李贏　楊寶山

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·綜述·

核苷類似物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展

李贏楊寶山

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙肝病毒(HBV) 感染引起的一種以肝臟慢性損害為主的傳染性疾病。雖然可通過注射疫苗進(jìn)行預(yù)防,但HBV感染仍然是全球一項(xiàng)顯著的健康問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。伴隨著疾病的進(jìn)展，CHB患者可能會(huì)出現(xiàn)肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌等[2]。當(dāng)治療不及時(shí)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性和HBeAg陰性患者每年向肝硬化發(fā)展的速度分別約為2%～6%和8%～10%[3]。積極有效的治療干預(yù)是促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸、提高患者預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵。然而現(xiàn)有的治療并不令人滿意，尚不能完全清除HBsAg和共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)[4]。為了抑制病毒的持續(xù)復(fù)制，阻止疾病進(jìn)展，將現(xiàn)有的抗病毒藥物聯(lián)合，改善慢乙肝的臨床治療終點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用研究的重點(diǎn)，本文現(xiàn)就核苷類藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療進(jìn)展綜述如下。

一、恩替卡韋作用機(jī)制及療效

口服核苷類似物類藥物(NAs)拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LdT)及替諾福韋酯(TDF)相繼于1998至2008年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎[5]。2015最新指南[6]明確提出對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或聚乙二醇干擾素。ETV是一種碳環(huán)2'-脫氧鳥苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)通過磷酸化過程迅速變成具有活性的5'-三磷酸鹽，可以從降低蛋白引物活性、終止逆轉(zhuǎn)錄、抑制DNA合成這3個(gè)層面抑制HBV DNA聚合酶的合成功能，進(jìn)而與天然核苷酸底物競(jìng)爭(zhēng)終止DNA鏈的合成抑制了HBV DNA的復(fù)制[7]。

將ETV與其他核苷(酸) 類似物(LAM，LdT 或ADV)療效進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)[8]，ETV 治療5年 HBV DNA<50 IU/mL 的患者比例為85%對(duì)67%，同時(shí)研究表明，ETV具有高耐藥基因屏障，至少需要3個(gè)位點(diǎn)的變異才會(huì)發(fā)生耐藥，即rtL180M 及 rtM204I/V，再加上rtT184S/G，rtS202I/G 和/或rtM250V 中的任一位點(diǎn)，對(duì)于初治乙型肝炎患者，ETV3年累計(jì)耐藥率僅1.7%～3.3%[9]。

ETV雖為強(qiáng)有力的HBV DNA 聚合酶抑制劑，可獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率。但也面臨著停藥后復(fù)發(fā)，持續(xù)應(yīng)答率低的問題，尤其是未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，研究統(tǒng)計(jì)NAs 治療3年累計(jì)HBeAg轉(zhuǎn)換率不到40%，即使出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換，并鞏固抗病毒治療后，停藥后平均隨訪59個(gè)月，達(dá)到持續(xù)應(yīng)答的比例僅31%[10]。從用藥安全性來看，其總體安全性良好。常見的不良反應(yīng)有頭暈、乏力、惡心[11]等，同時(shí)存在一些少見的不良反應(yīng)，如肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、乳酸酸中毒等[12]。最近有報(bào)道顯示[13]，乙型肝炎肝硬化患者在服用恩替卡韋過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。ETV 在動(dòng)物模型中引起實(shí)體腫瘤的發(fā)生率增高等[12]，均應(yīng)引起注意。

二、干擾素及胸腺肽作用機(jī)制及療法

(一)干擾素干擾素α是一類具有抗病毒活性的可溶性糖蛋白，目前認(rèn)為干擾素具有細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用，自上世紀(jì)80年代開始用于抗HBV，IFN主要通過誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素和促使T細(xì)胞成熟、增加自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的溶毒素作用、促進(jìn)產(chǎn)生促炎因子、增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞功能等作用，從而增強(qiáng)宿主免疫功能[14]。IFN 分為三大類:分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型干擾素[15]。用于抗乙肝病毒的α干擾素屬于Ⅰ型干擾素。我國批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的干擾素包括普通α干擾素(IFNα)和聚乙二醇α 干擾素(PegIFNα)。PegIFNα是聚乙二醇與重組干擾素α-2a或α-2b結(jié)合形成的長效干擾素[16], PegIFN α吸收緩慢，在機(jī)體血清中可維持相對(duì)長久穩(wěn)定的水平,目前已逐漸取代了普通干擾素[15]。IFN與 NAs較大的不同是具有較高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換和停藥后可獲得持久的免疫應(yīng)答。國外一項(xiàng)研究顯示[17]，HBeAg 陽性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素α治療1 年后，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為 37%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 18%，HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為 7. 8%。干擾素停藥后有持久的免疫應(yīng)答[18]，IFN 雖然療程確切，但治療長期效果并不清楚，且是否可以阻止肝臟纖維化進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥等方面仍存在爭(zhēng)議[19]，其副作用大，給藥不方便，費(fèi)用高也是一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題。

(二)胸腺肽胸腺肽是一種從胸腺組織中提取的28 個(gè)氨基酸的小分子生物活性多肽[20]，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)藥物。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胸腺肽α1可以影響T 細(xì)胞的成熟和抗原識(shí)別，可提高Th1 細(xì)胞活性，降低Th2 細(xì)胞活性，促進(jìn)成熟的T細(xì)胞、NK 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、IFN-α 等細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)[21]，進(jìn)而有效抑制乙肝病毒的復(fù)制及提高血清中乙肝病毒清除率。此外，胸腺肽可能影響 NK 前體細(xì)胞的趨化，該前體細(xì)胞在暴露于干擾素后變得更有細(xì)胞毒性。胸腺肽a1通過刺激機(jī)體細(xì)胞免疫，抑制 HBV前基因組RNA的轉(zhuǎn)錄和反轉(zhuǎn)錄，有利于清除低水平復(fù)制的 HBV，彌補(bǔ)NAs不能直接清除肝細(xì)胞核內(nèi) HBV 的不足，達(dá)到控制 HBV感染、減少疾病復(fù)發(fā)的目的[22]。但胸腺肽應(yīng)用存在長期用藥價(jià)格相對(duì)昂貴，需要進(jìn)行注射給藥，不利于經(jīng)常出差或長時(shí)間在外地人員使用等問題。

三、核苷類藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療現(xiàn)狀

(一)IFN+ETV的聯(lián)合及序貫治療ETV與IFN初始聯(lián)合治療或序貫治療的療程，目前報(bào)道的大多為48周，也有少數(shù)24周及96周的。干擾素與ETV初始聯(lián)合的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ETV與IFN初始聯(lián)合治療患者24周后，繼續(xù)ETV治療與對(duì)照組全程ETV治療在治療144周停藥時(shí)比較，兩組的ALT正常率、HBeAg轉(zhuǎn)換率是相當(dāng)?shù)?，提示以ETV為基礎(chǔ)的治療中，在開始加入24周的IFN，在ETV治療結(jié)束時(shí)并沒有提高療效[23]。有研究發(fā)現(xiàn)IFN 聯(lián)合替比夫定較單用替比夫定具有明顯副作用，以周圍神經(jīng)病變多見(14%對(duì)1%)[24]。Snow等[25]報(bào)道 IFN 聯(lián)合拉米夫定病毒應(yīng)答率高，但停藥后持久應(yīng)答率單藥治療組無明顯差異。國內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)道[26]將 ETV 與Peg- IFNα- 2a 多種形式進(jìn)行聯(lián)合，聯(lián)合治療均未顯示出更高的病毒學(xué)應(yīng)答及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

相反，國外一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)[27]選用ETV聯(lián)合Peg-IFN α-2a 48周治療慢性乙型病毒性肝炎。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，48周聯(lián)合治療結(jié)束后血清HBV DNA仍繼續(xù)下降，在隨訪的24周里，有12例患者病毒量維持在一個(gè)很低的水平 < 4 log10拷貝/mL (71%)，在11個(gè)HBeAg陽性的患者中，期中4個(gè)(36%)在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，隨訪結(jié)束時(shí)有8位(73%)患者實(shí)現(xiàn)了HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。有1位患者HBsAg消失。然而其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

劉潔等[28]選取120例確診患者中的40例予以恩替卡韋序貫PegIFNα-2a療法，獲得滿意療效。結(jié)果顯示，對(duì)HBeAg陽性CHB患者予以恩替卡韋序貫PegIFNα-2a方案，療效確切，可有效降低血清HBsAg水平，促進(jìn)患者肝功能改善，對(duì)全面提升臨床療效及預(yù)后質(zhì)量等具有積極影響。

楊龍等[29]選取對(duì)多種 NAs 耐藥的 HBeAg 陽性CHB 患者120例，實(shí)驗(yàn)組患者全部停用 NAs，改用 Peg-IFNα-2a 治療48周;對(duì)照組患者維持原有 NAs 治療方案不變，加用Peg-IFNα-2a 治療48周。結(jié)果報(bào)道兩組患者均取得了較為滿意的療效， 治療第24、48 周及停藥后24周時(shí)2組的血清 HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 轉(zhuǎn)換率、HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率以及HBsAg 陰轉(zhuǎn)率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。說明Peg-IFNα-2a 治療對(duì)多種 NAs 耐藥的 CHB 安全有效，并可考慮直接換用 Peg-IFNα-2a 繼續(xù)抗病毒治療。

通過觀察發(fā)現(xiàn)，初始治療后療效的持久性不明確，ETV與IFN初始聯(lián)合還需進(jìn)一步研究。ETV經(jīng)治患者加用或換用IFN治療以何種方式更優(yōu)，目前還缺乏可比性的研究，換用IFN需要注意HBV DNA反彈的問題。且加Peg-IFNα-2a 治療使本就已經(jīng)昂貴的治療成本可能變得更加難以接受[30]。

(二)胸腺肽+ETV的聯(lián)合及序貫治療當(dāng)前多個(gè)Meta分析均顯示胸腺肽聯(lián)合拉米夫定、 阿德福韋酯及恩替卡韋治療慢性乙型肝療效均強(qiáng)于單用抗病毒藥物。國內(nèi)一項(xiàng)研究[31]選取186 例 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者進(jìn)行研究，結(jié)果治療結(jié)束時(shí)， 聯(lián)合治療組 HBV DNA陰轉(zhuǎn)76 例(80.8%)， HBeAg陰轉(zhuǎn)43例(45.7% )，HBeAg血清轉(zhuǎn)換30例(31.9%)，明顯高于單藥對(duì)照組 分別為 67.4%， 30.4%和 19.6%。研究表明恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽治療 HBeAg陽性慢性乙型肝炎能提高 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，且安全性高。

侯彥亭等[32]臨床研究實(shí)驗(yàn)通過核苷 (酸)類似物停藥后胸腺肽序貫治療的實(shí)驗(yàn)方法，通過比較治療前后肝功能指標(biāo)及治療后病情復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示：研究組在治療后 AST、ALT以及TBil均發(fā)生顯著改善基礎(chǔ)上，AST、TBil改善幅度更大，優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療可以有效改善 CHB 患者肝功能。另外研究組病情復(fù)發(fā)患者5例占 10.0% 比對(duì)照組 15 例病情復(fù)發(fā)占 25.0%低，兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)證明患者在接受核苷(酸)類似物治療達(dá)標(biāo)后加用胸腺肽α1治療，兩者能夠發(fā)揮良好協(xié)同作用，從而獲得理想治療效果。

胸腺肽 α1 具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能的作用， ETV聯(lián)合胸腺肽 α1 治療 CHB的優(yōu)勢(shì)有:(1)胸腺肽 α1 可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，ETV有較強(qiáng)抗病毒復(fù)制作用，二者協(xié)同使用可提高療效；(2)在應(yīng)用ETV抑制病毒復(fù)制時(shí)，HBV cccDNA 未能被完全清除， 而胸腺肽α1 可打破宿主細(xì)胞的免疫耐受，從而增強(qiáng)抗病毒作用;(3)目前ETV應(yīng)用療程相對(duì)較長，而ETV與胸腺肽 α1 聯(lián)用可縮短治療時(shí)間，降低患者經(jīng)濟(jì)壓力；(4)CHB 患者機(jī)體免疫力低下，ETV與胸腺肽 α1 聯(lián)用可同時(shí)增強(qiáng)抗病毒能力和機(jī)體免疫功能，提高病毒清除率，進(jìn)而改善患者預(yù)后。然而盡管目前報(bào)道的研究大多證實(shí)胸腺肽+ETV的聯(lián)合及序貫治療可以發(fā)揮協(xié)同作用，取得更優(yōu)的效果。但治療后的隨訪期限應(yīng)延長, 其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。此種聯(lián)合治療方案的效果還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

四、總結(jié)與展望

理論上講，聯(lián)合兩種作用機(jī)制不同的藥物對(duì)抗病毒治療應(yīng)起到協(xié)同作用，但目前研究并沒有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)果。不同患者接受相同的治療方案也會(huì)表現(xiàn)出不同的應(yīng)答結(jié)果，乙肝病毒和宿主本身(性別、年齡、免疫狀態(tài)等)存在差異，目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，比較認(rèn)可的是先用ETV抑制病毒復(fù)制，減輕病毒負(fù)荷，待機(jī)體免疫有所恢復(fù)后，再加用或換用IFN以獲得長期的免疫控制。在選擇聯(lián)合用藥抗病毒時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)機(jī)體用藥前后指標(biāo)變化，根據(jù)患者具體情況具體用藥。目前CHB 抗病毒治療的總體療效尚不理想，聯(lián)合治療最佳時(shí)機(jī)和最佳療程還都在探索當(dāng)中。核苷類似物與免疫調(diào)節(jié)劑此兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的綜合療法是否能成為慢性乙型肝炎治療的優(yōu)選方案，還需要大量的臨床實(shí)踐來進(jìn)一步證實(shí)。探索CHB臨床治愈的方法仍然任重道遠(yuǎn)，但我們相信進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療有望實(shí)現(xiàn)HBV的臨床治愈。

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(本文編輯：張苗)

150086黑龍江哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院傳染科

楊寶山，Email：baoshanyang@126.com

2016-04-28)