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      化療所致惡心、嘔吐的研究進展

      2016-03-12 08:02:54劉桂霞章新瓊
      護理實踐與研究 2016年13期
      關(guān)鍵詞:止吐藥遲發(fā)性拮抗劑

      劉桂霞 章新瓊

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      化療所致惡心、嘔吐的研究進展

      劉桂霞章新瓊

      化療所致惡心、嘔吐(CINV)即癌癥化療所致的惡心和嘔吐,是癌癥治療中最常見、最可怕、最令患者痛苦的副作用[1-4],發(fā)生率高達54%~96%[1]。在化療所致惡心、嘔吐調(diào)查中發(fā)現(xiàn),臨床醫(yī)師往往高估嘔吐的發(fā)生率而忽視(低估)惡心的發(fā)生,患者通常認為惡心的控制比止吐治療更為重要,而醫(yī)護人員則更加重視嘔吐的控制而忽視惡心的治療[3],如果管理不當,近80%癌癥化療的患者會出現(xiàn)惡心和嘔吐[5]?;熕聬盒?、嘔吐可引起患者厭食、營養(yǎng)缺乏、代謝失調(diào)、精神狀態(tài)改變、自我護理能力及生活質(zhì)量降低,甚至導(dǎo)致過早停藥及抗癌治療的依從性下降[4,6,7];而且,不恰當?shù)膰I吐控制,可能會導(dǎo)致后續(xù)化療中預(yù)期性嘔吐,而這種嘔吐不易被止吐劑控制[8-9]。本文就CINV研究現(xiàn)狀作進一步闡述。

      1 CINV概述

      1.1CINV影響因素[4,10]CINV的主要危險因素是化療藥物,包括化療藥物的種類、給藥途徑、劑量和治療方案;患者相關(guān)的因素包括性別和年齡,如:女性CINV和其他化療藥物相關(guān)的不良事件的次數(shù)多于男性,老年患者比年輕患者副作用較少;其他如CINV史、妊娠嘔吐、暈車、飲酒、腫瘤病史、焦慮、聯(lián)合用藥、水化不足等對CINV的發(fā)生也有著重要的影響。

      1.2CINV的病理生理[11]惡心本質(zhì)上是一種主觀體驗,確切的機制不清楚,可能與嘔吐不完全一樣。嘔吐是完全客觀的,誘發(fā)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺、組胺、P物質(zhì)大量存在于迷走神經(jīng)背側(cè)、延髓、胃腸道?;熕幬镞M入胃腸道后易損傷胃腸道黏膜,引起胃腸黏膜腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺,后者與迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元上5-羥色胺受體結(jié)合并激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ)和嘔吐中樞(VC)。當CTZ被激活,會促使更多的神經(jīng)遞質(zhì)釋放,反過來又刺激的VC。VC一旦被激活,通過傳出神經(jīng)調(diào)整呼吸和血管、腹肌、膈肌、食管運動及唾液腺的分泌,從而導(dǎo)致嘔吐。P物質(zhì)廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),包括腸道、孤束核(NTS)和最后區(qū)(延髓),通過神經(jīng)激肽-1(NK1)通路引發(fā)嘔吐。不同神經(jīng)遞質(zhì)在不同類型嘔吐中作用不同。急性嘔吐主要由5-HT介導(dǎo),如順鉑化療后8~12 h的CINV;延遲性CINV則是P物質(zhì)起主要作用。

      2 抗腫瘤藥物的致吐風(fēng)險分級及用藥原則

      2.1抗腫瘤藥物按致吐風(fēng)險分級根據(jù)化療藥的致吐頻率和能力,化療藥被分為“強催吐藥”(HEC),“中催吐藥”(MEC)以及低或弱催吐藥[8,13],或者分為高致吐風(fēng)險藥、中致吐風(fēng)險藥、低致吐風(fēng)險藥、極低致吐風(fēng)險藥。

      2.2止吐聯(lián)合用藥基本原則根據(jù)可能引起惡心、嘔吐的病理生理學(xué)過程及用于防治惡心、嘔吐藥物的作用機制,臨床上對于止吐方案的選擇多主張聯(lián)合用藥,是基于以下兩個基本原則:一是聯(lián)合用藥止吐效果較單一用藥效果好,二是化療前有計劃性地進行預(yù)防惡心、嘔吐治療、控制潛在遲發(fā)性惡心、嘔吐的療效優(yōu)于其發(fā)生后給藥。

      2.3止吐方案

      2.3.1高致吐風(fēng)險藥JSCO、NCCN、美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)、多國癌癥支持治療學(xué)會(MASCC)一致推薦聯(lián)合使用NK1受體拮抗劑(阿瑞吡坦aprepitant)、5-HT3受體拮抗劑和類固醇(地塞米松)三聯(lián)治療方案[4,7,14]。

      2.3.2中致吐風(fēng)險藥多數(shù)學(xué)者推薦使用地塞米松+5-HT3受體拮抗劑[4,8,13],NK1受體拮抗劑只作為特定情況下的一種治療選擇。

      2.3.3低/極低致吐風(fēng)險藥低致吐風(fēng)險藥化療者可給予地塞米松;極低致吐風(fēng)險藥化療前不必常規(guī)應(yīng)用止吐藥,但對既往化療后嘔吐控制不良者,可在化療前個體化給予止吐藥,如單次應(yīng)用地塞米松、甲氧氯普胺或吩噻嗪。

      3 CINV分類及處理

      3.1CINV分類[15]根據(jù)惡心和嘔吐發(fā)生的時間分為:急性CINV:發(fā)生于化療第1個24 h內(nèi),主要是由于胃腸道內(nèi)5-羥色胺受體激活而發(fā)生CINV;5-HT3受體拮抗劑,聯(lián)合地塞米松和NK-1受體拮抗劑對急性CINV的預(yù)防是非常有效的。遲發(fā)性CINV:化療24 h后發(fā)生嘔吐和/或惡心。許多化療藥物如順鉑、阿霉素或環(huán)磷酰胺所致的遲發(fā)性CINV在化療后2~3 d達到高峰甚至持續(xù)到化療后第5天。遲發(fā)性CINV主要由P物質(zhì)受體介導(dǎo),NK-1受體拮抗劑能夠有效預(yù)防遲發(fā)性CINV?;熕幬锏膭┝俊⒅峦滦院突颊吣挲g、性別及既往化療惡心、嘔吐預(yù)防管理效果如何都是遲發(fā)性CINV的重要預(yù)測因素。預(yù)期性CINV:是既往化療盡管預(yù)防性止吐治療仍發(fā)生CINV后形成的一種條件反應(yīng),患者在下一周期化療前即發(fā)生嘔吐和/或惡心。難治性CINV:在以往的化療周期中根據(jù)指南預(yù)防性止吐治療失敗,而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐和/或惡心。爆發(fā)性CINV:化療5 d內(nèi)根據(jù)指南預(yù)防性使用止吐劑后仍然發(fā)生的嘔吐和/或惡心,常需要立即治療或額外使用止吐藥“解救”。

      3.2CINV處理臨床上根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇預(yù)防性止吐藥,化療后發(fā)生嘔吐的次數(shù)是評價其療效的最重要指標,完全有效是指化療后沒有發(fā)生嘔吐或沒有挽救性應(yīng)用止吐藥;對此干預(yù)治療的目的是預(yù)防3個階段惡心、嘔吐的發(fā)生:治療開始前(預(yù)防性)、治療開始后第1個24 h內(nèi)(急性)、治療開始后第1個24 h后(遲發(fā)性)[16],控制惡心、嘔吐的發(fā)生是其根本目標。各類CINV處理原則如下:

      利用Delaunay三角網(wǎng)進行面狀河流中軸線的提取,一種較為常見的方法就是通過生成三角網(wǎng)結(jié)構(gòu)的骨架線作為雙線河流中軸線。其基本思路如下:首先建立面狀河流內(nèi)部的Delaunay三角網(wǎng);將三角形分為三類連接線中點或重心構(gòu)成三角網(wǎng)的骨架線,用骨架線代替其中軸。具體實現(xiàn)方法見參考文獻[12,13]。

      3.2.1急性CINV關(guān)鍵在于預(yù)防,強調(diào)按時給藥。臨床上應(yīng)根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇預(yù)防性止吐藥,在用中、高致吐風(fēng)險藥化療前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用高治療指數(shù)止吐藥如5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦,亦可加用苯二氮 類(如勞拉西泮和阿普唑侖)和抗組胺藥(如苯海拉明);聯(lián)合化療時,應(yīng)該根據(jù)最高致吐風(fēng)險級別的化療藥給予止吐藥;多日連續(xù)化療的應(yīng)按照化療藥的致吐風(fēng)險級別每天給予相應(yīng)的止吐藥。

      3.2.2遲發(fā)性CINV預(yù)防化療后遲發(fā)性CINV時,所有接受順鉑和其他等高致吐風(fēng)險藥物化療的患者,推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性嘔吐,而不再推薦5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的二聯(lián)治療;對于接受其他中致吐風(fēng)險藥化療的患者,推薦單獨應(yīng)用地塞米松或 5-HT3受體拮抗劑;而對于接受低/極低致吐風(fēng)險藥化療者,不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥預(yù)防遲發(fā)性嘔吐。

      3.2.3預(yù)期性CINV在每個化療周期根據(jù)化療藥物致吐風(fēng)險級別選擇最有效的止吐方案是預(yù)防預(yù)期性CINV的關(guān)鍵。止吐方案在化療一開始時即要應(yīng)用,切不可在治療效果不佳后再應(yīng)用。治療上可采用行為治療如催眠、遐想、針灸、針壓、放松療法、系統(tǒng)脫敏、音樂治療,也可加用藥物治療,如阿普唑侖、勞拉西泮等。

      3.2.4爆發(fā)性CINV研究較少,也沒有特別有效地治療方法,此時可用甲氧氯普胺取代5-HT3受體拮抗劑或預(yù)防性用藥時更換其他種類5-HT3受體拮抗劑,可加用奧氮平、吩噻嗪、丁酰苯類、大麻類等藥物。惡心、嘔吐控制后,預(yù)防方案應(yīng)該持續(xù)且應(yīng)聯(lián)合用藥[15]。

      3.2.5難治性CINV當早期化療止吐預(yù)防方案不能很好控制CINV,在隨后的化療中應(yīng)更改止吐預(yù)防方案。如果焦慮是引起患者CINV的主要因素,止吐預(yù)防方案可加用勞拉西泮、阿普唑侖鎮(zhèn)靜;HEC化療者,NCCN指南推薦使用奧氮平、帕洛諾司瓊、地塞米松替代一線預(yù)防止吐方案;對于MEC化療者,止吐方案應(yīng)包括阿瑞吡坦或福沙吡坦。

      3.3CINV的臨床干預(yù)

      3.3.1藥物干預(yù)臨床對于CINV的藥物干預(yù)主要體現(xiàn)在根據(jù)化療藥物內(nèi)在致吐風(fēng)險級別來選擇止吐藥,強調(diào)預(yù)先、按時、聯(lián)合用藥且要個體化。由于CINV是癌癥化療患者最為恐懼和擔憂的不良反應(yīng),臨床醫(yī)護人員普遍重視CINV、尤其是急性的CIV預(yù)防和治療,因此,相關(guān)的藥物研究與開發(fā)較多。三類藥物5-HT3受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素(尤其是地塞米松)對CINV的管理三類藥物是最有效的[17]。

      3.3.1.1皮質(zhì)類固醇激素是最常用的止吐藥之一,代表藥為地塞米松,能有效地預(yù)防CINV,常作為預(yù)防惡心和嘔吐的首選藥物,單劑用于接受低致吐風(fēng)險藥物化療者,與 5-HT3受體拮抗劑和阿瑞吡坦聯(lián)用對預(yù)防高、中致吐風(fēng)險藥所致的CINV具有獨特療效。一項大型Ⅲ期臨床試驗表明,地塞米松聯(lián)合多拉司瓊顯著提高預(yù)防和控制順鉑為基礎(chǔ)化療所致的惡心、嘔吐有效率[11]。

      3.3.1.2NK1受體拮抗劑代表藥是阿瑞吡坦,能特異性地阻斷NK1受體與P物質(zhì)的結(jié)合,從而控制因P物質(zhì)激活而誘發(fā)的嘔吐。NK1受體拮抗劑在防治高、中致吐風(fēng)險藥物所致的急性和遲發(fā)性CINV時體現(xiàn)出高治療指數(shù),與標準療法(如地塞米松+ 5-HT3受體拮抗劑)聯(lián)用,阿瑞吡坦提高了致吐化療所致的急性CINV完全緩解(CR)率[18];對于以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者,NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松可顯著減少急性和延遲性嘔吐發(fā)生率[5,11],是以順鉑為基礎(chǔ)多天化療的止吐管理策略一個重要組成部分。

      3.3.1.35-HT3 受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑研發(fā)較為充分,種類較多,ASCO認為各種 5-HT3 受體拮抗劑在預(yù)防化療后急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐方面的療效和安全性相似,可互相替代;但單劑5-HT3受體拮抗劑在預(yù)防延遲性CINV是無效的,與NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦和地塞米松聯(lián)合使用則大大提高預(yù)防和控制以順鉑為基礎(chǔ)多天化療的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐的能力[11]。5-HT3受體拮抗劑的第一代,如昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊,能夠有效控制急性嘔吐但對遲發(fā)性嘔吐無效;雷莫司瓊與帕洛諾司瓊是近年來發(fā)展起來的5-HT3受體拮抗劑。雷莫司瓊對5-HT3選擇性高,控制急性和遲發(fā)性CINV的療效優(yōu)于其他第1代5-HT3受體拮抗劑。鹽酸帕洛諾司瓊[4,19],是第2代5-HT3受體拮抗劑,半衰期長(~40 h)、對5-HT3受體的親和力、選擇性高,通過阻斷5-HT3受體而兼具急性期和延遲性的止吐作用,已被廣泛應(yīng)用在術(shù)后惡心、嘔吐及CINV。一個多中心、隨機、雙盲的III期研究表明,帕洛諾司瓊較第1代5-HT3受體拮抗劑更安全有效預(yù)防CINV,對遲發(fā)性CINV(>24~120 h)及整個化療周期所致的CINV(0~120 h)表現(xiàn)出更高的完全緩解(CR)和完整的控制(CC)率, 惡心、嘔吐發(fā)作的數(shù)量和嚴重程度也明顯不同, 帕洛諾司瓊可以控制惡心更有效(特別是延遲性惡心)[20]。

      3.3.1.4奧氮平奧氮平能夠阻斷多種多巴胺、5-HT3受體及腎上腺素受體兒茶酚胺類、乙酰膽堿和毒蕈堿受體、組胺H1受體[15],能夠有效控制難治性惡心和嘔吐,也用于爆發(fā)性CINV的治療,預(yù)防CINV安全有效。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,44例接受MEC或HEC化療、同樣接受5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑預(yù)防CINV的患者,在化療前開始每天5 mg奧氮平、連續(xù)服用6 d,與安慰劑組相比,惡心、嘔吐的緩解率明顯提高[21]。多項研究[21-23]證實,含奧氮平的止吐方案比沒有的更能有效控制CINV。

      臨床上止吐藥及輔助用藥種類繁多,各藥止吐機理不盡相同,可選擇性強,不同的用藥組合,結(jié)果有一定的差異性;不同的國家和地區(qū),因藥物的可用性和醫(yī)保報銷比例不同而影響止吐方案中處方藥尤其是NK1 受體拮抗劑在臨床的實施,使得CINV臨床干預(yù)效果也完全不同。一項6個國家和地區(qū)648名癌癥化療患者參與的前瞻性觀察研究[24]中發(fā)現(xiàn),單日使用高致吐或中致吐化療藥,無論在急性期還是24 h后的延遲反應(yīng)期,CINV完全緩解率達到69%;各個國家在急性期完全緩解率上沒有統(tǒng)計學(xué)差異,而在延遲反應(yīng)期有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異,比率從57%到88%不等;另外,數(shù)據(jù)也顯示一些國家之間的顯著性差異,尤其是在延遲反應(yīng)期,澳大利亞在嘔吐控制上始終做得最好,這與阿瑞吡坦在HEC化療中為醫(yī)保用藥,能夠報銷莫無關(guān)系。

      3.3.2時辰干預(yù)睡眠時迷走神經(jīng)活動增強,胃腸蠕動減慢,吞咽活動變?nèi)?,唾液分泌近乎停? 所以睡眠中嘔吐反射會減弱,此時給藥可預(yù)防或減輕化療所致惡心、嘔吐;空腹時胃內(nèi)壓力低,腸胃反射減弱,胃酸分泌減少,所以飯后3~4 h給藥不易引起惡心、嘔吐。劉娛等[25]根據(jù)人體生物節(jié)律、化療藥物特點、作用機理等提出時辰化療,認為順鉑在10∶00~22∶00連續(xù)12 h給藥,可達到增效、減毒的效果,其研究結(jié)果也證實按時辰給藥的患者CINV的發(fā)生率顯著低于非時辰給藥的患者,有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

      3.3.3干預(yù)方法Lee等[26]認為穴位按摩是管理各種癥狀的一種無創(chuàng)策略,他與Frazier通過對2000.1-2010.1.31所有以人為研究對象、以穴位按摩為唯一干預(yù)手段的臨床隨機試驗、研究結(jié)果以英文發(fā)表的文獻系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn),23項針對穴位按摩主要對于懷孕、化療所致的惡心、嘔吐管理效果評價中,16項研究結(jié)果證實是有效的。Dibble等[27]發(fā)現(xiàn)化療前即進行每日9 min、持續(xù)21 d的穴位按摩雖不能減少化療當天的急性惡心、嘔吐,但可減少第2~11天的CINV發(fā)生率。Roscoe等[28]連續(xù)5 d用Sea-Bands穴位按摩,結(jié)果證實它能顯著減少化療第1天CINV的發(fā)生率,但在第2~5天沒有區(qū)別。Molassiotis等[29]針對乳腺癌的研究也發(fā)現(xiàn)Sea-Bands5日穴位按摩能顯著降低CINV的發(fā)生率。

      Chen等[30]對穴位刺激作為肺癌一種輔助治療的系統(tǒng)評價和Meta分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比,穴位刺激能顯著減少II-IV級CINV的發(fā)生率,進一步亞組分析提示:針灸、穴位注入中藥及艾灸明顯降低CINV的等級,體現(xiàn)出穴位刺激在肺癌化療CINV防治中獨特的作用,值得進一步研究和推廣。

      3.3.4干預(yù)模式陳桂珍等[31]根據(jù)循證問題將循證護理方法應(yīng)用于肺癌化療患者的護理實踐中,通過循證支持為患者提供最佳的護理方案,41例患者中僅5例出現(xiàn)惡心、嘔吐且對癥處理后效果較好。張俠等[32]運用心理行為干預(yù)方法,通過對43例乳腺癌和肺癌患者進行教育性干預(yù)和漸進性肌肉放松訓(xùn),與對照組相比,患者各種疾病癥狀及治療引起的反應(yīng)程度普遍呈下降趨勢(P<0.05),發(fā)現(xiàn)心理行為干預(yù)可以明顯減輕病人的惡心、嘔吐(P=0.05)。范慶華等[33]通過分析87例肺癌患者化療前后的心理特征, 對化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時有效、針對性地進行個性化的心理護理、健康教育、家庭干預(yù)、社會支持等綜合護理干預(yù),結(jié)果顯示綜合護理可顯著降低惡心、嘔吐的癥狀評分(P<0.05)。馬亮亮[34]認為,醫(yī)護人員應(yīng)考慮腫瘤化療患者整體與局部功能狀態(tài)的特殊性,在已有的自我管理能力評估工具的基礎(chǔ)上進行改良或研發(fā)特異性評估方案,設(shè)計更多的非藥物干預(yù)如引導(dǎo)想象、音樂干預(yù)、肌肉放松等多中心大規(guī)模的臨床試驗,探索腫瘤化療患者多癥狀組合干預(yù)模式。Ishikawa等[35]認為臨床醫(yī)師和護士低估CINV的發(fā)生率,而藥劑師與醫(yī)藥公司無利益關(guān)聯(lián),他們所進行的CINV對患者日常功能及化療后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生頻率、嚴重程度和持續(xù)時間評估更有利于醫(yī)師對化療的管理,提示藥劑師也應(yīng)參與CINV的臨床管理。

      4 小 結(jié)

      綜上所述,化療所致的惡心、嘔吐管理需要多學(xué)科協(xié)作,在關(guān)注疾病本身的治療、護理同時,考慮患者整體與局部功能狀態(tài)的特殊性,對引起惡心、嘔吐的病理、生理、心理、社會問題應(yīng)進行深入探究、詳實分析,研制更具針對性且安全高效的藥物,制訂個體化的癥狀臨床干預(yù)方案,探索腫瘤化療患者多學(xué)科、多部門合作的干預(yù)模式,方能從根本上解決問題,為患者后續(xù)治療提供積極有利因素,為其生存創(chuàng)造更大的概率。

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      (本文編輯馮曉倩)

      2016-01-02)

      230022合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科(劉桂霞),安徽醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院(章新瓊)

      劉桂霞:女,碩士研究生,主管護師

      安徽省高校省級人文社科重點項目(SK2015A363)

      10.3969/j.issn.1672-9676.2016.13.007

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