孫　妮，涂　然 綜述，王壽勇 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預防國際科技合作基地，重慶 400014)

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全身麻醉對嬰幼兒腦功能影響的臨床研究現狀

孫妮，涂然 綜述，王壽勇△審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院麻醉科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室/重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預防國際科技合作基地，重慶 400014)

[關鍵詞]麻醉藥，全身；大腦；嬰幼兒；臨床研究

傳統(tǒng)的觀點認為，盡管全身麻醉藥對中樞神經系統(tǒng)具有強烈的抑制作用，但是其作用時間短暫，消除快速，因此，不會對中樞神經系統(tǒng)功能造成長時間的不良影響。然而，動物實驗證據表明，全身麻醉藥作用于未成熟大腦，可以引起神經元大量死亡，阻礙神經細胞間突觸聯系的形成，并可導致實驗動物短期和長期大腦功能的異常[1-4]。這些研究結果引出了一個嚴肅的臨床問題：處于大腦快速生長發(fā)育期的新生兒或嬰幼兒，接受全身麻醉后，其大腦發(fā)育和功能形成是否會受到不良影響？由于動物實驗的結果并不能簡單外推應用于指導臨床工作，因此，近年來，相關臨床研究逐漸成為熱點，本文對有關進展進行綜述。

1全身麻醉對嬰幼兒大腦發(fā)育影響的爭議

有研究發(fā)現，與自然分娩的兒童相比，全身麻醉剖宮產的兒童5歲時學習能力沒有差異[5]。腹股溝斜疝修補術和幽門環(huán)肌切開術是嬰幼兒較為常見的手術，有研究對接受這兩種手術的患兒進行了研究，以15歲時綜合測試學習成績?yōu)橛^察指標，結果發(fā)現，與正常對照組兒童比較，2 689例疝修補和779例幽門環(huán)肌切開術的患兒，學習成績并未受到明顯影響[6-7]。文獻[8-9]的研究結果也與此一致。這些研究結果似乎表明，在從新生兒至3歲時，盡管大腦尚處于生長發(fā)育高峰和神經突觸形成的關鍵時期，全身麻醉并不至影響其正常發(fā)育和功能形成。但是，文獻[8-9]在上述同一系列研究中，還發(fā)現嬰幼兒期接受了2次或多次全身麻醉的兒童，遠期學習能力卻低于未接受麻醉的對照組。DiMaggio等[10]研究發(fā)現，與對照組兒童比較，接受2次和3次麻醉的患兒，其大腦發(fā)育和行為異常的相對危險度分別為2.9和4倍。這些研究結果似乎進一步表明，全身麻醉是否對患兒大腦發(fā)育產生不良影響，主要取決于麻醉的次數。

另外，Bartels等[11]對荷蘭雙胞胎數據庫進行了分析，他們首先以單卵雙生雙胞胎中二者同時具有早期麻醉暴露者為研究對象，結果發(fā)現，與無麻醉暴露的正常雙胞胎兒童比較，12歲時其學習成績和認知功能明顯降低。不過，研究者繼續(xù)對雙胞胎中僅其中之一具有麻醉暴露史者進行了進一步分析，結果發(fā)現，與他們的同胞相比，早期全身麻醉暴露對患兒學習成績和認知功能沒有明顯不良影響。作者認為，這說明遺傳背景才是影響兒童大腦發(fā)育和學習成績的決定因素，全身麻醉對此并無顯著不良影響。澳大利亞一項研究對2 868例嬰幼兒進行了回顧性分析(Raine研究)，發(fā)現其中有321例兒童在3歲以內接受了1次或多次全身麻醉，通過對比分析該批兒童10歲時的健康檔案，結果有麻醉史的兒童語言和神經認知功能受到明顯影響，其相對危險度為1.69～2.41。但是，其學習成績與對照兒童比較，并無明顯差異[12-13]。這在一定程度上說明，現有各項臨床研究結果之間的不一致性，部分原因是由于所選擇的檢測手段和指標不同所致，以學習成績作為判斷大腦發(fā)育是否受到影響，敏感性或許不足。

總的來看，早期全身麻醉暴露，是否影響大腦發(fā)育和功能形成，已經逐漸成為社會和專業(yè)領域關心的焦點科學問題。但是，現有臨床研究還存在一些固有的缺陷：(1)研究結果主要來自借用其他項目的臨床回顧性資料分析，所用數據庫的原始設計目的并非用于全身麻醉對大腦的影響，資料收集存在缺失或不完整的情況；(2)大腦發(fā)育和功能損害的表現形式、評價工具和標準，目前臨床上并沒有明確的判定標準；(3)這些研究資料收集時間大多始于二、三十年前，當時的麻醉方法、監(jiān)測手段和指標以及所用麻醉藥物與目前臨床工作大相徑庭，比如，氟烷、氯胺酮等藥物現在已基本退出臨床使用。此外，以人腦為對象的臨床研究，本身存在巨大的倫理困難和挑戰(zhàn)，疾病性質、持續(xù)時間、狀態(tài)、治療轉歸情況等不可避免會影響大腦發(fā)育，社會、家庭、文化、教育、環(huán)境等也必將成為影響結果的混雜因素。正是這些原因，導致現有臨床研究并未獲得高度一致性的研究結果，其對臨床實踐的指導價值有限，并不支持對目前的臨床工作做出實質性改變。在此情況下，經過精心設計和實施，充分考慮消除混雜因素的進一步臨床研究顯得非常必要和緊迫。

2實施中的大型研究項目

2.1嬰幼兒麻醉與神經發(fā)育評估項目(pediatric anesthesia and neuro development assessment，PANDA)研究2007年3月，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)成立了一個專門的咨詢委員會，系統(tǒng)的收集和分析了全身麻醉藥影響未成熟大腦發(fā)育的相關文獻和證據。結果認為，雖然尚沒有直接證據表明應當對現有的臨床麻醉實踐做出根本性改變，但全身麻醉藥是否對新生兒和嬰幼兒大腦造成嚴重傷害，已經成為迫切需要予以明確的問題[14-15]。因此，FDA與國際麻醉研究會(international anesthesia research society，IARS))共同發(fā)起了PANDA。PANDA項目為多中心、雙向隊列設計的臨床研究，由來自麻醉學、統(tǒng)計學、流行病學等多學科研究人員共同參與。以在3歲前接受了全身麻醉下疝氣手術的患兒為研究對象，納入患兒同胞兄妹為對照，實施前瞻性跟蹤隨訪，在8～15歲進行各項中樞神經功能評定。該項目可行性探索和初步研究結果已于2012年10月公布，通過對首批28對患兒回顧和前瞻性分析研究表明，兩組患兒的總智商以及語言、動作等功能均未發(fā)現明顯差異[16]。從2008年開始，PANDA項目每2年舉行1次項目論壇，收集和分析相關研究進展，制定下一步研究行動計劃。2012年，項目論壇首次納入了泌尿外科、普通外科、整形科和眼科臨床專家，對該項目所涉及的研究問題對各自領域的影響進行了充分的溝通和討論[17-18]。2014年4月的第4次論壇中，除了繼續(xù)引入外科專家參與討論和圓桌會議外，還引入了放射科、神經內科、心臟內科以及重癥醫(yī)學等學科專家，共同探討了早期手術與麻醉風險之間的平衡，以及應對麻醉風險的可能策略，包括建議采用新技術手段，合理安排臨床工作節(jié)奏等，盡量縮短患兒的全身麻醉時間。截止2014年論壇期間，該項目已經成功招募研究對象94對，但最終研究結果還需等待相當長的時間[19-20]。

2.2全身麻醉與細胞凋亡研究(general anesthesia and apoptosis study，GAS)GAS是由澳大利亞皇家兒童醫(yī)院Andrew Davidson教授主持的一項多中心、前瞻性、隨機臨床試驗(http://www.controlled-trials.com/ISRCTN12437565)。該項目旨在研究七氟烷吸入麻醉對接受疝氣手術的新生兒大腦發(fā)育的影響。觀察指標包括術后12 h內呼吸暫停發(fā)生情況，以及2、5歲時神經認知功能測定情況。對照組定義為單純局部阻滯麻醉的患兒(骶管阻滯、蛛網膜下腔阻滯或髂腹下髂腹股溝神經阻滯)，試驗組定義為七氟烷吸入聯合局部阻滯麻醉的患兒。2013年1月，該項研究成功完成了總共722例患兒的招募工作，目前正實施為期5年的前瞻性追蹤研究。雖然GAS研究預計最早將于2015年中期方可獲得初步研究結果，但項目首席研究員McCann女士認為，采用七氟烷吸入麻醉的患兒更容易發(fā)生低血壓、低二氧化碳血癥以及呼吸暫停等，這些因素可能影響患兒后期大腦發(fā)育，從而對研究結果造成干擾[21-23]。

2.3梅奧嬰幼兒麻醉安全研究(Mayo anesthesia safety in kids study，MASK)MASK是由梅奧醫(yī)學中心(Mayo Clinic)和美國國立毒理學研究中心(national center for toxicological research，NCTR)合作開展的臨床研究項目，它利用羅切斯特流行病項目數據庫(明尼蘇達州)，采用大型雙向隊列研究，探索單次或多次接受全身麻醉的嬰幼兒，其遠期大腦發(fā)育和認知功能是否受到不同程度的影響。該項目從2013年1月開始招募病例，短短半年時間就獲得70個病例入組，預計經過3年左右的時間，可獲得初步研究結果。上述3個大型臨床研究項目是當前本領域內的典型代表，其研究設計的主要目的就是要探索嬰幼兒期全身麻醉暴露后，兒童遠期大腦發(fā)育和功能形成是否受到不良影響。與以往研究比較，它們采取各種措施盡量消除或平衡了混雜因素對研究結果的可能影響，因而結果更值得期待。但是，這些研究的時間跨度都相當長，在研究期限內，社會發(fā)展、科技進步和經濟狀況變化，自然和人文環(huán)境的變遷，都可能成為影響兒童大腦發(fā)育和知識積累的重要因素，并可能對測試結果產生影響。而且，即便具有相同或相似的基因背景，在內外環(huán)境的共同影響下，個體智力發(fā)育成熟的速度、時機和規(guī)律也并不完全一致。也就是說，當發(fā)現個體智力測試低于對照時，可能無法準確分辨是由于個體發(fā)育差異所致，還是麻醉藥物暴露所致。

3結語

總之，全身麻醉對未成熟大腦發(fā)育的潛在影響，已經成為社會、家庭和各專業(yè)領域共同關注的熱點問題，現有研究結果尚無法得出明確的科學結論。在等待進一步的有力證據時，臨床實踐上平衡考慮外科手術時機與麻醉風險，是當前可以采取的正確措施。

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作者簡介：孫妮(1988-)，在讀碩士研究生，主要從事全身麻醉機制研究?！魍ㄓ嵶髡?，(023)63632143；E-mail：wangshyong@126.com。

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.043

[中圖分類號]R614.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)04-0554-03

(收稿日期：2015-06-23修回日期：2015-10-07)