王瑋 王琦 吳海斌 張永生 焦揚

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COPD肺絡微型癥瘕的分子病理學闡釋

王瑋 王琦 吳海斌 張永生 焦揚

結合中醫(yī)絡病、癥瘕、聚散理論，筆者認為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的基本病機是微型癥瘕痹阻肺絡，該假說與西醫(yī)的氣道重構具有一致性。在傳統(tǒng)中醫(yī)四診的基礎上，本文將現(xiàn)代分子生物學理論與COPD辨證分型相結合，揭示了肺絡微型癥瘕的內(nèi)涵，為COPD的臨床辨證和個體化治療提供新的參考依據(jù)，同時也為藥物作用機制研究奠定基礎。

慢性阻塞性肺疾??； 肺絡； 微型癥瘕； 分子生物學； 氣道重構

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)存在且呈進行性加重的氣流受限為特征的疾病，與氣道內(nèi)慢性炎癥反應增加相關［1］，其發(fā)病率高，嚴重危害人類健康，已經(jīng)成為死亡的第4大病因［2］。COPD在中醫(yī)屬于“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇。現(xiàn)代醫(yī)學認為，COPD的氣流受限與COPD的主要病理特征——氣道重構相關。隨著絡病理論的提出與豐富，筆者認為肺絡微型癥瘕是COPD的基本病機，與氣道重構有一致性［3］。因此，探討肺絡微型癥瘕的分子生物學內(nèi)涵具有重要的臨床意義。

1 肺絡微型癥瘕與COPD氣道重構

COPD的病理改變［4］存在于氣道、肺實質(zhì)和肺的血管系統(tǒng)，主要包括慢性炎癥反應、病變部位反復損傷和修復導致氣道壁結構改變、膠原含量增加及瘢痕組織形成，最終導致氣道重塑，引起不可逆的固定性氣道阻塞。在顯微鏡下可觀察到COPD患者氣道早期可見炎癥細胞聚集，黏液分泌增多，基底膜增厚，進一步發(fā)展可見氣道、血管平滑肌增生，細胞外基質(zhì)異常沉積和管壁纖維化等。

經(jīng)絡是中醫(yī)學的重要組成部分。絡脈是經(jīng)脈別出的分支，具有溝通表里經(jīng)脈，貫通營衛(wèi)氣血，濡潤灌養(yǎng)臟腑等生理功能。肺為多氣多血之臟，其間絡脈密布，因此肺絡是氣、血、津液重要的匯聚之處。肺絡是實現(xiàn)肺生理功能的基礎，也是外邪入侵的道路和傳變的途徑。肺絡一旦受邪，肺失宣肅、百脈失朝、氣血津液不能正常輸布，痰濕、瘀血、熱毒等內(nèi)生，而絡脈細小狹窄，使得入絡之邪易入難出、郁積停滯、氣機升降失常，瘕聚久積成形，癥積痹阻肺絡。通過顯微鏡可見“假物成形”“有形可征”的特征，但肉眼難以見到，因此將其稱為“微型癥瘕”。

綜合中醫(yī)的絡病、癥瘕、聚散理論，COPD氣道重構的基本病機［3，5］可概括為：肺病日久不愈，肺絡失養(yǎng)，正氣耗傷，推動無力，津凝成痰、血滯成瘀，痰瘀交阻，稽留肺絡，膠結難解，痹阻肺絡，聚散失衡，瘕聚由生，久而成癥，損傷肺臟。肺之氣絡、血絡中氣、血、津液運行受阻，諸邪壅塞，氣還肺間，肺氣虛滿，肺失宣降、百脈失朝、水道失調(diào)，從而產(chǎn)生咳嗽、咯痰、喘息、氣促、胸部膨滿，甚至唇甲紫紺、心悸、浮腫等癥狀。每遇急性加重時，病位由氣絡至血絡逐漸深入，進一步加重病情［6］。

2 肺絡微型癥瘕的結構基礎

筆者在前期的臨床［7］及動物實驗［8］都已經(jīng)驗證氣道重構與肺絡微型癥瘕具有相關性。從絡病理論［9］的角度認識，肺絡微型癥瘕的結構基礎也是氣道重構的生物學結構基礎，這不僅指功能上相互協(xié)作的器官、組織等宏觀功能實體，還包括細胞、亞細胞結構等微觀功能實體，以及細胞外基質(zhì)、細胞因子、相應的信號通路等。

2.1 外邪入侵，肺失宣降，耗傷正氣

吸煙是COPD最主要的危險因素［1］，其他有害氣體或顆粒也能增加COPD的發(fā)病率［1，10］。因其含有丙烯醛、過氧化氫、活性氧及臭氧等多種氧化物，正常情況下，氧化劑與抗氧化劑（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和維生素E、維生素C、膽紅素和谷胱甘肽等）在體內(nèi)呈動態(tài)平衡，一旦吸入有害氣體或顆粒過多，抗氧化物不能抗衡，則會產(chǎn)生氧化應激，刺激氣道上皮細胞，降低黏膜功能及內(nèi)皮細胞黏附性，溶解肺泡Ⅱ型細胞，減弱上皮細胞及成纖維細胞的修復，最終損傷氣道和肺實質(zhì)［11］。結構細胞和功能細胞的改變可導致肺的通氣功能障礙。

中醫(yī)將吸煙、職業(yè)粉塵等有害氣體或顆粒統(tǒng)稱為外邪。COPD患者表現(xiàn)之一是慢性咳嗽。肺為華蓋，不耐寒熱，外邪入侵，首先犯肺，宣降失常，發(fā)為咳嗽。肺病日久及子，傷及脾土；金不生水，腎水得伐，發(fā)為咳嗽，病情纏綿不愈。《醫(yī)學心悟》：“肺體屬金，譬若鐘然，鐘非叩不鳴，風寒暑濕燥火六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志，飲食炙搏之火自內(nèi)攻之則亦鳴。”有的患者無明顯咳嗽，早期僅有勞力性呼吸困難，病情逐漸發(fā)展，在日常生活中易感氣短、乏力，甚至動則喘甚，或不動亦喘。這是由外邪入侵傷肺，耗傷肺氣，開合不利，氣失所主，呼吸失司而發(fā)為氣急、氣短、喘息?！蹲C治準繩·喘》：“肺虛則少氣而喘”。根據(jù)五行生克規(guī)律，肺病日久，子病及母，脾氣虧虛，而出現(xiàn)“乏力”；母病及子，腎氣亦虛，納氣不能，表現(xiàn)為“動則喘或不動亦喘”?！夺t(yī)貫·喘》：“喘出于腎氣上奔，乃氣不歸元也”。

上述過程是外邪侵襲人體，首傷于肺，正氣漸耗，導致肺脾腎三臟虧虛，而氣虛則貫穿于該病的始終，是COPD的發(fā)病之本。

2.2 絡脈失養(yǎng)

機體氧化—抗氧化平衡被打破，氣道上皮細胞受損，釋放炎性趨化因子，激活中性粒細胞，中性粒細胞釋放蛋白酶、氧化代謝產(chǎn)物，聯(lián)合淋巴細胞、巨噬細胞等以及白介素-8、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等細胞因子，產(chǎn)生慢性炎癥反應。這種慢性炎癥反應包括對肺實質(zhì)的損傷和破壞肺內(nèi)正常的損傷修復機制，分別造成肺氣腫和小氣道纖維化，進而出現(xiàn)進行性加重的氣流受限，促進COPD的發(fā)生發(fā)展。

肺絡是指行于肺系的別絡、孫絡、浮絡的總稱，能滲灌津液氣血，并輸布于全身，是實現(xiàn)肺生理功能的基礎；同樣，肺絡本身的營養(yǎng)，亦有賴于機體氣血陰陽平衡輸注。外邪入侵，肺失宣肅，百脈失朝，氣機升降失常，氣血津液失運，停于肺絡，絡失通暢，滲灌不能，絡脈失養(yǎng)，痰、瘀、熱、毒等內(nèi)邪叢生，痹阻肺絡，久積成形。葉天士《臨證指南醫(yī)案·積聚篇》強調(diào)“初為氣結在經(jīng)，久則血傷入絡”，從而揭示了絡病由淺入深、由氣及血的演變規(guī)律。

肺絡失養(yǎng)是COPD發(fā)生的關鍵階段，病理產(chǎn)物形成的基礎，慢性炎癥實際上反應了肺絡失養(yǎng)的狀態(tài)。

2.3 津凝痰結

慢性炎癥可致大氣道上皮杯狀細胞廣泛化生和黏膜下支氣管腺肥大，小氣道杯狀細胞增生、化生及黏蛋白分泌增多而出現(xiàn)黏液高分泌狀態(tài)。中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophi elastase，NE）是目前已知的最強有力的促黏液分泌因子，占所有促黏液生成和分泌的機制的75%［12］。通過表皮生長因子受體信號通路誘導MUC5AC基因表達等信號途徑以及一些細胞因子、炎癥介質(zhì)和NE等因素的協(xié)同作用產(chǎn)生黏液高分泌效應［13］。過度分泌的黏液可改變氣道微環(huán)境，為氣道內(nèi)的病毒、細菌等微生物黏附、定殖、生長提供良好的條件，損傷黏液纖毛清除功能，導致氣道內(nèi)感染的不易控制，而感染及其后續(xù)炎性產(chǎn)物又進一步引起黏液高分泌，形成惡性循環(huán)［14］。

患者痰量多、色白、質(zhì)稀或呈泡沫狀等表現(xiàn)，中醫(yī)認為是由肺虛不能布津，脾虛不能傳輸，腎虛不能蒸化，導致津凝痰結?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”可見津液代謝與肺、脾、腎等關系密切。若肺脾腎三臟功能失調(diào)，則會出現(xiàn)痰濁停滯，這與COPD氣道黏液高分泌在形成機理和臨床表現(xiàn)上都具有一定的相關性。

2.4 瘀血停滯

轉(zhuǎn)化生長因子和白細胞介素-1能夠促進氣道平滑肌細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）；表皮生長因子、血小板源性生長因子、胰島素樣生長因子-1、成纖維細胞生長因子等都能夠上調(diào)VEGF mRNA的表達［15］。肺血管內(nèi)皮細胞是肺血管內(nèi)皮-肺泡上皮屏障的重要組成部分，與COPD有著重要的關系。其凋亡不僅與VEGF有關，炎癥細胞、炎癥因子和氧化物之間相互反應也干擾其調(diào)控基因的表達［16］。血管內(nèi)皮細胞受到刺激后能夠分泌多種絲裂原和生長因子，促使自身及平滑肌細胞增生、肥大，導致肺小動脈管徑狹窄，管壁增厚，最終使血流減慢，組織缺氧，加重局部炎癥反應，使氣流阻塞進一步加重。

中醫(yī)認為患者口唇紫紺、舌質(zhì)瘀暗是氣虛無以推動，血流不暢，停滯為瘀所致，該病機也與上述病理過程及臨床表現(xiàn)基本一致。《醫(yī)學正傳》載：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”。由此可見，痰和瘀互為因果，相互轉(zhuǎn)化，共同促進COPD發(fā)生發(fā)展。

2.5 絡毒蘊結

多種細胞因子如白介素-8、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等能促進細胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）的沉積。TGF-β是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強促進細胞外基質(zhì)沉積的細胞因子，可通過TGF-β/smad等信號通路上調(diào)成分基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，還可減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMPs）、增加金屬蛋白酶組織抑制因子 （tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases，TIMPs）的合成與分泌而干擾MMP/TIMP的平衡，從而使ECM成分改變及過度沉積［17］。ECM的成分改變主要包括膠原、彈性蛋白、層黏連蛋白和蛋白多糖增多；過度沉積可導致氣道內(nèi)結締組織增加，形成氣道重構，降低氣道彈性，增加氣流阻塞。

上述過程相當于痰、瘀等病理產(chǎn)物阻塞絡脈，久積成形化毒，蘊結肺絡，形成癥瘕。葉天士認為：“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡。絡乃聚血之所，久病必瘀?！薄敖?jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡……多年氣衰，延至廢棄沉疽”。絡毒蘊結是絡病機制中多重病理產(chǎn)物積聚的結果，又是造成進一步損害的原因，反映了細胞、組織等多個層次的變化，是疾病的晚期階段，具體體現(xiàn)其細胞、組織形態(tài)學的不可逆轉(zhuǎn)的變化。

3 結語

綜上所述，在COPD氣道重構的形成過程中，各種細胞因子、蛋白酶、炎癥細胞、結構細胞及細胞外基質(zhì)之間的關系與肺絡微型癥瘕的發(fā)生有著共同的生物學結構基礎。抓住疾病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)——微型癥瘕痹阻肺絡，就是抓住矛盾的主要方面。因此，“肺絡微型癥瘕”病機假說的提出，為了解COPD的本質(zhì)、提高辨證治療的水平及研究藥物作用機制都有著現(xiàn)實意義。

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（本文編輯：董歷華）

The explanation of molecular pathology of micro-zhengjia in feiluo with COPD

Wang Wei，Wang Qi，WU Hai-bin，et al. Beijing University of Chinese medicine，Beijing 100029，China

JIAO Yang，E-mail：yangjiao2013@sina.com

Combined with the theories of collateral disease，abdominal mass and the theory of accumulating and dissipating in Chinese medicine，we consider that micro-zhengjia in feiluo is the basic pathogenesis in COPD，and the hypothesis has coherence with airway remodeling in Western medicine.On the basis of four diagnostic methods of TCM，we combine the theory of modern molecular biology with COPD syndrome differentiation to reveal the connotation of micro-zhengjia in feiluo.It not only provides the reference basis of syndrome differentiation and individual treatment of COPD，but also lays a foundation of study of mechanism of medicine.

Chronic obstructive pulmonary disease； Feiluo； Micro-zhengjia； Molecular biology； Airway remodeling

R256.14

A doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.08.011

國家自然科學基金（81473659）；北京中醫(yī)藥大學校級自主課題（2015-JYB-XS180）

100029 北京中醫(yī)藥大學［王瑋（博士研究生）］；北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院呼吸病科（王琦、吳海斌、張永生、焦揚）

王瑋（1987-），女，2014級在讀博士研究生。研究方向：肺系疑難病診療研究。E-mail：357912695@qq.com

焦揚（1963-），女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。研究方向：肺系疑難病診療研究。E-mail：yangjiao2013@ sina.com

（2016-05-16）