張秋香陳楊姚麗

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戊酸雌二醇兩種給藥途徑在誘導排卵中對子宮內膜及宮頸黏液的影響

張秋香①陳楊①姚麗①

【摘要】目的：探討戊酸雌二醇兩種給藥途徑在誘導排卵中對子宮內膜及宮頸黏液的影響。方法：選擇2014年6月-2015年6月本院收治的140例排卵障礙性不孕癥患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為兩組，每組70例。A組給予克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇口服治療，B組給予克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇陰道給藥。比較兩組hCG日和hCG后7 d子宮內膜厚度、類型及hCG日宮頸黏液質量及評分。結果：A組hCG日及hCG后7 d子宮內膜厚度均低于B組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組hCG日A型子宮內膜所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；B組宮頸黏液拉絲度≥10 cm的患者所占比例、Ⅰ型結晶所占比例及hCG日的宮頸黏液評分均高于A組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論：戊酸雌二醇經陰道給藥可一定程度上改善子宮內膜容受性及宮頸黏液質量，且較口服給藥用量低、有效，可成為臨床促排卵過程中拮抗克羅米芬副作用的一種有效治療途徑。

【關鍵詞】戊酸雌二醇； 克羅米芬； 給藥途徑； 子宮內膜容受性； 宮頸黏液

①河南省黃河三門峽醫(yī)院 河南 三門峽 472000

First-author’s address：The Yellow River Sanmenxia Hospital，Sanmenxia 472000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.03.040

排卵障礙性不孕在所有女性不孕癥中占20％～40％，是導致女性不孕的主要因素之一。作為一線促排卵藥物的克羅米芬因其安全、簡便、價格便宜而廣泛應用于臨床。但克羅米芬同時具有的抗雌激素作用，一方面降低子宮內膜的容受性，影響受精卵著床；一方面使宮頸黏液變黏稠，不利于精子通過，使臨床妊娠率下降。故目前臨床上對于使用克羅米芬促排卵周期中的患者，通常是通過口服雌激素（戊酸雌二醇）的方法來增加子宮內膜厚度，增強子宮內膜容受性，改善宮頸黏液質量，提高妊娠率?？诜o藥雖然方便、有效，但其缺點是胃腸道反應較大、吸收緩慢、需經過肝臟的首過效應。而如今臨床上雌激素經陰道給藥主要用于治療絕經后婦女泌尿生殖道萎縮癥狀。雌激素經陰道黏膜吸收入血避免了在胃腸及肝臟的破壞，可提高藥物利用率、減輕胃腸道反應。目前對于經陰道補充雌激素研究較少，故本研究通過對比兩種不同給藥途徑下子宮內膜的厚度、形態(tài)及宮頸黏液的質量，從而為患者選擇一種更為安全、有效、副作用小的治療途徑，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月-2015年6月就診于本院生殖醫(yī)學科的不明原因排卵障礙不孕患者140例作為研究對象，年齡（28.3±2.1）歲，不孕年限2～8年，平均（2.51±1.96）年。所有患者均符合以下指標：（1）卵泡早期基礎內分泌正常；（2）子宮輸卵管造影提示雙側或一側通暢；（3）近3個月內未服用任何激素類藥物；（4）排除其他內分泌疾??；（5）男方精液常規(guī)正常。根據(jù)雌激素不同的給藥途徑分為兩組：A組為克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇口服給藥組；B組為克羅米芬聯(lián)合戊酸雌二醇陰道給藥組，每組70例。兩組年齡、不孕年限等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均于月經周期第3天起口服克羅米芬50 mg/次，1次/d，連服5 d。A組從月經周期第10天起口服戊酸雌二醇2 mg/d，卵泡直徑大于14 mm時改為4 mg/d，至排卵后改為2 mg/d，維持2周。B組從月經周期第10天起陰道放置戊酸雌二醇1 mg/d，卵泡直徑大于14 mm時改為2 mg/d，至排卵后改為1 mg/d，維持2周。

1.2.2 內膜測量方法 內膜測量采用飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀（ClearVue580）。內膜測量方法：沿中間矢狀平面顯示子宮剖面，測量垂直于中線反射波的子宮前后肌層與子宮內膜交界面間的最大距離。內膜類型按Gonen等陰道超聲子宮內膜形態(tài)分為A、B、C型：A型，呈三線型，外層和中央為強回聲線，外層與宮腔中線間為低回聲區(qū)或暗區(qū)；B型，均一的中等強度回聲，宮腔線回聲中線斷續(xù)不清；C型，均質強回聲，無宮腔中線回聲[1]。

1.3 觀察指標

1.3.1 內膜厚度和類型 兩組均于月經周期第10天開始B超監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內膜厚度及分型。至少一個成熟卵泡≥18 mm時，每日測定尿黃體生成素，當試條呈（＋）時，肌肉注射hCG 10 000 U，記為hCG日。記錄hCG日及hCG后7 d子宮內膜厚度和類型。

1.3.2 宮頸黏液涂片 于hCG日觀察兩組患者的宮頸黏液，觀察其黏稠程度和拉絲度并進行涂片。待黏液干燥后在OLYMPUS CX31顯微鏡下觀察結晶狀態(tài)。常見的宮頸黏液結晶有4型，Ⅰ型：典型羊齒植物葉狀結晶，主梗直而粗，分支密而長；Ⅱ型：較典型結晶，但主梗彎曲較軟，分支少而短，猶如樹枝著雪后的形態(tài)；Ⅲ型：為不典型結晶，樹枝形象模糊，分支少而疏，呈離散狀；Ⅳ型：主要為橢圓體或梭形物體[2]。根據(jù)宮頸黏液量、拉絲度、結晶型、顏色、宮頸口評分，每項滿分3分。總分0～3分為功能不全；4～7分為功能不良；8～10分為功能良好；10～15分為功能優(yōu)秀。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（％）表示，比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 子宮內膜厚度及類型 A組hCG日及hCG 后7 d子宮內膜厚度均低于B組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組hCG日A型子宮內膜所占比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組子宮內膜厚度及hCG日子宮內膜超聲反應類型比較

2.2 宮頸黏液 B組宮頸黏液拉絲度≥10 cm的患者所占比例、Ⅰ型結晶所占比例及hCG日的宮頸黏液評分均高于A組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組宮頸黏液比較

3 討論

克羅米芬是一種合成的非類固醇，其化學結構與雌激素相似，通過拮抗下丘腦雌激素受體，阻礙內源性雌激素對下丘腦的負反饋作用，從而使下丘腦刺激垂體分泌FSH而誘導卵泡生長發(fā)育。但克羅米芬同時具有的抗雌激素作用，一方面會降低子宮內膜甾體激素受體，影響子宮內膜發(fā)育和容受性，不利于胚胎著床；另一方面其與宮頸管的雌激素受體結合，使宮頸黏液變黏稠，不利于精子穿行。應用克羅米芬促排卵盡管血雌激素濃度顯著增高，但克羅米芬因代謝緩慢能在胞漿中潴留而維持高濃度，與雌二醇競爭結合靶細胞受體點，減少受體含量，改變受體平衡使其成不活動狀態(tài)，從而使受體更新減少，有效位點數(shù)減少，內膜靶細胞對雌二醇的敏感性降低[3]。因此，在使用克羅米芬促排卵的同時，同時加用少量雌激素（戊酸雌二醇），以增加子宮內膜厚度、改善子宮頸黏液的質量，利于精子通過及胚胎著床。

戊酸雌二醇是天然雌二醇的戊酸鹽，與人體內自身的雌激素結構相同，其生殖毒理學研究沒有提示潛在的致畸性，也未顯示對胎兒有風險。戊酸雌二醇的原料是谷固醇和膽固醇，主要來源于大豆，進入人體后代謝為雌二醇和戊酸，而戊酸最終代謝為水和二氧化碳?？诜拇萍に丶s75％經由腎臟排出，25％經肝臟代謝時與膽汁同時排入腸道。腸道內雌激素可被再吸收入血液循環(huán)和肝臟，形成肝腸循環(huán)，未被腸道吸收的部分與糞便一道排出體外。而諸多研究表明，應用外源性雌激素改善克羅米芬對子宮內膜及宮頸黏液的影響，不是因為血中雌激素水平的增高，而是與上調受體表達，使內膜及宮頸對循環(huán)中高雌激素水平反應有關。

子宮內膜增生的重要因素是雌激素，一定劑量的雌激素能促進子宮內膜生長和為容受態(tài)準備。有學者認為，克羅米芬的抗雌激素作用，使內膜發(fā)育延遲被認為是直接影響子宮內膜容受性的首要原因。小劑量的雌激素與克羅米芬合用可以改善克羅米芬所致的內膜菲薄狀態(tài)并提高子宮內膜的容受性。經陰道給藥劑量一般較口服劑量低，減少肝臟代謝負荷。Rigg等[4]提出，經陰道用微?；?7β-E22 mg 15 min，血雌二醇（E2）濃度明顯升高，4 h達峰值濃度（527±45）pg/mL，為基線水平的45倍，遠高于口服等劑量的血E2濃度，并避免了E2在腸、肝大量轉變?yōu)镋1，使E2/E1更接近生理比值。說明雌激素經陰道給藥，所需劑量比口服低。本研究中陰道給藥組的戊酸雌二醇用量亦低于口服給藥組，用量僅為口服給藥組的半量。王桂敏等[5]在研究戊酸雌二醇陰道給藥對絕經期婦女節(jié)育器取出的作用時發(fā)現(xiàn)，戊酸雌二醇短期大量口服胃腸道反應、乳房脹痛、頭痛、頭暈等副反應較大。而陰道局部應用戊酸雌二醇與口服組相比副反應低。張秦溪等[6]研究芬嗎通經陰道給藥對促排卵周期薄型子宮內膜的影響證實經陰道補充E2低劑量有效，當陰道用藥的劑量約為口服藥物劑量的1/10時，即可達到與口服相同的效果。

子宮內膜容受性是指子宮內膜處于允許囊胚定位、黏附、著床的一種狀態(tài)，是影響妊娠結局的重要因素之一。雌激素一向被認為在卵泡期的作用更為重要，卵泡期子宮內膜在雌激素的作用下，內膜表面上皮、腺體、間質、血管均呈增殖性變化，為胚胎著床做好準備。增殖期子宮內膜腺細胞、間質細胞、子宮內膜螺旋小動脈的平滑肌細胞富含大量的雌、孕激素受體，其中雌激素受體含量最高；子宮內膜間質細胞在雌激素作用下能產生大量酸性粘多糖，該物質依靠雌激素的作用在內膜間質中濃縮聚合，構成內膜間質基礎物質，對增殖期子宮內膜的成長起支架作用[7]。研究證實，補佳樂作為雌二醇類藥物，小劑量應用能夠改善不孕癥患者的子宮內膜厚度以及激素水平，有利于成功妊娠[8]。有學者認為外源性雌激素可逆轉克羅米芬對宮頸及子宮內膜的作用，主要是誘導雌激素受體的產生[9]。楊海虹等[10]的研究發(fā)現(xiàn)補充外源性雌激素組子宮內膜雌激素受體含量較對照組明顯增多，認為可能是通過上調內膜雌激素受體表達，使內膜對循環(huán)中高雌激素水平作出反應，從而達到改善內膜發(fā)育的作用。一定的子宮內膜厚度是胚胎種植的必備條件，內膜過薄可導致胚胎種植率降低，而適宜的厚度則可以使妊娠率增加。近年來研究亦認為內膜具有容受性，其厚度必須達到一定閾值，該閾值文獻報道5～8 mm不等。Zhang等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，hCG注射日內膜厚度≥8 mm時有較高的妊娠率。有研究發(fā)現(xiàn)88.2％成功妊娠者的子宮內膜厚度9.9～12.0 mm，超聲類型為A型，且A型子宮內膜的著床率高于B型和C型[12]。B超監(jiān)測子宮內膜厚度通過無損傷的方法反映了內膜的增生程度，經陰道超聲以其操作簡便、安全無創(chuàng)、可重復性的優(yōu)點成為不孕癥治療中評估子宮內膜容受性的必不可少的常規(guī)方法。

在性激素的影響下，宮頸腺細胞分泌黏液，其物理、化學性質及其分泌量均有明顯的周期改變。雌激素可刺激分泌細胞的分泌功能，隨著雌激素水平的不斷升高，至排卵期黏液分泌量增加，黏液稀薄、透明，延展性最大，拉絲度可達10 cm以上。克羅米芬阻斷了雌激素對宮頸的作用，對宮頸黏液出現(xiàn)不良影響可能與應用克羅米芬后雌激素受體的含量受影響，使雌激素不能與相應的受體結合，不能發(fā)揮有效的生理作用有關，導致宮頸黏液數(shù)量和質量異常，宮頸評分低下，影響精子的活動、儲存、生活和獲能[3]。

本研究結果表明，戊酸雌二醇經陰道給藥在增加hCG日和hCG后7 d子宮內膜厚度方面優(yōu)于口服給藥組，而在改善子宮內膜形態(tài)方面沒有明顯優(yōu)勢。對于宮頸黏液狀態(tài)和結晶類型的影響，經陰道給藥組黏液拉絲度≥10 cm的患者所占比例、Ⅰ型結晶所占比例以及hCG日宮頸黏液評分均明顯高于口服給藥組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結果表明，陰道給藥組在改善宮頸黏液拉絲度、結晶形態(tài)及宮頸黏液評分方面優(yōu)于口服給藥組，戊酸雌二醇經陰道給藥可一定程度上改善子宮內膜容受性及宮頸黏液質量，從而提高妊娠率。且戊酸雌二醇經陰道給藥較口服給藥用量低、有效，避免了經口服給藥的胃腸道反應，可成為臨床促排卵過程中拮抗克羅米芬副作用的一種更為有效的治療途徑。其作用機制可能與陰道用藥可增加局部雌激素受體含量、改變受體平衡、上調受體表達有關，但具體作用機制有待于進一步分子學水平的研究。

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Effect of Estradiol Valerate in Ovulation Induction through Two Kinds of Methods on the Endometrium and Cervical Mucus

/ZHANG Qiu-xiang，CHEN Yang，YAO Li.//Medical Innovation of China，2016，13（03）：134-137

【Abstract】Objective：To investigate the effect of Estradiol Valerate in ovulation induction through two kinds of methods on the endometrium and cervical mucus.Method：140 cases of anovulatory infertility patients in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into two groups，each group had 70 cases.Group A was given Clomiphene combined with Estradiol Valerate oral administration，group B was given Clomiphene combined with Estradiol Valerate through vagina.The thickness and type of the endometrium on the hCG injection day and 7 days after the injection of hCG，the quality and score of the cervical mucus were compared between the two groups.Result：The thicknesses of the endometrial on the hCG injection day and 7 days after the injection of hCG in Group A were lower than those in Group B，the differences were statistically significant （P＜0.05）.The difference in the proportion of type A endometrial between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.The proportion of patients with cervical mucus wiredrawing degrees more than 10 cm，the proportion of type Ⅰ crystallization and the score of cervical mucus on the hCG injection day in group A were higherbook=135,ebook=139than those in group B，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Estradiol Valerate by vaginal drug delivery can partly improve the endometrial receptivity and cervical mucus quality，with lower dosage and higher effect than oral administration.It can become an effective therapeutic approach in antagonism the side effect of Clomiphene during the process of clinical ovulation induction.

【Key words】Estradiol Valerate； Clomiphene； Route of administration； Endometrial receptivity；Cervical mucus

收稿日期：（2015-09-29） （本文編輯：王利）

通信作者：張秋香