童　楊 綜述，管世鶴審校

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，安徽合肥 230601)

?

·綜述·

IgG4與IgG4相關性疾病的研究進展*

童楊 綜述，管世鶴△審校

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院檢驗科，安徽合肥 230601)

關鍵詞:免疫球蛋白G4；自身免疫性疾?。幌嚓P性疾病

免疫球蛋白G4相關性疾病(IgG4-RD)是一組病因不明的全身系統(tǒng)性自身免疫疾病，患者主要表現(xiàn)為血清IgG4水平升高、器官組織中大量淋巴漿細胞歸巢及IgG4陽性漿細胞浸潤[1]。由于目前IgG4-RD在我國研究報道較少，為此本文就國內外IgG4-RD的最新研究進展綜述如下。

1IgG4分子的理化性質和生物功能

免疫球蛋白G(IgG)是由機體漿細胞合成并分泌的一組具有抗體生物學活性的蛋白質，是血液中百分含量最高的免疫球蛋白，約占免疫球蛋白總量的75%～80%。它不僅是血液和細胞外液中的主要抗體，也是機體再次免疫應答的主要抗體之一。通過調理作用和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，IgG在細胞免疫和體液免疫中發(fā)揮著重要的生物學功能。依據(jù)結構不同，可將IgG分為4個亞型：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4，其中IgG1的百分含量最高，可達50%，而IgG4的百分含量最低，低于5%[2]。一般認為，體內IgG4是由抗原在機體持續(xù)刺激漿細胞下分泌至血液中，與抗原形成小分子、低親和力的免疫復合物，具有較弱的激活補體功能，這可能與其鉸鏈區(qū)短且活動較差有關。此外，生理中性環(huán)境中IgG4分子帶負電荷，而其他亞型均帶有正電。

2關于IgG4-RD的臨床特點

對IgG4-RD的認識最早源自于自身免疫性胰腺炎(AIP)。1995年日本學者Yoshida等[3]在分析慢性胰腺炎病例時指出該病的發(fā)病機制和自身免疫性因素相關，對糖皮質激素治療效果較好，但易復發(fā)，并首次提出了AIP這個概念。直到2001年Hamano等[4]提出AIP與IgG5陽性漿細胞的關系，即AIP患者血清IgG4水平升高且胰腺中IgG陽性漿細胞浸潤，從而可以與胰腺癌鑒別。2003年Kamisawa等[5]引入IgG4-RD的概念，證實AIP患者的某些組織有IgG4陽性漿細胞和CD4+、CD8+T淋巴細胞浸潤，經(jīng)常涉及的器官組織有胰腺、膽道、肝門脈區(qū)、淋巴結等，提出AIP不但是胰腺炎，還是一種系統(tǒng)性疾病在胰腺的損傷，并將其命名為IgG4相關自身免疫病。該病在被發(fā)現(xiàn)至今有不少于10種名稱，直到2011年才被統(tǒng)一命名為IgG4-RD[6]。隨后陸續(xù)有學者對這類疾病進行了研究，發(fā)現(xiàn)IgG4-RD常以患者血清IgG4水平升高和多器官組織中IgG4陽性漿細胞侵潤為特征，并有組織纖維化(腫大)或結節(jié)性(增生性)病變[7-9]。到目前為止暫沒有大規(guī)模的IgG4-RD流行病學調查，國內僅陸續(xù)有臨床個案報道和實驗室研究[10]。

2.1IgG4與AIPAIP是由于機體免疫功能異常導致產(chǎn)生針對胰腺組織的系統(tǒng)性慢性炎癥，是慢性胰腺炎的一種表現(xiàn)形式。因其IgG4水平顯著升高，又稱為IgG4相關性胰腺炎。既往關于AIP的研究報道較多見于日本專家，因此AIP一度被認為是一種地域性疾病。隨著對AIP研究的日益深入，目前認為IgG4-RD胰腺病變是一種全球范圍的常見病，其病例報道遍布亞洲、歐洲和美洲等世界其他國家和地區(qū)[11]，且不同國家分別頒布不同的診斷標準[12-16]，其共同點都將IgG4水平作為AIP相關疾病臨床診斷標準的一部分[17]。根據(jù)AIP的病理改變與血IgG水平的不同將其分為兩個亞型：1型為IgG4相關AIP，以受累組織器官大量漿細胞(富含免疫性球蛋白IgG)浸潤為主要病理特征，且血清IgG水平明顯增高，并對糖皮質激素治療敏感；2型AIP是一種以中性粒細胞浸潤破壞胰導管上皮為病理特征的非IgG相關的系統(tǒng)性疾病，血清IgG及其他自身抗體陽性率低，因而關于2型AIP是否為自身免疫介導的炎性疾病目前尚存爭議[18]。在歐美國家AIP兩種亞型均有報道，而在亞洲國家則以1型為主[19-20]。

2.2IgG4與IgG4相關小管質性腎炎小管間質性腎炎(TIN)是指大量炎性細胞浸潤到腎組織中，在疾病早期可見腎小管上皮細胞增生、管型形成、小管擴張，隨著疾病的進展，逐步出現(xiàn)腎間質纖維化和腎小管萎縮[21]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD是小管間質性腎炎的重要病因之一[22]。Takeda等[23]學者在2004年率先報道了1例經(jīng)腎活檢確診的IgG4相關TIN病例，并在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)約有35% AIP患者伴有不同的腎臟功能損傷[24]，其影像學表現(xiàn)為以下幾種：(1)CT顯示雙腎彌漫的斑片狀低密度影；(2)腎實質中邊界清楚的楔形損傷；(3)腎皮質外層小結節(jié)；(4)腎實質中邊界清楚或不清楚的圓形損傷；(5)腎外表現(xiàn)有腎竇部軟組織腫塊、腎盂壁增厚和腎周纖維化。鑒于大量IgG4陽性漿細胞浸潤腎組織是IgG4相關TIN最重要的特征，因此腎活檢是IgG4相關TIN的臨床確診“金標準”。

2.3IgG4與自身免疫性肝病(ALD)ALD是由機體免疫系統(tǒng)紊亂引起肝臟相對特異性免疫病理損傷的一類自身免疫性疾病，主要包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，常同時合并有肝外其他免疫性疾病。目前，運用IgG4協(xié)助診斷自身免疫性疾病得到越來越多學者的關注，包括IgG4相關性AIH的研究報道[25-26]。國外學者比較分析不同慢性肝病患者肝組織中IgG4的表達情況，發(fā)現(xiàn)只有部分AIH患者的肝組織IgG4染色陽性[27]。另有研究報道，與IgG4陰性漿細胞浸潤AIH患者相比較，IgG4陽性漿細胞浸潤AIH患者體內具有更強的免疫應答及炎性反應，但針對于兩者的預后及對激素治療的應答是否存在差異，尚需大樣本、多中心的進一步研究[28]。

2.4IgG4與IgG4相關性橋本甲狀腺炎橋本甲狀腺炎(HT)又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，多數(shù)患者血清中存在IgG4高表達現(xiàn)象[29]，是一種甲狀腺自身免疫性疾病，研究揭示，HT患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)以IgG1和IgG 4為主，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)類型則以IgG4為主。免疫學研究結果表明，IgG1能通過介導抗體及補體依賴的細胞毒雙重生物學作用，激活補體介導甲狀腺組織破壞[30]。2009～2010年，有研究者先后通過一系列的相關研究揭示，IgG4相關性HT具有HT和IgG4-RD的雙重特點，即表現(xiàn)為彌漫性淋巴漿細胞浸潤、明顯的間質纖維(以濾泡間纖維化為主)，以及甲狀腺濾泡上皮的重度變性，增生的纖維組織將甲狀腺濾泡分隔為孤立性的濾泡[31-32]。淋巴漿細胞在濾泡上皮細胞間浸潤，造成大量濾泡細胞變性，濾泡內的膠質成分減少或缺失，可存在閉塞性靜脈炎。

綜上所示，IgG4-RD包括AIP及IgG4相關TIN、ALD、HT等，其共同臨床特點為患者體內IgG4水平升高，并與疾病的病理特征密切相關。盡管目前我國關于IgG4-RD的研究報道較國外少見，但基于我國人口數(shù)量，推測國內實際患病人數(shù)可能遠高于目前的報道，因此針對IgG4-RD的深入研究，將有助于提高臨床自身免疫性疾病的診療水平。

參考文獻

[1]Masaki Y，Kurose N，Umehara H．IgG4-related disease:a novel lymphoproliferative disorder discovered and established in Japan in the 21st century[J]．J Clin Exp Hematop，2011，51(1)：13-20.

[2]Aalberse RC，Stapel SO，Schuurman J，et al．Immunoglobulin G4: an odd antibody[J]．Clin Exp Allergy，2009，39(4)：469-477.

[3]Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al．Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality.Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J]．Dig Dis Sci，1995，40(7)：1561-1568.

[4]Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al．High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]．N Engl J Med，2001，344(10)：732-738.

[5]Kamisawa T，F(xiàn)unata N，Hayashi Y，et al．A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J]．J Gastroenterol，2003，38(10)：982-984.

[6]Stone JH，Khosroshahi A，Deshpande V，et al．Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations[J]．Arthritis Rheum，2012，64(10)：3061-3067.

[7]Carruthers MN，Stone JH，Khosroshahi A.The latest on IgG4-RD:a rapidly emerging disease[J]．Curr Opin Rheumatol，2012，24(1)：60-69.

[8]Divatia M，Kim SA，Ro JY．IgG4-related sclerosing disease,an emerging entity:a review of a multi-system disease[J]．Yonsei Med J，2012，53(1)：15-34.

[9]Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al．A novel clinical entity,IgG4-related disease (IgG4RD):general concept and details[J]．Mod Rheumatol，2012，22(1)：1-14.

[10]Gao F，Li Y，Wang C，et al．Identification of a novel frame-shift mutation in PRSS1 gene in Han patients with autoimmune pancreatitis[J]．Curr Mol Med，2014，14(3)：340-348.

[11]Kim KP，Kim MH，Lee SS，et al．Autoimmune pancreatitis:it may be a worldwide entity[J]．Gastroenterology，2004，126(4)：1214.

[12]Okazaki K，Kawa S，Kamisawa T，et al．Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis:revised proposal[J]．J Gastroenterol，2006，41(7)：626-631.

[13]Kim KP，Kim MH，Kim JC，et al．Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited[J]．World J Gastroenterol，2006，12(16)：2487-2496.

[14]Kim H，Lee TY．Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis(AIP);a proposal of revised Kim criteria[J]．J Gastroenterol Hepatol，2007，22(Suppl2)：A104.

[15]Chari ST，Smyrk TC，Levy MJ，et al．Diagnosis of autoimmune pancreatitis:the Mayo Clinic experience[J]．Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(8)：1010-1016.

[16]Otsuki M，Chung JB，Okazaki K，et al．Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J]．J Gastroenterol，2008，43(6)：403-408.

[17]Okazaki K，Uchida K，Ohana M，et al．Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response[J]．Gastroenterology，2000，118(3)：573-581.

[18]Park DH，Kim MH，Chari ST．Recent advances in autoimmune pancreatitis[J]．Gut，2009，58(12)：1680-1689.

[19]Fritz S，Bergmann F，Grenacher L，et al．Diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis types 1 and 2[J]．Br J Surg，2014，101(10)：1257-1265.

[20]Chari ST，Kloeppel G，Zhang L，et al．Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis:the Honolulu consensus document[J]．Pancreatology，2010，39(5)：549-554.

[21]Home T，Liver R，Templates B，et al．Acute interstitial nephritis[J]．Kidney Int，2010，77(11)：956-961.

[22]Kamisawa T，Okamoto A.IgG4-related sclerosing disease[J]．World J Gastroenterol，2008，14(25)：3948-3955.

[23]Takeda S，Haratake J，Kasai T，et al．IgG4-associated idiopathic tubulointerstitial nephritis complicating autoimmune pancreatitis[J]．Nephrol Dial Transplant，2004，19(2)：474-476.

[24]Takahashi N，Kawashima A，F(xiàn)letcher JG，et al．Renal involvement in patients with autoimmune pancreatitis:CT and Mr imaging findings[J]．Radiology，2007，242(3)：791-801.

[25]Umemura T，Zen Y，Hamano H，et al．IgG4 associated autoimmune hepatitis:a differential diagnosis for classical autoimmune hepatitis[J]．Gut，2007，56(10)：1471-1472.

[26]Yada N，Kudo M，Chung H，et al．Autoimmune hepatitis and immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis[J]．Dig Dis，2013，31(5/6)：415-420.

[27]Chung H，Watanabe T，Kudo M，et al．Identification and characterization of IgG4-associated autoimmune hepatitis[J]．Liver Int，2010，30(2)：222-231.

[28]魯沛．自身免疫性肝炎患者肝組織IgG4陽性漿細胞浸潤的分析[D]．北京：首都醫(yī)科大學，2012．

[29]Weetman AP，Cohen S．The IgG subclass distribution of thyroid autoantibodies[J]．Immunol Lett，1986，13(6)：335-341.

[30]Parkes AB，Mclachlan SM，Bird P，et al．The distribution of microsomal and thyroglobulin antibody activity among the IgG subclasses[J]．Clin Exp Immunol，1984，57(1)：239-243.

[31]Li Y，Bai Y，Liu Z，et al．Immunohistochemistry of IgG4 can help subclassify Hashimoto′s autoimmune thyroiditis[J]．Pathol Int，2009，59(9)：636-641.

[32]Li Y，Nishihara E，Hirokawa M，et al．Distinct clinical,serological，and sonographic characteristics of hashimoto′s thyroiditis based with and without IgG4-positive plasma cells[J]．J Clin Endocrinol Metab，2010,95(3)：1309-1317.

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81171662)；安徽醫(yī)科大學?；鹳Y助項目(2013xkj026)。

作者簡介：童楊，女，檢驗技師，主要從事臨床生物化學與檢驗研究。 △通訊作者，E-mail： shiheguan@126.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.021

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)05-0631-02

(收稿日期：2015-11-26)