田燦輝 綜述，周　亮審校

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510515)

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miRNA與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展*

田燦輝 綜述，周亮△審校

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510515)

[關(guān)鍵詞]miRNA；缺血性腦卒中；動脈粥樣硬化；細(xì)胞凋亡；腦水腫

腦卒中是全球重大公共衛(wèi)生問題，在世界范圍內(nèi)腦卒中是第二死亡疾病[1]和第三致殘疾病[2]，給社會和個人造成了極大負(fù)擔(dān)。在我國，腦卒中已超過心血管疾病成為發(fā)病率、病死率和致殘率最高的疾病[3]。急性腦卒中構(gòu)成中，大約80%屬于缺血性腦卒中。目前，重組人組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療是缺血性腦卒中超急性期最有效的治療手段，但狹窄的時間窗限制了其臨床應(yīng)用。因此，從分子生物學(xué)的角度對缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，積極尋找有效的分子標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，具有重要的臨床價值。

miRNA是一類長約22個核苷酸的非編碼RNA，通過與靶mRNA的非翻譯區(qū)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)?；赟anger miRBase 21.0數(shù)據(jù)庫，目前已發(fā)現(xiàn)28 645條miRNA前體序列和35 828條成熟miRNA，共涵蓋223個物種，其中在人體中鑒別出1 881條miRNA前體序列和2 588條成熟miRNA。miRNA具有重要的生物學(xué)功能，參與調(diào)節(jié)生長發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、信號通路、新陳代謝和凋亡[4]。近年來，與缺血性腦卒中相關(guān)的miRNA研究取得了一定成果，本文將綜合近年來的研究報道，對miRNA與缺血性腦卒中的關(guān)系作一綜述。

1miRNA的生物合成與作用機(jī)制

miRNA的成熟是逐步生物合成的結(jié)果。細(xì)胞核內(nèi)編碼miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉(zhuǎn)錄成原始的miRNA轉(zhuǎn)錄本(pri-miRNA)；隨后被Drosha/DGCR8微處理器復(fù)合體加工形成具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的長為60～70個核苷酸的前體miRNA(pre-miRNA)；細(xì)胞核內(nèi)的pre-miRNA通過Ran-GTP依賴的核漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin 5輸出到細(xì)胞漿，在Dicer酶、Ago蛋白家族及RNA結(jié)合蛋白TRBP的共同作用下，產(chǎn)生約20個核苷酸長度的小分子雙鏈miRNA；隨后雙螺旋解鏈，其中一條單鏈迅速被降解，另一條單鏈(即成熟miRNA)結(jié)合到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC)上形成miR-RISC復(fù)合物，通過與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)完全或不完全配對結(jié)合，降解靶mRNA或抑制其翻譯，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控作用[5]。

2miRNA與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是一種急性起病的局灶性腦供血障礙性疾病，腦局部供血動脈血流灌注減少或完全中斷可引發(fā)該供血區(qū)腦組織崩解破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。由缺血造成的復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)稱為“缺血瀑布”。已有大量的研究探索了生理條件和缺血性卒中后循環(huán)血和腦組織中miRNA的表達(dá)、分布及作用。研究顯示，眾多miRNA與腦組織發(fā)育、分化、生理功能及病變等密切相關(guān)，它們與靶基因共同參與炎癥、動脈粥樣硬化、神經(jīng)血管再生、腦水腫形成、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等多種與缺血性卒中相關(guān)的病理生理學(xué)過程，提示miRNA可能成為缺血性卒中早期診斷的分子標(biāo)志物和有效的治療靶標(biāo)。

3miRNA與缺血性腦卒中細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)展

神經(jīng)細(xì)胞氧糖剝奪(OGD)模型，即將細(xì)胞更換無糖培養(yǎng)基，置于充以氮?dú)夂投趸蓟旌蠚怏w的低氧環(huán)境培養(yǎng)，是在細(xì)胞水平模擬腦組織缺血損傷的經(jīng)典模型[6]。OGD致離體細(xì)胞缺血缺氧模型避免了諸多體內(nèi)因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾，便于觀察各種刺激的作用及進(jìn)一步探索其分子生物學(xué)機(jī)制。

在動物研究方面，進(jìn)展最迅速的是嚙齒類動物全腦或局灶性腦缺血模型。由于臨床上大腦中動脈供血區(qū)是缺血性腦卒中的多發(fā)部位，且大鼠與人類腦血管解剖較為相似，因此阻斷大腦中動脈(MCAO)形成的大鼠局灶性腦缺血模型被公認(rèn)為是一種理想的動物模型。該模型成功率高，制備的缺血部位穩(wěn)定可靠、重復(fù)性好，并能精確控制腦缺血和再灌注時間，因此受到國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，并廣泛應(yīng)用于腦缺血的實(shí)驗(yàn)研究中。

3.1動脈粥樣硬化(AS)途徑AS是缺血性腦卒中的主要病理生理基礎(chǔ)。業(yè)已證實(shí)，miRNA可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的增殖、分化和功能，進(jìn)而在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

Sabatel等[7]研究體外血管生成發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過下調(diào)RhoB 的表達(dá)和活力，使內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管腔生成受限，發(fā)揮了負(fù)性調(diào)控血管生成的作用。研究證實(shí)，miRNA-92a可阻礙內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，抑制miRNA-92a有助于小鼠下肢缺血后的血管再生與功能恢復(fù)[8]。Iaconetti 等[9]進(jìn)一步探討了miRNA-92a在血管損傷后的重塑作用。他們觀察到抑制miRNA-92a可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，體內(nèi)運(yùn)用miRNA-92 拮抗劑顯著增強(qiáng)小鼠損傷頸動脈的再內(nèi)皮化，減少球囊損傷或支架植入術(shù)后內(nèi)膜新生，從而減少血管損傷后再狹窄。miRNA-126是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的miRNA，它通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞對血管內(nèi)皮生長因子的應(yīng)答，下調(diào)炎性介質(zhì)VCAM的表達(dá)，進(jìn)而減少白細(xì)胞黏附和內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，延緩AS進(jìn)程[10]。此外，AS進(jìn)程中內(nèi)皮細(xì)胞凋亡可引起凋亡小體中miRNA-126釋放，它通過促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)可發(fā)揮抗AS的作用[11]。最近的一項研究顯示，miRNA-29c通過調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子1信號通路，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞周期、增殖、遷移和血管生成方面起到重要的調(diào)控作用[12]。

Liu等[13]發(fā)現(xiàn)，血管壁中miRNA-221/222的功能是細(xì)胞特異性的，在血管平滑肌細(xì)胞中，miRNA-221/222具有促增殖、促遷移和抗凋亡的作用，在內(nèi)皮細(xì)胞中其作用剛好相反，這可能與它們作用的靶基因不同有關(guān)。miRNA-143/145在平滑肌細(xì)胞中表達(dá)豐富，是調(diào)控其表型的分子開關(guān)[14]。缺乏miRNA-143/145的小鼠，其平滑肌維持在一種去分化的狀態(tài)，嚴(yán)重破壞血管平滑肌的穩(wěn)態(tài)和功能[15]。miRNA-195 是另一種高表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞的miRNA。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-195可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，下調(diào)促炎因子的合成，顯著減少損傷內(nèi)膜新生血管形成[16]。Li等[17]研究表明，miRNA-663通過負(fù)向調(diào)控其下游轉(zhuǎn)錄因子Jun B和肌球蛋白輕鏈9的表達(dá)，調(diào)控人血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，可作為治療血管增生性疾病的新靶標(biāo)。另外，miRNA-23b可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，轉(zhuǎn)錄因子FoxO4可能是miRNA-23b的直接靶標(biāo)[18]。

在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)刺激下，單核巨噬細(xì)胞吸收脂質(zhì)并引發(fā)炎癥反應(yīng)，是AS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。在oxLDL刺激的單核巨噬細(xì)胞中，miRNA-125a-5p、miRNA-9、miRNA-146a、miRNA-146b-5p、miRNA-155表達(dá)升高[19]。miRNAs通過調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的分化和活力，進(jìn)而調(diào)控AS的進(jìn)程。

3.2細(xì)胞凋亡途徑Peng等[20]發(fā)現(xiàn)，miRNA-181b在MCAO模型小鼠和OGD模型N2a細(xì)胞中表達(dá)顯著下降，它反向調(diào)控?zé)嵝菘说鞍譇5和泛素C端水解酶L1的表達(dá)并誘導(dǎo)N2a細(xì)胞凋亡，下調(diào)miRNA-181b可減少M(fèi)CAO大鼠大腦皮層神經(jīng)元凋亡并改善神經(jīng)功能。miRNA-124是重要的促凋亡因子，它可以結(jié)合到p53凋亡刺激蛋白家族ASPP抑制因子(iASPP)的3′UTR并抑制其蛋白表達(dá)。在MCAO模型小鼠中，注射miRNA-124可抑制顱內(nèi)iASPP的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，反之，下調(diào)miRNA-124將刺激iASPP的表達(dá)并顯著縮小梗塞體積[21]。miRNA-132是一種在神經(jīng)元中特異表達(dá)的miRNA，在突觸發(fā)生和重構(gòu)上起關(guān)鍵作用。研究顯示，在缺血后的大鼠海馬神經(jīng)元中，REST基因的活化抑制了miRNA-132的表達(dá)，miRNA-132過表達(dá)可以大大減少缺血引起的神經(jīng)元死亡[22]。Gubern等[23]研究證實(shí)，miRNA-347可引起MCAO大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，它可能通過上調(diào)Ascl4、Bnip3l和Phyhip的表達(dá)發(fā)揮作用。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺血后的腦組織中miRNA-592表達(dá)下降，相應(yīng)引起 p75NTR表達(dá)上升。上調(diào)神經(jīng)元中miRNA-592表達(dá)可抑制缺血損傷引起的p75NTR的表達(dá)并抑制凋亡信號通路活化，減少神經(jīng)元死亡[24]。miRNA-139-5p在大鼠大腦缺血缺氧模型中表達(dá)下降，且miRNA-139-5p與HGTD-P的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。miRNA-139-5p激動劑可以抑制神經(jīng)元凋亡，從而減輕缺血缺氧腦損傷[25]。最近的一項研究顯示，卒中后miRNA-200c表達(dá)上升，它通過抑制reelin蛋白的表達(dá)加劇腦細(xì)胞死亡，提示下調(diào)卒中后miRNA-200c的表達(dá)是減輕卒中引起的腦損傷的潛在靶標(biāo)[26]。

此外，miRNA-497、miRNA-223、miRNA-29c、miRNA-181a、miRNA-134等也可以通過調(diào)節(jié)缺血后神經(jīng)元凋亡起到保護(hù)或加劇缺血損傷的作用。

3.3腦水腫損傷途徑水通道蛋白(AQP)是控制水進(jìn)出細(xì)胞的一種蛋白質(zhì)，腦水腫的形成與AQP-1和AQP-4的表達(dá)變化密切相關(guān)。Sepramaniam 等[27]研究表明，miRNA-320a前體可下調(diào)AQP1和AQP4的表達(dá)，在MCAO大鼠模型中注射miRNA-320抑制劑，可上調(diào)AQP-1和AQP-4在腦組織中的表達(dá)，從而縮小腦梗死體積，提示在缺血再灌注早期AQP表達(dá)增加可減輕腦水腫。進(jìn)一步研究證實(shí)，miRNA-130a可顯著抑制AQP-4 M1基因啟動子的轉(zhuǎn)錄活性，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，抑制miRNA-130a 的表達(dá)可上調(diào)腦組織中AQP4 M1的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，從而減輕腦水腫，縮小梗死體積并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。最新的一項研究表明，在MCAO大鼠中，腦組織和循環(huán)血中的miRNA-29b的表達(dá)均下降。通過促進(jìn)miRNA-29b的表達(dá)可縮小梗死體積、減輕腦水腫并保護(hù)血腦屏障的完整性。雙熒光素酶檢測證實(shí)AQP-4是miRNA-29b的直接靶標(biāo)[28]。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類作用于細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，研究證實(shí)， MMP-9的早期表達(dá)與血腦屏障通透性的改變及腦水腫的發(fā)生、程度關(guān)系密切。miRNA-21和miRNA-181b通過作用于RECK和TIMP3基因調(diào)控MMP-9的表達(dá)，從而破壞血管基底膜，導(dǎo)致血腦屏障開放，進(jìn)一步加重腦水腫形成。

4臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

Wang等[28]觀察了58例缺血性腦卒中患者，在起病后72 h內(nèi)收集外周血樣本測定RNA水平，并在起病后3個月通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和改良Rankin量表評估疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組相比，miRNA-29b在卒中患者中表達(dá)顯著下降，循環(huán)血中miRNA-29b的含量與卒中患者的NIHSS評分和腦梗死體積呈負(fù)相關(guān)。miRNA-29b含量高提示患者預(yù)后相對較好[28]。Huang等[29]收集了531例缺血性卒中患者，運(yùn)用TaqMan assay方法研究hsa-miRNA-146a、 hsa-miRNA-196a2和hsa-miRNA-499多態(tài)性與中國人群缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。他們觀察到，miRNA-146a/rs2910164顯著增加中國人群缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，與空腹血糖和血脂水平共同在卒中的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。另外，有一項納入了31例急性缺血性腦卒中的研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者中miRNA-124和miRNA-9的表達(dá)均下降，卒中起病24 h內(nèi)血清中miRNA-124和miRNA-9水平與梗死體積和血漿超敏C反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，提示它們可能成為預(yù)測臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的新指標(biāo)。Wang等[30]對79例缺血性卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者循環(huán)血中miRNA-223水平明顯上升，在大動脈粥樣硬化性卒中和小動脈閉塞性卒中升高更顯著。其含量與NIHSS評分和梗死體積呈負(fù)相關(guān)，它可能通過上調(diào)生長因子如IGF-1在卒中發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。

5展望

近年來miRNA的研究受到越來越多的重視和關(guān)注，也取得了重大進(jìn)展。隨著對miRNA認(rèn)識的逐步深入，人們對于疾病的發(fā)生、發(fā)展有了進(jìn)一步的認(rèn)識。miRNA作為一類新型的調(diào)控分子，已經(jīng)顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。它可以作為疾病早期診斷、分型、危險分層等方面的分子標(biāo)志物，也可以通過補(bǔ)充外源性miRNA或者通過反義抑制寡核苷酸技術(shù)調(diào)控體內(nèi)miRNA的表達(dá)，為疾病治療提供新的策略和手段。盡管miRNA與缺血性腦卒中的關(guān)系研究取得了一定的成果，但仍有大量問題有待更深入地研究，并以此為基礎(chǔ)將miRNA安全而有效地運(yùn)用到缺血性腦卒中的早期診斷、疾病分型、個體化治療及預(yù)后評估等方面，使更多卒中患者受益。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.040

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(NSFC81100882)。

作者簡介：田燦輝(1989-)，在讀博士，主要從事腦血管病的研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel:13711529698；E-mail:zhouliang_1963@126.com。

[中圖分類號]R743.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2276-04

(收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-03-26)