羅京　劉建忠

經(jīng)顱磁刺激治療失眠的研究進(jìn)展

羅京劉建忠

經(jīng)顱磁刺激（TMS）是上世紀(jì)中期發(fā)展起來的一種無創(chuàng)性、無痛性的神經(jīng)系統(tǒng)檢測和治療技術(shù)，現(xiàn)普遍應(yīng)用于神經(jīng)生理、病理學(xué)、神經(jīng)認(rèn)知功能科學(xué)、精神病學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科和臨床研究。近年來，TMS療法在治療失眠中取得一定的效果，本研究就其基本原理、研究機(jī)制及研究進(jìn)展做一綜述。

經(jīng)顱磁刺激；失眠；綜述

1985年Barker等[1]通過磁場線圈刺激大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)，記錄了受試者的運(yùn)動誘發(fā)電位，意味著經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）的誕生。TMS是一種無創(chuàng)性、無痛性的腦外刺激的物理方法[2]，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，利用TMS對神經(jīng)功能科學(xué)的研究，已從介入診斷上升到干預(yù)治療的新水平，成為神經(jīng)科學(xué)關(guān)注的前沿。目前，我國已經(jīng)有200多家精神醫(yī)院或者精神心理科室相繼開展TMS臨床治療與研究，并取得一定的成果。TMS臨床應(yīng)用涉及精神心理領(lǐng)域的抑郁、幻聽、神經(jīng)性耳聾、焦慮、睡眠障礙、強(qiáng)迫癥等疾病的治療；神經(jīng)科領(lǐng)域神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)以及帕金森、癲癇等疾病的治療；在康復(fù)領(lǐng)域涵蓋了各類精神、神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)治療，認(rèn)知、情緒等方面的研究以及兒科對小兒腦癱、肌張力異常等治療。截至目前，TMS技術(shù)的臨床應(yīng)用在我國乃至全球范圍內(nèi)仍處于探索階段。本文就TMS治療失眠的研究進(jìn)展做一綜述。

1　TMS基本原理

TMS通過脈沖磁場改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動的感應(yīng)電流[1]。根據(jù)TMS刺激脈沖形式不同，將TMS分為4種模式，其中以固定頻率和強(qiáng)度能夠連續(xù)作用某部位的TMS，稱之為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。rTMS分為高頻和低頻兩種，頻率范圍為1Hz到50Hz。大腦局部皮層的興奮度隨著rTMS中的脈沖磁場的頻率和強(qiáng)度而改變。通常情況下，刺激對相應(yīng)皮層功能的影響隨著rTMS的頻率和強(qiáng)度增大而增大。研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS(5～25 Hz)對神經(jīng)元具有興奮作用，可瞬間提高運(yùn)動皮質(zhì)的興奮性，而低頻rTMS(≤1 Hz)具有抑制神經(jīng)元興奮性的作用[3]。rTMS可以改變大腦皮層的興奮性，為治療失眠提供了一種嶄新的前景方案。

2　TMS治療失眠的研究機(jī)制

目前，由于rTMS治療失眠的作用機(jī)制尚不明確，本文從以下幾個方面的研究進(jìn)展來闡述可能的作用機(jī)制。

2.1誘導(dǎo)加深睡眠深度和入睡時間王明時、郭青等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低頻脈沖磁場能耦合進(jìn)入動物腦內(nèi)，貓的入眠時間有明顯的縮短，并且能有效地改善貓首次睡眠持續(xù)時間和進(jìn)入異相時間。低頻脈沖磁場可以影響睡眠節(jié)律電活動，促進(jìn)入眠，在一定程度改善睡眠質(zhì)量[4,5]。既往研究表明，rTMS刺激感覺運(yùn)動皮質(zhì)時，可以在非快速動眼期產(chǎn)生一個獨(dú)特、高幅度,并與自然相似的睡眠慢波，此慢波可以加深睡眠和增強(qiáng)腦電圖慢波活動，人為誘導(dǎo)特定患者的深度睡眠[6]。此外，Cohrs等使用高頻磁刺激（20HZ）和偽刺激對正常人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，磁刺激顯著延長了快速動眼期（rap?id eyemovement，REM）睡眠的潛伏期，尤其是左側(cè)前額皮質(zhì)的磁刺激[7]。

2.2影響局部腦代謝功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平Mon等研究表明，睡眠和覺醒相應(yīng)的神經(jīng)元活動與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）有著不可分割的關(guān)系[8]。腦內(nèi)的5-HT神經(jīng)元匯集在中縫核，動物實(shí)驗(yàn)顯示，損毀中縫核或使用藥物耗竭5-HT會引起動物長達(dá)數(shù)日的失眠[9]。5-HT不僅通過自身的受體發(fā)揮作用，而且還可通過去甲腎上腺素神經(jīng)元通路及膽堿能神經(jīng)元通路的調(diào)節(jié)來發(fā)揮對睡眠的調(diào)節(jié)功能[10]。TMS影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的水平和氨基酸的代謝，研究發(fā)現(xiàn)，低頻(≤1Hz)rTMS可以促進(jìn)γ-氨基丁酸（γ－aminobu?tyricacid，GABA）和5－HT的釋放；在大鼠的實(shí)驗(yàn)研究中，電磁場不同程度地改變了大鼠不同腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)含量，如5－HT、多巴胺等[11]。TMS改變了不同腦區(qū)內(nèi)5-TH、N-甲酰、D-門冬氨酸等受體，影響其神經(jīng)元興奮性的表達(dá)。

2.3影響褪黑素的分泌近年來，許多學(xué)者對褪黑素(melatonin，MT)與睡眠的研究證實(shí)，褪黑素有顯著催眠作用，能誘導(dǎo)自然睡眠生理，糾正晝夜節(jié)律紊亂。褪黑素的催眠機(jī)制與影響其對腦內(nèi)GABA有關(guān)，下丘腦內(nèi)GABA具有調(diào)節(jié)睡眠-覺醒過程的作用。Reiter研究發(fā)現(xiàn)，交叉磁場可改變大鼠血漿和松果體內(nèi)MT的濃度[12]。因此，磁刺激通過調(diào)節(jié)MT的合成和分泌，從而調(diào)節(jié)人體生物鐘的功能。

2.4影響心理因素焦慮、抑郁等不良情緒會進(jìn)一步加大患者精神心理負(fù)擔(dān)，從而影響睡眠。rTMS治療374例抑郁患者后，93%的患者焦慮、抑郁等情緒得到明顯改善[13]。rTMS通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動從而改善抑郁癥狀，達(dá)到治療抑郁癥的目的。患者心理不良情緒得到改善，睡眠質(zhì)量也將提高。

3　TMS治療失眠的應(yīng)用

3.1治療原發(fā)性失眠目前，治療原發(fā)性失眠的國內(nèi)研究報道較少。張春華等使用rTMS治療30例原發(fā)性失眠患者，14天后，患者的各項(xiàng)睡眠指標(biāo)均較治療前改善，其中在深度睡眠時間、睡眠結(jié)構(gòu)方面顯著改善[14]。孫元鋒等使用超低頻TMS治療35例原發(fā)性失眠患者，有效33例，有效率94.2%[15]。劉運(yùn)洲等研究發(fā)現(xiàn)，賽前應(yīng)用20Hz高頻rTMS刺激運(yùn)動員可有效地上調(diào)皮層的興奮性，提高運(yùn)動員的覺醒水平；而給予1Hz低頻rT?MS刺激，能有效改善失眠運(yùn)動員的睡眠質(zhì)量，減少運(yùn)動員的焦慮[16]。

國外研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠的病人分別接受10Hz 和1Hz的rTMS治療后，其入睡潛伏期均縮短，總的睡眠時間和REM期睡眠潛伏期均延長[17]。

3.2繼發(fā)性失眠

3.2.1帕金森病伴失眠。睡眠障礙已成為困擾帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者最常見的三大非運(yùn)動癥狀之一。張文靜等研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的PD患者存在各種類型的睡眠障礙，PD失眠患者接受1Hz rTMS連續(xù)治療2周后，患者的睡眠質(zhì)量有了明顯改善。同時，失眠患者的焦慮抑郁程度也得到降低[18]。吳卓華等人研究發(fā)現(xiàn)，低頻1Hz的rTMS治療PD失眠患者58例，治療3周后，其睡眠質(zhì)量指數(shù)較入組時有明顯改善[19]。研究還發(fā)現(xiàn)，PD患者大多存在各種因素導(dǎo)致的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，15例Hoehn－Yallr分期在l～2期的PD患者接受0.5Hz低頻rTMS治療，刺激部位為雙側(cè)額、頂區(qū)，比較治療前后患者多導(dǎo)睡眠圖，雖未發(fā)現(xiàn)患者的睡眠結(jié)構(gòu)有顯著改變，但患者的深睡眠時間經(jīng)治療后增加，入睡潛伏期明顯縮短[20]。

3.2.2抑郁或焦慮伴失眠。Cohrs等對抑郁癥患者進(jìn)行rTMS刺激（20Hz）治療，發(fā)現(xiàn)能明顯延遲第一個階段REM期睡眠周期的出現(xiàn)，通過延長非快速動眼期至REM期的睡眠時間，從而改變晝夜生理節(jié)律，達(dá)到改善患者睡眠質(zhì)量的作用，使患者睡眠后情緒明顯好轉(zhuǎn)[7]，提示rTMs可能通過影響抑郁患者的睡眠節(jié)律和生物鐘周期緩解抑郁。李越等研究rTMS治療廣泛性焦慮患者42例，結(jié)果與治療前相比，刺激組在治療結(jié)束時，治療結(jié)束后兩周和治療結(jié)束后一個月匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分均有顯著降低，同時能夠改善抑郁癥狀[21]。

3.2.3腦卒中后失眠。睡眠障礙是腦卒中患者常見的一種并發(fā)癥。腦出血引起的睡眠障礙多表現(xiàn)為過度睡眠，腦梗死患者則呈失眠狀態(tài)[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，高頻和低頻的rTMS皆可改善腦卒中患者精神狀態(tài)，其中，應(yīng)用lHz低頻磁刺激右側(cè)額葉背外側(cè)皮層，在改善腦卒中后患者的睡眠障礙、焦慮和認(rèn)知障礙方面效果顯著[23]。

3.3其他rTMS能夠有效改善孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的睡眠障礙。兒童孤獨(dú)癥屬于廣泛性發(fā)育障礙，黨衛(wèi)民[24]等人研究發(fā)現(xiàn)，rTMS治療12例兒童孤獨(dú)癥患兒后，9例(75%)患兒在治療過程中出現(xiàn)明顯睡眠習(xí)慣改變，8例晚上入睡時間提前、睡眠時間延長，l例雖然睡覺時間延后但實(shí)際睡眠時長不變(早起時間相應(yīng)延后)。

4　展望

盡管rTMS療法在治療失眠中取得一定的效果，但在采用磁刺激療法時，要考慮到多種因素的影響，選擇合適的刺激靶點(diǎn)和刺激參數(shù)才能取得最好的療效。未來可進(jìn)行多部位多參數(shù)的研究，以期找到最佳刺激位點(diǎn)和刺激參數(shù)?？傊?，rTMS對于皮質(zhì)興奮性的增強(qiáng)或是抑制作用為睡眠障礙疾病的治療開創(chuàng)了新領(lǐng)域，也為研究睡眠的病理生理過程提供了新的研究方向。

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