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·綜述·

基質(zhì)金屬蛋白酶與骨性關節(jié)炎的機制探討

李鎮(zhèn)順1，黃皓1綜述，趙先英2△審校

(第三軍醫(yī)大學:1.學員旅13營;2.藥學系化學教研室，重慶 400038)

關鍵詞:骨關節(jié)炎；鋅離子；基質(zhì)金屬蛋白酶

骨性關節(jié)炎(OA)是一種由于老年及可能的其他創(chuàng)傷引起的非炎癥性退行性疾病，目前在全球?qū)儆诔Ｒ娂膊?，患者分布廣泛。該病致病因素繁雜，可能的致病機制有多種，其確切致病機制的研究正在進行，現(xiàn)將最近的研究成果主要是鋅離子基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)理論機制作一綜述。

1研究背景

OA是一種生理性骨關節(jié)軟骨組織因遺傳、免疫、軟骨代謝等因素而退變的退行性疾病。此疾病與年齡呈較強的正相關性，患者人數(shù)近年來呈上升趨勢。據(jù)有關資料顯示，在年齡超過50歲的人群中，50%以上都患有此病，其中以女性居多，70歲以上人群該病患病率幾乎高達100%，且近年來患者正在向低齡化發(fā)展[1]。OA由于發(fā)病涉及的部位結構復雜，又有遺傳因素影響，研究相當困難，因此致病機制尚不明確。本文就MMPs在該病中的作用進行介紹。

2OA的致病機制

由于OA的病變涉及軟骨及軟骨下骨質(zhì)、滑膜等結構，發(fā)病機制較為復雜，一般認為與骨內(nèi)壓增高、細胞因子的調(diào)節(jié)、自由基及免疫因素和MMPs降解等因素有關。

2.1細胞因子細胞因子是一種蛋白質(zhì)及多肽在生物中用作信號的蛋白，實驗發(fā)現(xiàn)它能夠通過代謝調(diào)節(jié)關節(jié)軟骨與纖維，也能通過刺激生成MMPs而引起基質(zhì)的降解[2]。

2.1.1白細胞介素作為關節(jié)病變的主要細胞因子，它可通過促進mRNA的表達，導致各種MMPs的酶原合成、分泌和活性增強，來促進軟骨基質(zhì)大分子的降解[3]。

2.1.2腫瘤壞死因子-α通過刺激滑膜細胞產(chǎn)生前列腺素E2來促進軟骨下骨的吸收，導致關節(jié)軟骨的Ⅱ型膠原蛋白遭到破壞，同時它在蛋白激酶CK2的調(diào)節(jié)下還會使軟骨細胞死亡，最終引起OA的發(fā)生[4]。此外，它還可以通過一個復雜的過程調(diào)節(jié)MMPs從而間接地影響關節(jié)軟骨病變[5]。

2.2自由基自由基是化合物受到外界光熱的作用，共價鍵發(fā)生均裂而形成的具有未成對電子的原子、分子、離子或原子團。由于含有未成對電子，因此具有較高的活性。在OA的致病機制中，由于自由基的高化學反應活性，使得它可以作用于膠原蛋白(膠原蛋白是軟骨細胞間連接的基質(zhì)蛋白)的氨基酸和脂鏈等，導致其一級、二級和三級結構遭到嚴重破壞，造成變性，并導致疏水性增加、分子非共價聚合，使得膠原纖維喪失正常結構和生理功能，最終導致關節(jié)軟骨的損傷[6]。

2.3透明質(zhì)酸透明質(zhì)酸是一種酸性黏多糖，因其獨特的分子結構與理化性質(zhì)在機體內(nèi)起重要作用，如潤滑關節(jié)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)等。由于OA的出現(xiàn)，透明質(zhì)酸明顯減少，從而降低關節(jié)潤滑度，增加患者疼痛感。此外，透明質(zhì)酸減少，導致原本被其抑制的促炎基質(zhì)和MMPs上調(diào)，形成一個惡性循環(huán)，使癥狀加重[7]。

2.4MMPsMMPs是對細胞基質(zhì)分解代謝起催化作用的生物酶，它通過斷掉關節(jié)軟骨的蛋白聚糖和Ⅱ型膠原，使得關節(jié)軟骨纖維結構遭到破壞，彈性喪失，令其包繞膠原纖維的分子篩濾過作用下降，關節(jié)軟骨容易受到相關酶的降解而破壞，并且由于MMPs特異性裂解膠原分子，使膠原網(wǎng)損傷，讓炎性因子能直接攻擊原本被細胞外基質(zhì)(ECM)所包繞的軟骨細胞，最終導致關節(jié)炎發(fā)病[8]。Blom等[9]在關節(jié)軟骨損傷的小鼠中進行實驗，對比了有無MMP-3基因的小鼠，以及敲除后再添加小鼠，結果顯示無MMP-3基因的小鼠較有MMP-3基因的小鼠患關節(jié)炎的概率大，表明是MMPs對小鼠OA的致病起作用。王維山等[10]將尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)注入白兔的膝關節(jié)內(nèi)，通過仔細檢查，發(fā)現(xiàn)有顯著的病理損傷在兔的關節(jié)軟骨處出現(xiàn)，說明MMPs在軟骨細胞損傷中起著重要作用。Lavigne 等[11]的實驗證明，uPA是通過介導ECM蛋白裂解的程度來關聯(lián)炎癥關節(jié)軟骨的破壞程度，這也有力證實了MMPs的作用。并且有研究表明，Runx2不僅在成骨中起重要作用，而且在OA的發(fā)生中同樣起著不小的作用，它能通過促進β轉(zhuǎn)化生長因子的抵消從而誘導MMP13的表達，造成基質(zhì)進一步被降解[12]。這說明在OA的眾多發(fā)病機制中如細胞因子和自由基等，其作用機制大部分都是通過MMPs間接實現(xiàn)，而MMPs才是導致OA的關鍵因素。MMPs是一類在軟骨細胞代謝中發(fā)揮著重要作用且對鋅離子有著很強依賴性的蛋白酶超級家族，所以OA的發(fā)病與鋅離子的作用有著必然的聯(lián)系[13]。

3鋅離子的作用

鋅離子是很多金屬酶的中心組成部分或酶的激動劑，對維持機體正常生長發(fā)育、物質(zhì)代謝、免疫功能、智力發(fā)育等均有重要功能，與骨、軟骨細胞代謝有密切關系的基質(zhì)降解酶、堿性磷酸酶、磷酸酐酶、膠原酶等都是含鋅離子的金屬酶。近年來發(fā)現(xiàn)，MMPs是基質(zhì)降解酶類中相當重要的一種，是一個鈣、鋅參與的基質(zhì)代謝過程，并且與人體內(nèi)多種生理、病理過程密切相關[14]。

鈣、鋅等金屬不僅與酶蛋白結合牢固，并且是金屬蛋白酶的必需元素，因此當某元素缺乏或被其他元素取代時，酶的活性必然降低。當組織中金屬蛋白酶濃度升高時，參與形成金屬蛋白酶的鈣、鋅元素水平在組織中也必然隨之升高，這與王聲雨等[15]在采集原發(fā)性OA患者滑膜組織進行元素分析的試驗結果相一致，在各種致病因素下，炎性細胞因子介導關節(jié)軟骨和滑膜中鈣、鋅水平升高[15]。在Roschger等[16]的研究中，也發(fā)現(xiàn)在關節(jié)軟骨破損中，鋅離子的積累水平升高，促使潮標區(qū)(軟骨與軟骨之間的一條嗜堿性線)纖維結構穩(wěn)定，對軟骨的損傷有極大的促進作用。

在2014年2月13日發(fā)表于《Cell》的一篇關于OA的文獻中，Kim等[17]通過實驗進一步證實了從鋅離子轉(zhuǎn)運進入細胞到軟骨破壞，OA的鋅離子信號通路中整個一系列的分子事件。這種組織破壞是由MMPs引起的，它們產(chǎn)生于軟骨細胞，是導致ECM降解的重要因素。由于MMPs需要鋅離子構成及發(fā)揮功能，所以鋅離子的水平可能在OA中起到關鍵性作用。為了進一步驗證試驗，研究人員首先檢測了來自OA患者及OA小鼠模型的軟骨，結果顯示ZIP8蛋白呈異常高水平。ZIP8是細胞表面的一種鋅鐵轉(zhuǎn)運蛋白，能夠加快鋅離子進入細胞[18]，ZIP8嵌在軟骨細胞的質(zhì)膜中，將來自外界環(huán)境的鋅離子轉(zhuǎn)運進入細胞中，鋅離子大量進入細胞，激活了MTF1的金屬調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，MTF1可消耗、降低鋅離子水平從而保護細胞，轉(zhuǎn)錄MMPs RNA，升高了軟骨細胞中的MMPs水平，而MMPs的合成會破壞關節(jié)軟骨纖維，從而導致OA的發(fā)生和進展[19]。通過小鼠遺傳實驗，研究人員證實鋅-ZIP8-MTF1信號通路在造成OA相關軟骨破壞中起相當關鍵的作用。但是，到目前為止還沒有最為確切的證據(jù)清楚地表明，鋅是促使OA發(fā)生的因素，相關的研究還在有序的開展中。

4展望

隨著人口老齡化社會的來臨，老年人的比例增加，而OA是困擾絕大多數(shù)老年人的疾病。通過對OA的深入研究，將在致病機制方面有重大突破，并且有望開發(fā)出一類針對其致病機制的能夠延緩甚至治愈OA的藥物，這無疑將給廣大患者帶來福音。

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(收稿日期：2015-11-10)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.05.022

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)05-0633-02

作者簡介：李鎮(zhèn)順，男，本科在讀，主要從事臨床醫(yī)學研究。△通訊作者，E-mail：xianyingzhao@aliyun.com。