帥華洲 綜述，史明霞審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心，云南昆明 650032)

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間充質(zhì)干細(xì)胞和血液系統(tǒng)淋巴源性腫瘤*

帥華洲 綜述，史明霞△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心，云南昆明 650032)

[關(guān)鍵詞]間充質(zhì)干細(xì)胞；急性淋巴細(xì)胞性白血病；多發(fā)性骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)起源于中胚層發(fā)育早期，是除造血干細(xì)胞以外的另一類具有全能干細(xì)胞特點的干細(xì)胞，現(xiàn)已被證實存在于機體的多種組織器官中，并在損傷、疾病及衰老等病理、生理情況下通過其多向分化潛能、分泌多種細(xì)胞因子及較強的免疫調(diào)節(jié)功能參與組織修復(fù)，現(xiàn)已被廣泛用于脊髓損傷、糖尿病足和一些自身免疫性疾病的治療。近年來的研究表明，MSCs在很多疾病的發(fā)生、發(fā)展中也起著重要作用,包括惡性腫瘤。腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞群已被證實在控制腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、傳播及耐藥性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它們通過分泌生長因子、促血管生成因子和載附分子等為腫瘤細(xì)胞提供生存信號和生存環(huán)境，而MSCs是其中的重要組成部分。從而完善了對這些疾病發(fā)生機制的理解,并為治療提供了新的線索和研究方向。

血液系統(tǒng)淋巴源性腫瘤主要包括淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病。淋巴細(xì)胞白血病分為急性和慢性，它是一種起源于B系或T系淋巴細(xì)胞并在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病。其異常增生的原始細(xì)胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同時也可侵及髓外組織，如腦膜、淋巴結(jié)、性腺、肝等。其臨床表現(xiàn)為貧血、感染與發(fā)熱、出血及各組織器官浸潤表現(xiàn)。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，分為非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤兩類，前者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于后者，非霍奇金淋巴瘤的病變主要發(fā)生在淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，也可發(fā)生在淋巴結(jié)外的淋巴組織和器官。依據(jù)細(xì)胞來源將其分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型和NK/T細(xì)胞型。其主要臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦等全身癥狀。多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞病，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最終功能階段的細(xì)胞。因此多發(fā)性骨髓瘤也可以歸到B淋巴細(xì)胞淋巴瘤的范圍。其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈過度生成，極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的未分泌型。多發(fā)性骨髓瘤患者常伴有多發(fā)性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害等臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)就MSCs在血液系統(tǒng)淋巴源性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中所起的作用進行綜述。

1MSCs與急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)

骨髓微環(huán)境參與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。目前已經(jīng)提出了白血病細(xì)胞“劫持”穩(wěn)態(tài)的機制，即骨髓微環(huán)境在對化療藥物的反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。MSCs現(xiàn)已被公認(rèn)是健康人和白血病患者的造血微環(huán)境的重要組成元素。有研究表明，MSCs與駐留在骨髓中的ALL細(xì)胞的生存及耐藥性的發(fā)生相關(guān)，該研究強調(diào)了骨髓基質(zhì)細(xì)胞和白血病細(xì)胞間的相互作用及某些分子如白細(xì)胞介素-7(interleukin-7，IL7)、CXCR4、和轉(zhuǎn)化生長因子可能扮演的角色[2-3]。此外，轉(zhuǎn)化生長因子超家族的成員-骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMPs)和骨髓間質(zhì)細(xì)胞二者與包括ALL在內(nèi)的血液腫瘤的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。在成人中，BMP6從骨髓基質(zhì)中釋放并抑制B淋巴細(xì)胞，BMP2調(diào)節(jié)人類MSCs分化，BMP4被認(rèn)為是造血微環(huán)境所產(chǎn)生的關(guān)鍵成分，調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的數(shù)量和功能。Lopez等[4]研究表明，從人類脂肪組織中衍生的MSCs產(chǎn)生內(nèi)源性的BMP4，表達(dá)BMP4信號通路的所有分子信號，以濃度依賴的方式對這一途徑的刺激做出反應(yīng)[5]，并通過進一步試驗推測，產(chǎn)生的BMP4能直接影響ALL-MSCs，然后間接作用于造血祖細(xì)胞。Conforti等[6]研究表明，除了增殖和體外長期支持造血能力的下降，ALL-MSC保持了MSCs本來的所有特性，而且作用于患者體內(nèi)的化療藥物似乎不干擾MSCs的功能和生物學(xué)特性。Bozok等[7]將MSCs與人ALL細(xì)胞共培養(yǎng)72 h，結(jié)果顯示，與對照組相比，共培養(yǎng)組中的人ALL細(xì)胞的增殖被顯著抑制，此外，生長因子、凋亡抑制分子p53、凋亡相關(guān)基因bax、凋亡相關(guān)酶Caspase-9的表達(dá)增加，同時，細(xì)胞信號傳導(dǎo)的基因表達(dá)顯著下降。盡管結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、表皮生長因子等受體的水平增加，但細(xì)胞凋亡水平仍通過p53/Bax 的觸發(fā)而增加。Rodriguez-Pardo等[8]證實，無論是在正?；蚴前籽〖?xì)胞中，骨髓MSCs在淋巴細(xì)胞維持分化的早期階段對其有顯著促進作用。Zhang等[9]通過將Reh白血病細(xì)胞與骨髓MSCs聯(lián)合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，骨髓MSCs對ALL細(xì)胞的細(xì)胞周期和凋亡無顯著影響，而當(dāng)ALL的細(xì)胞周期被遺傳性毒性藥物阻斷時，骨髓MSCs能增加S期細(xì)胞的比例，同時降低G2/M期細(xì)胞的比例，并證實了骨髓MSCs通過下調(diào)p21基因來影響ALL中使用遺傳性毒性藥物所造成的細(xì)胞周期停滯作用。此外，其結(jié)果表明，Wnt/β-catenin和Erk信號通路可能參與了骨髓MSCs下調(diào)p21基因這一過程，因此，針對微環(huán)境相關(guān)信號通路的治療可能是治療ALL的潛在新方法。MSCs是骨髓微環(huán)境的一個重要組成部分，CTGF在MSCs內(nèi)被高度表達(dá)，Battula等[10]研究證實，CTGF調(diào)控MSCs分化成脂肪細(xì)胞并在骨髓微環(huán)境內(nèi)產(chǎn)生瘦素，促進白血病細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中以合適的位置植入并生長。因此，抑制CTGF能降低癌細(xì)胞增殖和分化，而瘦素可能是白血病進展的關(guān)鍵介質(zhì)之一，針對瘦素的靶向治療也許能干擾白血病的進展。這一發(fā)現(xiàn)不僅利于深入理解其發(fā)生的分子機制,而且為其更有效的藥物治療提供了靶標(biāo)。

2MSCs與多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)

MM是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細(xì)胞的增生、積聚并分泌單克隆免疫球蛋白為特征，廣泛溶骨性損傷及其導(dǎo)致的變性性骨病是其顯著的臨床特征，約90%的患者存在骨損害。MM細(xì)胞頑固的生長優(yōu)勢關(guān)鍵在于其不斷改造以利于生存的腫瘤微環(huán)境。MSCs參與構(gòu)建MM微環(huán)境，與MM細(xì)胞的生長、骨質(zhì)破壞密切相關(guān)。雖然在干細(xì)胞研究領(lǐng)域中使用MSCs來治療MM骨病已經(jīng)受到相當(dāng)?shù)闹匾暎?，輸注MSCs是促進或是抑制癌細(xì)胞生長仍存在爭議。一些體外研究表明，MM患者的MSCs具有異常的基因組、表型和功能特性，這可能會支持和保護MM細(xì)胞免受自發(fā)的及藥物誘導(dǎo)的凋亡，從而有利于此病中的骨形成受損[11]。此外，最近有證據(jù)表明，在同基因小鼠模型中，當(dāng)皮下注射MSCs時，通過直接支持腫瘤血管和分泌促血管生成因子，能促進腫瘤生長和新生血管生成[12]。通過MSCs促進腫瘤生長也已在其他多種腫瘤模型中被觀察到[13]。與之相反的是，有研究則提示MSCs對腫瘤生長具有抑制作用[13]，特別是外源性MSCs能有效地促進骨形成，同時抑制MM骨病及高侵襲性MM細(xì)胞在骨中的生長[14]。此外，骨內(nèi)注射MSCs使其作為旁觀效應(yīng)細(xì)胞，已被證實能促進骨形成并抑制骨溶解，延緩MM生長和再生[14-15]。有關(guān)體內(nèi)環(huán)境對MSCs功能影響的新見解或許能解釋這些相矛盾的實驗結(jié)果[16-17]。

溶骨性病變理論支持針對MM進行細(xì)胞治療成功的可能性[14-15]，其中健康的外源性MSCs通過分泌營養(yǎng)因子可能會影響MM骨病，而非直接參與受損骨的再生。有研究發(fā)現(xiàn)，在骨髓基質(zhì)中，MM細(xì)胞和MSCs相互作用刺激產(chǎn)生dickkopf-1和IL-6，導(dǎo)致溶骨性損傷的形成和進展。此外，Wnt信號激活劑可能將MSCs從Dickkopf-1所引起的骨抑制作用中釋放，使釋放的MSCs修復(fù)現(xiàn)存的溶骨性病變。繼輔助使用干細(xì)胞治療MM后，Li等[14-15]提出，健康的MSCs或許可以獨立于其他的治療劑，使MM生長衰減，并能通過抑制破骨細(xì)胞及刺激內(nèi)源性成骨細(xì)胞來抑制MM骨病。疾病中骨髓環(huán)境的改變除了有利于MM細(xì)胞駐扎，同時也有利于注入外源性MSC并駐扎成為健康的MSCs，從而并誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[15]。但是，目前MSCs和MM細(xì)胞在體外及體內(nèi)的潛在“對話”仍然不明。已知Fas及其配體Fas-L是有關(guān)細(xì)胞凋亡的膜表面分子，二者的相互作用在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起重要作用，Atsuta等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在共培養(yǎng)的條件下，F(xiàn)as-L在MSCs中表達(dá)并誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡。此外，F(xiàn)as-L在體外和體內(nèi)通過阿司匹林激活，從而有效地抑制了MM細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

3MSCs與非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)

NHL是一組異質(zhì)性疾病，其生物學(xué)特點和臨床特征不盡相同，一方面取決于發(fā)生突變的惡性腫瘤細(xì)胞相關(guān)因子，同時惡性腫瘤細(xì)胞與非惡性微環(huán)境中的細(xì)胞群之間的相互作用對其也產(chǎn)生了影響。

濾泡型淋巴瘤(follicular lymphoma，F(xiàn)L)是一種常見的B細(xì)胞型惰性NHL，已有研究證實，MSCs誘導(dǎo)FL的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生化療抵抗[19]。MSCs對FL的B細(xì)胞的支持作用主要通過黏附分子的表達(dá)及相關(guān)整合來實現(xiàn)，整合過程如提供存活信號給FL的B細(xì)胞并結(jié)合到其同源受體，以及產(chǎn)生如IL-6和B細(xì)胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)等促存活因子[20]。此外，MSCs可以產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子直接作用于淋巴瘤，或通過影響在FL浸潤中發(fā)揮作用的CD4+Th細(xì)胞的活性和分化從而間接作用于淋巴瘤。Brady等[21]的研究證實，MSCs對FL浸潤中的濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells，TFH)和濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(follicular regulatory T cells，TFR)的支持作用部分是通過旁分泌產(chǎn)生的IL-6依賴機制而實現(xiàn)；MSCs通過誘導(dǎo)表達(dá)叉頭蛋白P3(forkheadboxprotein3，F(xiàn)oxP3)來促進TFH向TFR分化。由于TFH已被證實可以支持FL-B細(xì)胞存活，那么預(yù)期通過促進TFH細(xì)胞向TFR分化，能降低FL-B細(xì)胞的存活率。鑒于TFH和TFR的數(shù)量平衡很可能在某種程度上就決定這種疾病的生物學(xué)特性，那么暗示了靶向MSCs作為治療策略的可能性。

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是NHL中的一種特別的子類型，源自無套區(qū)周圍的生發(fā)反應(yīng)中心所產(chǎn)生的CD5+B細(xì)胞。在美國和歐洲，MCL約占成人NHL的5%～8%。MCL是一種侵襲性腫瘤，但隨著新的治療手段的推廣，患者的中位生存率一般為5～7年[22]。患者目前的生存時間不短，而MCL細(xì)胞通常在體外自發(fā)凋亡，這提示了或許某些因素對MCL的生存和增殖是必不可少的，而且這些因素并非來自MCL細(xì)胞本身。既往已經(jīng)對包括原代MCL在內(nèi)的多種類型的NHL細(xì)胞做了研究，證明了淋巴瘤細(xì)胞和MSCs的相互作用增加腫瘤細(xì)胞的存活及耐藥性[23-24]。有報道發(fā)現(xiàn)，MCL細(xì)胞(細(xì)胞系和原代細(xì)胞)和人類或小鼠的骨髓MSCs共培養(yǎng)，其結(jié)果是MCL細(xì)胞發(fā)生黏附。MCL細(xì)胞黏附至MSCs部分原因是由于其表面表達(dá)CXCR4、CXCR5和VLA-4[23,25]。細(xì)胞存活增加是由于細(xì)胞依賴性周期蛋白激酶抑制劑p21和p27的表達(dá)升高，這導(dǎo)致了細(xì)胞周期中可逆的G1期的停止。這些研究均證明，MCL細(xì)胞與MSCs共培養(yǎng)引起了MCL耐藥性的顯著增加，與此相關(guān)聯(lián)的是BAFF的表達(dá)增加及活化核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)存活途徑的激活[25-26]。上述研究均表明，MCL與MSCs之間的相互作用在MCL的生存和耐藥中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但需要注意的是，上述實驗幾乎都是在MCL和MSCs的短期共培養(yǎng)(12～24 h)體系中進行，為了進一步證實MCL和MSCs在長期共培養(yǎng)中的相互作用，Medina等[27]通過對鼠MSCs系MS-5和人類BM-MSCs分別與MCL原代細(xì)胞長達(dá)7個月的共培養(yǎng)，分析并得出結(jié)論，與MS-5或人類BM-MSCs共培養(yǎng)的MCL原代細(xì)胞在存活和增殖方面要優(yōu)于對照組中單獨培養(yǎng)的MCL細(xì)胞。MCL-MSCs的相互作用激活了BAFF/ NF-κB信號軸，從而導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡減少，增加MCL的遷移，增加耐藥性。此外，還證明了BAFF能增強CXCR4和CXCR5的配體-CXCL12和CXCL13的趨化能力，從而誘導(dǎo)MCL細(xì)胞遷移?？偟膩碚f，以上研究結(jié)果均表明，MSCs與MCL細(xì)胞的相互作用在MCL的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且上述分析有助于人們確定新的研究目標(biāo)以用于治療用途。

4結(jié)語

綜上所述，有關(guān)MSCs的研究依然是比較活躍的領(lǐng)域，新近關(guān)于MSCs和某些疾病尤其是血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的研究,不僅使人們對相關(guān)疾病的發(fā)病機制有了進一步的認(rèn)識,還解釋了目前的一些治療手段療效欠佳的部分原因,同時也為這些疾病新的治療策略的研究指出了一條新的道路，具有深遠(yuǎn)意義。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.040

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(31260232)；云南省中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人才培養(yǎng)基金資助項目(2010CI013)；云南省科技廳昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項基金資助項目(2012FB031)。

作者簡介：帥華洲(1987-)，碩士研究生，主要從事成體干細(xì)胞生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：(0871)65324888-2529；E-mail：shmxia2002@sina.com。

[中圖分類號]Q254；R55

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)04-0545-04

(收稿日期：2015-06-10修回日期：2015-10-14)