-catenin

R736.3

A

1003—6350（2016）07—1138—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.037

2015-05-14)

黃波。E-mail：954778478@qq.com