程愛(ài)媛,彭　偉

(1.河北北方學(xué)院研究生部,河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院,河北 張家口 075000)

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腎神經(jīng)去除對(duì)心力衰竭的影響

程愛(ài)媛1,彭偉2

(1.河北北方學(xué)院研究生部,河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院,河北 張家口 075000)

心血管疾病是除腫瘤外導(dǎo)致人類死亡的最主要原因，心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展過(guò)程的終末結(jié)局。在發(fā)達(dá)國(guó)家，心力衰竭的發(fā)病率已經(jīng)占到成年人口的1%～2%，在70歲人群中發(fā)病率高于10%[1]，發(fā)病機(jī)制尚未闡明，也還沒(méi)有確實(shí)有效的治療方法可以降低心力衰竭的發(fā)病率和死亡率[2]。高血壓是導(dǎo)致心力衰竭最重要的原因之一，長(zhǎng)期壓力超負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚、能量代謝障礙、心肌收縮功能障礙；過(guò)度的心肌肥厚可以使心室順應(yīng)性下降、心肌舒張功能障礙，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展。

研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮在高血壓的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。心力衰竭發(fā)展過(guò)程中，交感神經(jīng)系統(tǒng)活化可顯著增加心輸出量，從某種意義上講，是對(duì)心臟功能受損的積極代償[3-4]，但是交感神經(jīng)持續(xù)、過(guò)度激活又可加速疾病發(fā)展。近年研究表明，腎交感神經(jīng)可通過(guò)3種途徑影響血壓[5-6]：首先，刺激交感傳出神經(jīng)可增加腎上腺腎素釋放，導(dǎo)致鈉水潴留和腎動(dòng)脈收縮，進(jìn)而升高血壓；其次，腎臟經(jīng)腎傳入神經(jīng)發(fā)送信號(hào)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)也向?qū)?cè)腎臟發(fā)送，這些信號(hào)使中樞內(nèi)下丘腦交感神經(jīng)調(diào)節(jié)核團(tuán)激活，通過(guò)釋放血管加壓素和促進(jìn)交感傳出神經(jīng)發(fā)送信號(hào)到腎臟及全身其他器官，發(fā)揮血管緊張性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)促進(jìn)胰島素抵抗、心室重構(gòu)、心臟舒張功能障礙以及睡眠呼吸暫停綜合征等病理過(guò)程的進(jìn)展；最后，腎交感神經(jīng)傳入纖維可以直接作用于中樞，引起中樞性高血壓。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)全身血壓中有明顯作用，同時(shí)，腎臟也是全身交感神經(jīng)活性中的重要調(diào)節(jié)器官。腎神經(jīng)去除(renal denervation，RD)是經(jīng)皮基于導(dǎo)管破壞腎交感神經(jīng)，已用于臨床研究治療頑固性高血壓，近期結(jié)果已證實(shí)RD具有安全性和有效性[7]。近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明，RD對(duì)心力衰竭具有顯著的治療效果?，F(xiàn)就RD的生理學(xué)基礎(chǔ)和其在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的組成

1.1腎交感傳出神經(jīng)

腎交感傳出神經(jīng)起源于脊髓中間外側(cè)柱，從T8到腰L1，投射到腎臟的神經(jīng)纖維是由腹腔神經(jīng)叢及其分支派生而來(lái)[8]。腎臟包括腎血管系統(tǒng)[9]、腎小管[10-11]、腎小球旁細(xì)胞和腎盂壁都有著豐富的腎交感傳出神經(jīng)分布。腎交感神經(jīng)末端釋放去甲腎上腺素可引起3個(gè)效應(yīng)：①刺激位于球旁細(xì)胞的β1腎上腺素受體，促進(jìn)腎素的釋放[12]，進(jìn)而促進(jìn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化[12-13]；②腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化可使腎小管重吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致鈉水潴留；③通過(guò)收縮腎血管減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)[14]。

1.2腎交感傳入神經(jīng)

腎交感傳入神經(jīng)的神經(jīng)元主要位于同側(cè)從T12到L3的背根神經(jīng)節(jié)[7]，與廣泛分布的腎傳出神經(jīng)纖維相比，傳入神經(jīng)纖維主要位于腎盂[15-16]。盆腔壓力是傳入性腎神經(jīng)活性增強(qiáng)的一個(gè)主要決定因素[17]，其效應(yīng)以負(fù)反饋形式抑制腎交感傳出神經(jīng)活性從而導(dǎo)致了尿鈉排泄增加[18]，然而腎交感傳出神經(jīng)激活又可通過(guò)釋放去甲腎上腺素作用于傳入神經(jīng)α1和α2受體調(diào)節(jié)腎傳入交感神經(jīng)活性[15]。

2交感神經(jīng)系統(tǒng)與心力衰竭

一開(kāi)始的研究認(rèn)為心衰的發(fā)生主要是血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變而引起的，因此對(duì)心衰的治療主要集中于改善心肌收縮力[19]。但是，直到一個(gè)異常激活、損毀神經(jīng)-體液應(yīng)答的治療心衰的方法的案例改變了這種觀點(diǎn)，這種治療目的是為了通過(guò)減少神經(jīng)-體液應(yīng)答來(lái)改善預(yù)后[19]。這種神經(jīng)應(yīng)答的主要代表是交感神經(jīng)(SNS)的活化以及副交感神經(jīng)(PNS)的活性的減弱。體液途徑主要是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，內(nèi)皮素，血管加壓素，細(xì)胞因子。在正常情況下，這些途徑主要作用是維持血壓，重要器官的灌注。盡管心力衰竭的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，但交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活被認(rèn)為是一個(gè)至關(guān)重要的因素?；趯?duì)肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)的直接記錄和對(duì)參與循環(huán)的重要器官(心、腎)釋放的去甲腎上腺素的測(cè)量，人們認(rèn)為高血壓最常見(jiàn)的原因是神經(jīng)源性，即交感神經(jīng)活性的增加是觸發(fā)血壓升高并維持其高水平的因素[16]。另外也有研究表明，交感神經(jīng)脈沖數(shù)量的增加導(dǎo)致血壓升高的程度與骨骼肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)[17]。

心力衰竭時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感中樞也會(huì)激活，其增強(qiáng)的交感傳出神經(jīng)活性主要影響心臟、腎臟及外周血管，而心臟受交感神經(jīng)影響最大。在心臟受體表達(dá)水平方面，為了響應(yīng)交感神經(jīng)的過(guò)度激活，心臟β1腎上腺素受體表達(dá)和敏感性均下調(diào)并且功能也會(huì)發(fā)生改變。最初，這是一個(gè)主要的保護(hù)機(jī)制對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)cAMP水平以保證心肌的正常收縮功能，維持心臟輸出量，但如果交感神經(jīng)持續(xù)作用將會(huì)導(dǎo)致心肌收縮功能障礙[20]。心衰時(shí)，β2腎上腺素受體與β1腎上腺素受體是分離的，但其數(shù)量沒(méi)有減少[20]。這兩種β型腎上腺素受體可以調(diào)節(jié)心率、心肌收縮和舒張。心臟α1腎上腺素受體表達(dá)水平相對(duì)較低，主要分布于動(dòng)脈，受到刺激時(shí)可導(dǎo)致鈣通道活化，抑制鉀通道和適應(yīng)性心肌重構(gòu)。心力衰竭發(fā)生時(shí)這些受體會(huì)適度上調(diào)，但意義尚未完全闡明。長(zhǎng)期的、過(guò)度的腎上腺素作用于心臟會(huì)導(dǎo)致心泵功能衰竭，隨后導(dǎo)致心肌重塑、心肌肥厚、心律失常以及心肌缺血。交感神經(jīng)活化可導(dǎo)致腎素釋放、鈉水潴留和腎臟低灌注狀態(tài)[21]，從而對(duì)心力衰竭的預(yù)后產(chǎn)生顯著不良影響。

中樞交感神經(jīng)的輸出一方面受反射應(yīng)答的控制，另一方面受隨之而來(lái)的外圍傳入信號(hào)調(diào)制，最終所有信號(hào)匯聚于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。關(guān)鍵傳入途徑包括[22]：①動(dòng)脈壓力感受性反射：在心力衰竭發(fā)展過(guò)程中，壓力感受器對(duì)心率、血壓的調(diào)節(jié)以及響應(yīng)的時(shí)間均受損，盡管在一個(gè)較高的調(diào)定點(diǎn)，交感神經(jīng)前控制仍保持完整；②心肺反射：一般抑制交感神經(jīng)活化，當(dāng)容量超負(fù)荷或某些特殊呼吸狀態(tài)時(shí)，肺和心房感受器會(huì)被激活，心力衰竭時(shí)，這種關(guān)鍵性反射活性會(huì)降低；③外周化學(xué)感受器：表現(xiàn)出交感神經(jīng)活性增強(qiáng)應(yīng)答外周缺氧和中樞高碳酸血癥；④腎傳入神經(jīng)：當(dāng)長(zhǎng)期受刺激時(shí)，可以誘導(dǎo)腎及心臟等其它器官的交感傳入神經(jīng)激活；⑤肌肉反射：在肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)表現(xiàn)出交感神經(jīng)的過(guò)度激活。

3去腎神經(jīng)與心衰

3.1心衰時(shí)去腎神經(jīng)后對(duì)交感神經(jīng)活性的影響

3.1.1去甲腎上腺素溢出率(noradrenaline spillover)去甲腎上腺素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，但作為一種循環(huán)激素并不能起到腎上腺素樣關(guān)鍵作用。在早期心衰研究中，從人心臟手術(shù)和犬心衰模型中取腎組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，心交感神經(jīng)去除后心臟去甲腎上腺素濃度降低[23]，這一結(jié)果提示，在治療心衰時(shí)β受體阻滯劑可能是有害的而β腎上腺素受體的配體即其正性肌力藥是有益的，現(xiàn)在我們知道這兩種觀點(diǎn)與當(dāng)前的研究都不符。一些研究表明，心衰病人外周血和尿中去甲腎上腺素濃度高于正常人，而且心衰越嚴(yán)重濃度越高，預(yù)后越差[24-25]。Schiller等人研究發(fā)現(xiàn)，RD組腎皮質(zhì)去甲腎上腺素水平與未去除組相比顯著降低，循環(huán)血中RD組與未去組相比去甲腎上腺素也降低。心衰但未RD組循環(huán)血中去甲腎上腺素顯著升高，RD可阻止其升高[26]。

3.1.2心率和血壓血壓和心率既受交感神經(jīng)控制又受副交感神經(jīng)控制，二者相互協(xié)調(diào)以維持血壓和心率的穩(wěn)定。因此對(duì)血壓和心率的測(cè)量可以深入了解自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài)。

3.1.2.1心率

交感神經(jīng)活化引起心率加快。Alicia等評(píng)估自主神經(jīng)阻滯對(duì)靜息心率的影響后，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，心衰組β受體阻滯劑美托洛爾的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)顯著增強(qiáng)[23]，但心衰去腎神經(jīng)組中，這種增強(qiáng)的負(fù)性變時(shí)效應(yīng)被減弱，并且恢復(fù)到了對(duì)照組水平；而在對(duì)照組中，RD對(duì)美托洛爾的效應(yīng)無(wú)影響。當(dāng)美托洛爾換成阿托品時(shí)，發(fā)現(xiàn)心衰未去腎神經(jīng)組與對(duì)照未去腎神經(jīng)組相比，心動(dòng)過(guò)速效應(yīng)降低，在心衰去腎神經(jīng)組也觀察到了同樣的結(jié)果。這些結(jié)果表明迷走神經(jīng)控制的靜息心率在心衰去腎神經(jīng)后沒(méi)有差異[26]。

3.1.2.2血壓

交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活對(duì)高血壓的發(fā)生和維持起重要作用，高血壓患者的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可導(dǎo)致靶器官損害，如左室肥厚、充血性心力衰竭、腎損傷[27]。RD可有效降低血壓，一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，聯(lián)合應(yīng)用3種或3種以上抗高血壓藥物，收縮壓仍大于160 mmHg(≥150 mm Hg 2型糖尿病)的49名患者實(shí)施RD 6個(gè)月后，血壓降低了約32/12 mmHg，其中20名患者連續(xù)測(cè)量24 h動(dòng)態(tài)血壓，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月平均降低了11/7 mmHg[28]。在一個(gè)針對(duì)韓國(guó)人的研究中顯示，RD后高血壓患者血壓平均下降49/37 mmHg，隨訪6個(gè)月24 h動(dòng)態(tài)血壓下降20/18 mmHg。參考從西方人口獲得的數(shù)據(jù)，韓國(guó)人研究的結(jié)果支持經(jīng)皮RD治療亞洲人群頑固性高血壓是一種有效且安全的方法。心衰和左室收縮功能不全的高血壓患者常伴有鈉水潴留和交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，RD可有效降低血壓，并且改善靶器官損害，如心衰、腎損傷[28]。

3.1.3心率變異性(heart rate variability，HRV)HRV是指連續(xù)心臟搏動(dòng)過(guò)程中RR間隔微小漲落的改變，分析可以在很短(5 min)或更長(zhǎng)的(24 h)的記錄中進(jìn)行。分析HRV有兩種方法即時(shí)域(time domain，統(tǒng)計(jì)或幾何)和頻域(frequency domain，參數(shù)和非參數(shù))，時(shí)域分析對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間記錄有一定的優(yōu)越性，而頻域分析更適用于較短的記錄。根據(jù)時(shí)域研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，心衰組大鼠心率變異性大大增加；但對(duì)心衰組進(jìn)行RD處理，發(fā)現(xiàn)心率變異性恢復(fù)到對(duì)照組水平；正常動(dòng)物單純RD心率變異性無(wú)影響。頻域分析表明，功率譜密度比率析顯示：心衰組與對(duì)照組相比，LF/HF比率升高，RD后可阻止這種變化[26]。

3.1.4壓力感受器敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)的分析BRS是衡量頸動(dòng)脈壓力感受器和主動(dòng)脈壓力感受器在監(jiān)測(cè)和感受血壓變化的主要指標(biāo)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，心衰或是自主神經(jīng)功能紊亂時(shí)，壓力感受器的敏感性會(huì)降低[29]。Schiller的研究中發(fā)現(xiàn)，正常動(dòng)物腎神經(jīng)去除后壓力感受器反射功能顯著提高；而且，心衰動(dòng)物腎神經(jīng)去除后，壓力感受器反射功能也顯著提高。這些結(jié)果表明，腎神經(jīng)去除可以提高壓力感受器功能[26]。

4腎上腺素能系統(tǒng)在心力衰竭和心肌肥厚信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用

慢性心衰的特征之一表現(xiàn)為交感神經(jīng)的過(guò)度激活，這一觀點(diǎn)在動(dòng)物模型和心衰病人都得到證實(shí)。增多的去甲腎上腺素過(guò)度刺激β腎上腺素受體，導(dǎo)致受體磷酸化并且密度下調(diào)[30]。衰竭的心肌中β腎上腺素非依賴性正性肌力藥作用效果也有降低的趨勢(shì)，有證據(jù)表明這些效應(yīng)與抑制性G蛋白上調(diào)[31]、β抑制蛋白及β腎上腺素受體激酶上調(diào)有關(guān)。在一些高血壓心肌肥厚的文獻(xiàn)[32]中也有類似報(bào)道。這些研究發(fā)現(xiàn)高血壓引起的心肌肥厚早期對(duì)于抗高血壓治療很敏感[33]，甚至對(duì)低于降血壓劑量的腎素、血管緊張素抑制劑的治療也很敏感[34]。另外，心衰時(shí)循環(huán)兒茶酚胺和去甲腎上腺素濃度增加[35]與體內(nèi)、體外去甲腎上腺素?cái)z取減少導(dǎo)致的代謝減慢有關(guān)[36]。

5RD對(duì)并發(fā)癥的影響

心衰與一些非心臟源性的并發(fā)癥相關(guān)[33]，50%的心衰病人存在腎損傷[34]。而且心衰也具有誘發(fā)一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥的可能[37]。研究發(fā)現(xiàn)，RD可通過(guò)提高腎內(nèi)耐力指數(shù)減少微量蛋白尿[38]，而且RD對(duì)患有嚴(yán)重腎臟疾病的病人是安全的[38]。代謝綜合征也存在同樣的問(wèn)題，患有胰島素抵抗和2型糖尿病人大約50%會(huì)有心衰癥狀[34,37]。RD可以降低空腹血糖、胰島素水平及C肽的濃度，還可以改善葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果[38]，這些結(jié)果在病理狀態(tài)下也得到證實(shí)，因?yàn)?型糖尿病、胰島素抵抗與交感神經(jīng)的活化密切相關(guān)[36-37]。另外，一部分心衰患者會(huì)患有睡眠呼吸暫停[39]，RD可改善嚴(yán)重睡眠呼吸暫停(通過(guò)呼吸暫停指數(shù)測(cè)量)。在設(shè)備植入導(dǎo)致的心衰中，心律失常是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題[37]，RD可以減少房顫易感性[40-41]。在患有心肌癥和嚴(yán)重心律失常的患者中，RD可以改善其心律失常的癥狀并且大大減少這些可危及生命的并發(fā)癥[42]。RD對(duì)心衰誘發(fā)的諸如睡眠呼吸暫停、心律失常和代謝綜合征等心臟并發(fā)癥有一定療效。

綜上所述，心衰的特征表現(xiàn)為交感神經(jīng)過(guò)度激活，而交感神經(jīng)的過(guò)度激活會(huì)使心血管意外發(fā)生率和死亡率顯著增高，并可導(dǎo)致心肌表型的改變，涉及細(xì)胞內(nèi)β腎上腺素能信號(hào)減弱、心肌肥厚及心肌纖維化。目前盡管在臨床試驗(yàn)中RD療法取得了一定進(jìn)展，但還有許多問(wèn)題亟待解決。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，RD一直被限制在治療嚴(yán)重心衰和難治性高血壓，而且在最新的一項(xiàng)的研究中發(fā)現(xiàn)，RD沒(méi)有即刻顯著降低頑固性高血壓患者的血壓[43]。雖然從最近的研究中[43-45]獲得一些值得樂(lè)觀的數(shù)據(jù)，但對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的長(zhǎng)期安全性和耐用性的研究還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。另外，腎臟和心臟移植模型表明，腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)纖維損傷后還可以再生，使RD治療效果減弱。因此，在RD治療高血壓、心衰及其并發(fā)癥用于臨床前，還需一個(gè)綜合完善的研究。

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作者簡(jiǎn)介：程愛(ài)媛(1988-)，女，河北張家口人，河北北方學(xué)院2013級(jí)碩士研究生，研究方向：心血管內(nèi)科。 通訊作者：彭偉(1959-)，男，河北石家莊人，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心血管內(nèi)科及衛(wèi)生事業(yè)管理。

中圖分類號(hào)：R 541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.014

來(lái)稿日期：2015-04-08