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失眠的藥物治療

翟艷

[關(guān)鍵詞]入睡和睡眠障礙； 藥物治療

睡眠是一個重要的生理過程，它對保持健康和覺醒的狀態(tài)起著積極的作用，因此健康的身體必然離不開健康的睡眠。WHO的研究指出，睡眠障礙是當(dāng)今世界上一個應(yīng)該得到重視和解決的公共衛(wèi)生現(xiàn)狀問題，有睡眠障礙的人占全球人口約27%。失眠是最為常見的睡眠病癥。失眠是指入睡或維持睡眠困難，失眠者入睡困難指就寢后30 min不能入睡，總的睡眠不足6 h；維持睡眠困難是指晚上醒來2次或2次以上，睡眠質(zhì)量差，做惡夢，醒來累，健忘，工作和學(xué)習(xí)效率下降等。失眠的治療最主要的了解并解除導(dǎo)致失眠的各種因素，對患者進(jìn)行綜合性的治療，包括心理輔導(dǎo)、行為療法以及藥物治療。本文按照藥物發(fā)展的順序?qū)χ委熓叩母黝愃幬镞M(jìn)行綜述如下。

1水合氯醛

水合氯醛在體內(nèi)吸收的部位在直腸和上消化道，在體內(nèi)還原為三氯乙醇，具有更強(qiáng)的中樞抑制作用，再與肝內(nèi)葡萄糖醛酸結(jié)合而失活。作用維持4～8 h。過量使用可引起昏迷，縮短心肌不應(yīng)期，心肌收縮力減弱，延腦的呼吸中樞及血管運動中樞的抑制，最終可導(dǎo)致死亡。適用于老年失眠，臨床治療頑固性失眠或其他藥物無效的失眠。但該藥對胃黏膜存在刺激作用，口服前先稀釋，飯后服用[1]。長期使用損害肝臟和腎臟，并能產(chǎn)生耐受性、成癮性和依賴性，與許多藥物可發(fā)生相互作用。

2巴比妥類

巴比妥類是最早應(yīng)用于臨床的第一代催眠藥物，按作用時間長短分類：長效類藥的典型代表苯巴比妥(成人T1/250～144 h、小兒T1/240～70 h)；中效類藥的典型代表異戊巴比妥(成人T1/214～40 h)；短效類藥的典型代表司可巴比妥(成人T1/220～28 h)；超短效類典型代表硫噴妥鈉。巴比妥類是一個強(qiáng)效的肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使多種藥物的藥理作用減弱[2]。此類藥物不良反應(yīng)多，有成癮性、耐藥性及撤藥反應(yīng)等，同時此類藥安全治療范圍小，大劑量可導(dǎo)致患者昏迷甚至死亡。所以現(xiàn)在這些藥物不能被用作催眠，速可眠(司可巴比妥)也在2000年國家基本藥物目錄里被淘汰[3]。

3苯二氮卓類

苯二氮卓類的藥物品種很多，按照其作用時間持續(xù)的長短，分為長效、中效、短效三類。

3．1長效苯二氮卓類藥物此類藥物的半衰期長達(dá)20～50 h，起效慢，維持時間長，可有蓄積作用、宿醉效應(yīng)，對呼吸有抑制作用。可用于易醒或早醒的患者，不應(yīng)長期使用。該類藥物有地西泮( 安定)，氟西泮，硝西泮、氯硝西泮等。

3．2中效苯二氮卓類藥物此類藥物的半衰期多在10～20h，主要用于入睡困難的患者。常用的藥物有羥基安定、氯羥安定、舒樂安定、阿普唑侖(佳樂定)、氯氮卓(利眠寧)、勞拉西泮等。FDA提醒舒樂安定(右旋佐匹克隆)會影響第二天駕駛或是其他需要注意力集中的活動,所以提出首次使用舒樂安定的患者，睡前劑量最多為1 mg。

3．3短效苯二氮卓類藥物此類藥物的半衰期較短，小于10 h，起效快，維持時間短，因此主要用于入睡困難者。常用的藥物有三唑侖、奧沙西泮，甲磺酸氯普唑侖、咪達(dá)唑侖等。

20世紀(jì)70年代以來，苯二氮卓類藥物成為了全球使用量最多的藥物之一[4]?；颊呤褂煤蟾杏X癥狀改善明顯，抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)[5]。但是此類藥物是使使用者的淺睡眠延長，深睡眠縮短，不同與生理睡眠，睡眠質(zhì)量并未真正提高。長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性、成癮性、依賴性和停藥反應(yīng)等，臨床上對苯二氮卓類藥物作為催眠藥已逐步限制，不能長期單一用藥，一般一種藥物使用時間不宜超過4周，如停藥后仍然失眠，應(yīng)當(dāng)更換另一種催眠藥，失眠好轉(zhuǎn)后，逐漸停藥。國外很多國家以不作為治療失眠的首選藥物使用，孕婦及哺乳期婦女禁用[6]。氟馬西尼對苯二氮卓類藥物中毒有促醒作用，可用與此類藥中毒的搶救[7]。

4非苯二氮卓類藥物

近年來，一類能夠選擇性地作用于苯二氮卓受體，且化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯二氮卓類藥物完全不同的非苯二氮卓類藥物用于臨床，稱為第三代催眠藥。這類藥物的特點是產(chǎn)生正常的生理性睡眠，選擇性高，入睡快、增加深睡眠，睡眠時間延長，不易產(chǎn)生依賴性、耐藥性和醒后無宿醉感等[8]。目前臨床上應(yīng)用的藥物主要有唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆、格魯米特。此類藥物與苯二氮卓類藥物相比最大優(yōu)點在于無反跳現(xiàn)象、記憶損害比較小,缺點為仍然存在成癮性及耐藥性[9]。

4．1唑吡坦唑吡坦(Zolpidem)又名佐匹坦，屬于咪唑吡啶類催眠藥，用于短期失眠患者。研究表明，每天晚上服用唑吡坦連續(xù)5周，有效性好，沒有耐受現(xiàn)象。與安慰劑對照，唑吡坦10 mg間斷服用12周，患者總睡眠時間延長，難入睡、易覺醒的癥狀明顯改善，睡眠質(zhì)量得到提高，停藥后沒有反跳現(xiàn)象[10]。此藥安全性相對較高，有研究指出唑吡坦對于急性腦卒中后的失眠有顯著地改善作用，日?；顒幽芰σ灿刑岣遊11]。

本品口服后經(jīng)消化道吸收迅速而完全，飽餐可減少吸收，在肝臟代謝分解為無活性的產(chǎn)物，大部分經(jīng)膽汁從糞便中排出體外，治療劑量不產(chǎn)生蓄積和殘留。不良反應(yīng)有與個體差異有關(guān)，服藥期間出現(xiàn)多夢、白天嗜睡、胃腸道反應(yīng)可繼續(xù)用藥;出現(xiàn)胃痙攣、激惹、神經(jīng)癥需要停藥48 h隨訪。有自殺意識和酗酒的患者禁用此藥。

4．2佐匹克隆佐匹克隆(Zopiclone)又名憶夢返，屬于環(huán)吡咯酮類化合物，藥理作用與苯二氮卓類藥物相似，可縮短入睡時間，延長睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，對正常睡眠無影響，次日無宿醉反應(yīng)，不影響記憶力?？诜湛?，達(dá)峰時間1.5~2 h，半衰期為5～6 h，主要在肝臟代謝，腎臟排泄，少量經(jīng)糞便排出，連續(xù)多次給藥無積蓄作用。對老年性失眠和更年期婦女失眠均有一定效果[12-13]。老年人、體弱者、肝功能和腎功能不全的患者應(yīng)減半(3.75 mg)，藥物依賴性和成癮性小于地西泮，但也不應(yīng)長期使用，一般小于4周，可間斷使用。突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，不良反應(yīng)主要有口苦、惡心、胃痛、嗜睡、頭痛、噩夢、焦慮等，肌無力患者忌用。臨睡前服，成人口服常用量7．5 mg[14]。故目前佐匹克隆成為了推薦的抗失眠一線藥物[15]。也有文獻(xiàn)報道，佐匹克隆在老年高血壓伴有失眠的患者應(yīng)用，既可以改善睡眠又可以輔助降壓[16]。

4．3扎來普隆扎萊普隆(Zaleplon)化學(xué)名稱為3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺，屬于環(huán)吡酮類短效催眠藥。明顯改善睡眠質(zhì)量，次日無宿醉現(xiàn)象和反跳性失眠，極少產(chǎn)生耐受性和依賴性，非常適用于境遇性失眠。口服后有顯著的首過效應(yīng)，在肝臟代謝，由腎臟排出。扎來普隆與佐匹克隆對比，治療失眠癥的安全性及有效性的Mate分析指出，前者的不良反應(yīng)發(fā)生率較后者低[17]。扎來普隆，不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，厭食，惡心，頭痛，頭暈，疲勞等，大劑量的單次40 mg給藥，導(dǎo)致記憶和語言的能力明顯下降；單次20 mg給藥可使記憶和語言的能力略微下降[18]。

5鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥

失眠是抑郁癥發(fā)病早期最常見的癥狀，也是最迫切需要解決的問題。鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥的代表藥有三環(huán)類抗抑郁藥、曲唑酮、米氮平等。

三環(huán)類抗抑郁藥治療失眠伴抑郁癥和軀體形式障礙相關(guān)的失眠有鎮(zhèn)靜和催眠作用，且效果好。代表藥物有阿米替林、鹽酸丙咪嗪、鹽酸氯米帕明、鹽酸多塞平等。此類藥物的不良反應(yīng)主要來自抗膽堿作用，如惡心、震顫、心動過速、口干、尿潴留、視力模糊、體位性低血壓、眼壓升高，最嚴(yán)重的是心臟毒性，因此嚴(yán)重心臟病、高血壓、青光眼、尿儲留的患者禁用。

曲唑酮是一種雜環(huán)類的抗抑郁藥，具有良好的抗焦慮和抗抑郁作用，且具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。曲唑酮能使抑郁癥伴失眠的患者入睡時間縮短，夜間覺醒明顯減少，總睡眠時間延長，睡眠效率得到改善，且不改變生理睡眠結(jié)構(gòu)。曲唑酮與苯二氮卓類藥物相比，曲唑酮幾乎沒有依賴性，可用于藥物依賴著或藥物戒斷的情感障礙、情緒障礙伴發(fā)的失眠，使其不再依賴催眠藥[19]。曲唑酮的副反應(yīng)包括直立性低血壓和視力模糊，兩者均可致人、尤是老年患者跌倒，另外還有惡心、口干、嗜睡和頭痛等。

米氮平可使快動眼睡眠潛伏期延長，深睡眠得質(zhì)量改善明顯，幫助恢復(fù)正常的睡眠結(jié)構(gòu)，對抑郁癥引起的失眠和軀體形式障礙的失眠均有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用，是較滿意的鎮(zhèn)靜性抗抑郁藥。該藥物不良反應(yīng)食欲和體重增加、頭暈、肌痙攣等。

6其他催眠藥

6.1抗組胺藥抗組胺藥主要是具有明顯中樞抑制作用的第一代抗組胺藥如氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪等，對由于過敏性疾病引起的失眠有一定的效果，幾天后就會發(fā)生耐受。有心血管疾病的患者在服用心血管藥物的同時，如果應(yīng)用抗組胺藥，可導(dǎo)致患者尿潴留、排尿不暢或者認(rèn)知損害等，應(yīng)避免聯(lián)合使用[20]。

6.2褪黑素褪黑素是一種是由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，與晝夜節(jié)律系統(tǒng)有密切的聯(lián)系，通過特異性褪黑素受體介導(dǎo)下調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期。主要用于睡眠節(jié)律障礙，包括時差反常、睡眠位相滯后障礙、的睡眠障礙、腦損傷者的睡眠障礙。褪黑素受體激動劑類藥物主要通過激動褪黑素1、褪黑素2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。目前，褪黑素受體激動劑主要包括阿戈美拉汀(agomelatine)、雷美替胺(ramelteon)等。有研究指出褪黑素與維生素B6、谷維素合用，可以改善催眠效果、誘發(fā)催眠作用。

6.2中醫(yī)中藥近年來社會的高度發(fā)展，社會人承受著來自各個方面的壓力，隨著失眠這一病癥發(fā)患者數(shù)不斷遞增，發(fā)病年齡也不斷年輕化，中醫(yī)藥治療失眠的藥物、手段的報道很多。圣約翰草提取物能改善失眠及焦慮，在歐洲及美國，此藥作為非處方藥(OTC)得到應(yīng)用很廣泛[21]。中醫(yī)認(rèn)為治療失眠時應(yīng)將五行學(xué)說與五臟聯(lián)系起來，五臟合一，治病傳變，治未病[22]。通常采用疏肝解郁、滋陰降火、行氣安神、養(yǎng)心寧神的方劑，再配合心理疏導(dǎo)，使其心情舒暢，自然方可自寐[23]。有文獻(xiàn)指出，中成藥解郁安神膠囊肝郁氣滯等所致的失眠、焦慮等[24]。另外，如安神補腦液、安神膠囊、九味神安膠囊、酸棗仁(精制)膠囊、天王補心丹、人參歸脾丸等中成藥也可在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用。從目前資料來看，中藥或中成藥治療失眠具有療效快、操作方便、實用、副作用小等優(yōu)點。

中醫(yī)理療在治療失眠時也有顯著療效。劉素梅對58例收治的失眠患者進(jìn)行隨機(jī)分組對照試驗，效果顯示中醫(yī)針刺配合走罐的方法治療失眠不僅見效快，不良反應(yīng)小，有效性明顯高于單用失眠藥物治療的對照組[25]。馮運會等對50例老年失眠患者應(yīng)用中藥穴位敷貼治療，結(jié)果顯示，治療3個療程后，可縮短患者入睡時間，延長深睡眠時間，睡眠質(zhì)量得到提高[26]。也有學(xué)者指出，藥足浴熏洗在對腦卒中伴睡眠障礙患者中應(yīng)用取得了很好的療效[27]。運用中醫(yī)藥治療失眠具有非常廣闊的前景，值得推廣和發(fā)展[28]。

綜上所述，臨床上理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)具備使用方便；快速誘導(dǎo)睡眠；對生理性的睡眠結(jié)構(gòu)無影響；消除快、無次日殘留作用；不影響記憶功能；無呼吸抑制作用；藥物相互作用少：長期應(yīng)用無依賴或戒斷癥狀[29]。不得不承認(rèn)的是理想的鎮(zhèn)靜催眠藥現(xiàn)在還只是我們不斷努力的方向，近些年來越來越多的新型鎮(zhèn)靜催眠藥不斷接近理想鎮(zhèn)靜催眠藥物的標(biāo)準(zhǔn)。在藥物治療的同時，更應(yīng)遵循軀體、心理、社會的綜合治療模型，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝失眠的信心，在藥物的協(xié)同下，使患者更快、更好地解除失眠帶來的各種痛苦。中醫(yī)理療和中藥治療也是失眠治療的突破口，隨著我國中醫(yī)中藥不斷的發(fā)展和嘗試，會使眾多患者早日擺脫失眠的困擾。

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[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 藥劑科，300451

·綜述·

收稿日期：(2015-08-10)

[中圖分類號]R 741

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-7044(2016)01-0126-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.060

[作者簡介]翟艷(1978-)，女，主管藥師，大學(xué)。