張秀連,孟　軍

(1.廣東醫(yī)學(xué)院2013級研究生,廣東　湛江　524000；2.深圳市蛇口人民醫(yī)院,廣東　深圳　518067)

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激素補充治療與冠心病相關(guān)性的研究*

張秀連1,孟軍2

(1.廣東醫(yī)學(xué)院2013級研究生,廣東湛江524000；2.深圳市蛇口人民醫(yī)院,廣東深圳518067)

摘要：激素補充治療與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系，近年來已成為研究的熱點和有爭議的問題。有關(guān)激素補充治療對冠心病相關(guān)危險因素影響的研究，尤其是新近引起關(guān)注的新的相關(guān)危險因素的研究，還缺乏系統(tǒng)性分析，各項研究的觀點也不盡相同。本文對冠心病相關(guān)危險因素及性激素補充治療與冠心病相關(guān)性進行綜述。

關(guān)鍵詞：冠心病；性激素補充治療；危險因素；研究進展

激素補充治療(menopausal hormone replacement therapy，MHT)是以補充雌激素為主，針對因卵巢功能衰退導(dǎo)致雌激素減少引起一系列健康問題的一項醫(yī)療措施。既具有緩解絕經(jīng)綜合征癥狀、改善身體狀況的作用；又對血脂、血糖，以及相關(guān)的心血管疾病，尤其是對冠脈產(chǎn)生較大的影響。但具體的影響機制、時機以及利弊，多項研究的結(jié)果還不甚相同。本文就MHT對冠心病(Cornory Artery Desease，CAD)預(yù)防作用的臨床研究、CAD的相關(guān)危險因素、MHT對CAD相關(guān)危險因素影響三個方面加以論述，現(xiàn)綜述如下。

1MHT對冠心病預(yù)防作用的臨床研究

近年來關(guān)于MHT是否對心血管系統(tǒng)具有保護作用已成為研究的熱點。在20世紀40年代，國際上曾經(jīng)進行了多項臨床隨機對照研究，在冠心病的一級預(yù)防研究護士健康調(diào)查表明，接受MHT者與未接受MHT者相比，冠心病風(fēng)險下降約40%，這種保護作用在以往無心臟病史者可能更明顯。而隨后的美國婦女健康啟動研究結(jié)果顯示，MHT不能作為絕經(jīng)后婦女預(yù)防CAD的措施，也否定了既往將MHT作為絕經(jīng)后女性CAD一級預(yù)防的理念。2012年最新發(fā)表的丹麥隨機開放性研究，證實了絕經(jīng)早期使用MHT對心血管具有保護作用的觀點。在冠心病二級預(yù)防的多個研究中表明，MHT對冠心病無二級預(yù)防作用。近些年來，對上述研究進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)：如果在絕經(jīng)十年以內(nèi)或60歲以前開始雌激素治療并長期堅持，會對心血管系統(tǒng)有保護作用，于是形成了“雌激素應(yīng)用窗口”這一理論。即對處于“窗口期”的健康絕經(jīng)女性應(yīng)用MHT治療不增加心血管風(fēng)險，甚至可能降低風(fēng)險[1]。

2冠心病的相關(guān)危險因素

冠心病的發(fā)生是多種危險因素共同作用的結(jié)果，對于傳統(tǒng)危險因素的研究已基本達成一致。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的進展，發(fā)現(xiàn)約有15%～20%的冠心病患者和25%的早發(fā)冠心病患者不具有這些傳統(tǒng)危險因素，而與其他一些新的相關(guān)危險因素，如非高密度脂蛋白(non-HDL-C)、高同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D-二聚體、載脂蛋白B(apoB)/載脂蛋白A1(apoA1)比值、白介素-18(IL-18)等高度相關(guān)。

2.1冠心病的傳統(tǒng)危險因素(1)年齡及性別：45歲以前女性冠心病的發(fā)病率明顯低于男性，隨年齡增長，60歲發(fā)病率與男性基本相等[2]，女性首次出現(xiàn)冠心病臨床癥狀及心肌梗死和猝死的時間比男性遲10～20年[3]。(2)家族史：大量的研究都觀察到冠心病的家族聚集現(xiàn)象，認為大多數(shù)冠狀動脈性疾病是由遺傳與環(huán)境因素聯(lián)合所致的聚集作用所導(dǎo)致。(3)吸煙：香煙中尼古丁、一氧化氮等多種有害物質(zhì)是引起冠狀動脈粥樣硬化的有害危險因素。吸煙女性心肌梗死與非吸煙女性相比，發(fā)病風(fēng)險增加6～9倍。(4)高血壓：高血壓是冠心病的獨立危險因素，一項薈萃分析表明收縮壓每降低2 mmHg可使冠心病的風(fēng)險降低7%[4]。(5)血脂異常：血脂代謝異常是冠心病發(fā)病的主要機制，可作為臨床診斷冠心病的可靠依據(jù)。其中，低密度脂蛋白(LDL-C)水平上升一直被視為冠心病的主要危險因素。(6)肥胖：女性腰圍每增加14.9 cm，患心血管疾病的可能性就增高21%～40%。我國隊列研究[5]結(jié)果顯示，女性腰圍>90 cm時，人群CHD發(fā)病的相對危險增加。(7)胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)：IR被認為是冠心病的獨立危險因素，大量研究表明，胰島素抵抗在冠心病患者與健康人之間存在明顯差異，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[6]。

2.2冠心病的新型相關(guān)危險因素

2.2.1非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)通過計算公式non-HDL-C=TC-(HDL-C)獲得，反映著致動脈粥樣硬化膽固醇的總量，包括低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、脂蛋白(a)、乳糜顆粒以及其殘余物。近幾年的研究[7-8]均證實，無論年齡、性別，有無糖尿病、心血管疾病，non-HDL-C都是心血管病危險的一個有力的預(yù)測因素。因此non-HDL-C是評價和預(yù)測冠心病危險性的良好指標(biāo)。

2.2.2高同型半胱氨酸(Hcy)高同型半胱氨酸可使內(nèi)皮細胞受損，增加血小板粘附性，加劇低密度脂蛋白的沉積使泡沫細胞增加，或者改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致冠心病事件的發(fā)生。Hcy水平升高與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，高同型半胱氨酸血癥是冠心病的一個獨立危險因素，可能成為一種預(yù)測冠狀動脈病變程度的非侵入性檢測方法[9]。Nygard研究表明當(dāng)Hcy>9～11 μmol·L-1，冠心病的發(fā)病率和死亡率明顯升高[10]。

2.2.3超敏C-反應(yīng)蛋白hs-CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，直接參與了炎癥過程本身和冠狀動脈粥樣硬化形成的病理生理全過程，是目前較為公認的心血管事件預(yù)測因子之一。出現(xiàn)在各種炎癥、心肌梗死、組織損傷及動脈粥樣硬化斑塊中。hs-CRP水平升高與冠狀動脈病變的嚴重程度有著較為密切的關(guān)系[11]，hs-CRP的水平檢測一般可以用來預(yù)測心血管疾病的發(fā)生情況，并與急性心肌梗死的預(yù)后有著密切關(guān)系[12]。

2.2.4D-二聚體D-二聚體是反映血栓形成的敏感指標(biāo)，臨床上長期用于排除靜脈血栓和肺栓塞形成的可能。近年來發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高可促進冠心病的發(fā)展，可能的機制為：(1)D-二聚體的降解產(chǎn)物為血小板的特異性激活物；(2)可能通過刺激單核細胞釋放白介素-6，共同促進冠脈粥樣硬化的形成。冠狀動脈疾病患者血漿D-D水平高于健康人群[13]，D-二聚體的改變可以發(fā)生于冠心病早期，它的測定可作為預(yù)測和診斷冠心病的指標(biāo)之一。

2.2.5apoB/apoA1的比值apoA1、apoB分別被認為是動脈粥樣硬化的保護因素和危險因素，apoA1在HDL的成熟及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用，apoA1對HDL的抗氧化、抗炎功能是至關(guān)重要的。高水平的apoB易促進炎癥反應(yīng)和斑塊形成，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。國內(nèi)研究[14]結(jié)果顯示，認為apoB/apoA1是冠心病的預(yù)測因素，可作為冠心病的篩查指標(biāo)。McQueen等[15]進行的標(biāo)準(zhǔn)化病例對照研究顯示：apoB/apoA1值異常及吸煙是9個和急性心肌梗死密切相關(guān)的危險因素中最強的預(yù)測因素。

2.2.6白介素-18IL-18是一個重要的前炎性因子，與冠心病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，并在多種病理過程中發(fā)揮作用。IL-18通過協(xié)同其它致炎因子共同參與動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應(yīng)。Blankenberg等[16]研究結(jié)果提示，血漿IL-18水平是發(fā)生冠脈事件的獨立危險因子。張燕等[17]通過研究認為，血清IL-18水平是預(yù)測冠脈事件的一個獨立的炎癥因子，其預(yù)測價值高于血脂、C反應(yīng)蛋白和IL-6。

3MHT對冠心病危險因素的影響

在MHT對心血管系統(tǒng)影響的臨床研究中，目前比較一致的認為，在“窗口期”使用可以減少、延緩冠心病發(fā)病。而隨著新的CAD相關(guān)危險因子研究的增多，有可能帶來新的發(fā)現(xiàn)。以下對MHT與冠心病相關(guān)危險因素的關(guān)聯(lián)作簡要歸納：

3.1MHT對血壓的影響圍絕經(jīng)期女性往往表現(xiàn)為血壓不穩(wěn)定，波動較大，尤其是收縮壓。Preston等證實單獨服用含屈螺酮的安今益對血壓偏高的絕經(jīng)后婦女有一定的降壓作用[18]。Archer等對絕經(jīng)后婦女研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安今益治療后，其血壓下降，動脈粥樣硬化風(fēng)險降低，進而冠心病風(fēng)險也降低[19]。

3.2MHT對血脂的影響女性進入更年期后，血脂代謝開始發(fā)生紊亂，對身體有害的TC、LDL-C、甘油三酯(TG)的呈上升趨勢，對身體有利HDL-C則呈下降趨勢。這些變化是絕經(jīng)后婦女冠心病發(fā)病風(fēng)險增高的原因之一[20]。MHT對血脂的影響總體結(jié)局是有利的，如口服安今益、結(jié)合雌激素均可顯著降低TC和LDL-C，同時升高HDL-C，但可能輕度升高TG；Christodoulakos等[21]研究顯示，替勃龍可顯著地降低血漿總膽固醇和甘油三酯。

3.3MHT對肥胖的影響絕經(jīng)后的女性體內(nèi)脂肪開始重新分布，導(dǎo)致體型發(fā)生變化，表現(xiàn)為腹型肥胖，腹型肥胖與冠心病發(fā)生的危險性有明確的相關(guān)性。體重增加在未接受MHT的婦女更加明顯，單雌激素或者雌孕激素聯(lián)合治療均不對體重產(chǎn)生負面影響，而且更利于脂肪的分布。研究顯示，使用雌二醇屈螺酮片的女性，其中心脂肪指數(shù)與外周脂肪指數(shù)的比例降低，脂肪分布得到有效改善。

3.4MHT對血糖的影響絕經(jīng)后隨著雌激素水平下降，血漿胰島素水平開始升高，兩者呈負相關(guān)。未曾接受MHT的絕經(jīng)后婦女中存在輕度的胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平升高，有研究表明用雌激素者有較低的空腹、餐后2小時血糖及胰島素水平，胰島素抵抗亦降低。雌二醇屈螺酮片的臨床研究也顯示婦女的血胰島素水平在服藥后有所降低。

3.5MHT對同型半胱氨酸的影響有研究表明絕經(jīng)后Hcy水平升高，男性Hcy水平高于同年齡組女性，而且妊娠期間Hcy水平下降4%。這些變化，顯示了性激素可以影響Hcy水平。Madsen報道周期性雌激素治療與長期治療Hcy值二組間無明顯差異。范紅燕等[22]研究表明短期和長期應(yīng)用MHT均可降低絕經(jīng)后婦女Hcy水平，比較Hcy水平無顯著差異。性激素引起Hcy水平變化的機制目前尚不清楚，可能與雌激素增強甜菜堿-同型半胱氨甲基轉(zhuǎn)移酶活性而促進Hcy的代謝，也有人認為是通過調(diào)節(jié)維生素B12、葉酸代謝而影響Hcy水平。

3.6其它MHT有可能促進靜脈血栓形成，而這樣的影響與雌、孕激素種類及給藥途徑有關(guān)。研究表明，選擇天然的雌、孕激素及經(jīng)皮途徑，并未增加血栓性疾病的風(fēng)險。Keramaris等[23]發(fā)現(xiàn)替勃龍對凝血抑制物血漿抗凝血酶III和蛋白C水平無明顯影響，認為替勃龍可預(yù)防血栓的發(fā)生。Salpeter等[24]研究表明，MHT口服途徑可增加CRP；有文章提及雌激素會增加D-二聚體，但均缺乏進一步的研究證實。尚有研究表明，使用MHT1年apoA1和apoB明顯升高，用藥2年略有下降。張洪雁等[25]研究表明，給予小劑量雌激素替代治療6個月后，apoA1升高13%，apoB降低20%，apoA1/B回到正常范圍。

4小結(jié)

MHT是絕經(jīng)后婦女預(yù)防一些慢性疾病，提高生活質(zhì)量的重要治療措施，任何一種雌激素都能有效地改善絕經(jīng)綜合征。但我們需要關(guān)注的是長期使用MHT帶來的利弊，比如有部分研究證實可能會增加乳腺癌和宮頸癌的發(fā)生率等。盡管很多研究已證實MHT對心血管系統(tǒng)是有益的，但冠心病的發(fā)生與發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程，新型的冠心病危險因素的不斷發(fā)現(xiàn)，提供了對其相互關(guān)系更廣闊的研究領(lǐng)域，同時也提供了有效監(jiān)控的可能，從而提高了MHT的安全性。因此，如何從雌激素的心血管作用機制中，不斷發(fā)掘MHT預(yù)防冠心病的有益線索，使其更安全有效地發(fā)揮作用，成為了現(xiàn)世紀醫(yī)學(xué)的重要研究方向。

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Correlation Between Hormone Replacement Therapy and Cornory Artery Diseases

ZHANGXiu-lian1,MENGJun2

(1.GraduateStudentinGrade2013,GuangdongMedicalCollege,Zhanjian,Guangdong524000;2.ShekouPeople'sHospital,Shenzhen,Guangdong518067)

Abstract:In recent years,the relationship between hormone replacement therapy and coronary heart disease has become a hot and controversial issue.There is no systematic research about effect of hormone therapy on the risk factors of coronary heart disease that,especially in some new studies of the related risk factors,or the study's views are not the same.This article reviews the related risk factors of coronary heart disease,and then summarizes the relationship between hormone replacement therapy and the related risk factors associated with coronary heart disease.

Key words:cornory artery diseases;hormone replacement therapy;risk factor;research progress

*通訊作者：孟軍，男，醫(yī)學(xué)碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：婦科內(nèi)分泌。E-mail：doctormengj@sina.com

中圖分類號：R541.4

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-5779(2016)02-0329-04

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.056

(收稿日期：2015-12-25)(責(zé)任編輯：劉仰斌)