王純田，柯永勝

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

PCI時(shí)代急性心肌梗死患者接受β受體阻滯劑治療的獲益與應(yīng)用策略

王純田，柯永勝?

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

20世紀(jì)80年代，β受體阻滯劑因可有效降低急性心肌梗死死亡率和保護(hù)心臟功能而被廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)的迅速發(fā)展，急性心肌梗死患者死亡率得到明顯改善。β受體阻滯劑應(yīng)用于急性心肌梗死患者是否繼續(xù)獲益存在爭(zhēng)議。本文就PCI時(shí)代有關(guān)β受體阻滯劑對(duì)心肌梗死面積、梗死后心力衰竭、死亡率等方面影響的研究作一回顧性分析，以利于β受體阻滯劑的合理應(yīng)用。

急性心肌梗死；β受體阻滯劑；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

［Abstrct］Back in the 1980s，β-blockers was widely used because of decreased myocardial infarction mortality and protected heart function.In recent years，with the rapid development of percutaneous coronary intervention（PCI）technology，the mortality of patients with acute myocardial infarction（AMI）significantly decreased.The issue of whether patients with AMI continue to benefit from β-blockers treatment is disputed.This review is aim to retrospect the researches about the effects of β-blockers on patients with AMI in aspects of myocardial infarct size，heart failure and mortality after AMI，meanwhile summarizing the rational use of β-blocker therapy in the PCI era.

［Key words］acute myocardial infarction；β-blockers；percutaneous coronary intervention

近年來急性心肌梗死（AMI）的發(fā)病率正逐年升高。隨著 “時(shí)間就是心肌”等理念的提出，在當(dāng)前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）技術(shù)能夠及時(shí)、有效地開通梗死相關(guān)血管，實(shí)現(xiàn)確切的心肌再灌注，對(duì)AMI預(yù)后的改善是一種積極有效的治療措施［1］。雖然β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI由來已久，而對(duì)于PCI時(shí)代β受體阻滯劑的使用已經(jīng)產(chǎn)生變化，因此對(duì)于當(dāng)前β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI患者的獲益及治療方法的研究至關(guān)重要。本文將對(duì)近年來關(guān)于β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI部分研究進(jìn)展作一綜述。

1　β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI患者的獲益機(jī)制

AMI病理生理學(xué)特征表現(xiàn)為交感神經(jīng)活動(dòng)過度激活，心率、心肌收縮力明顯增加而導(dǎo)致的心肌耗氧量增加。Seronde等［2］對(duì)AMI存活出院患者心率水平對(duì)5年死亡率的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果也證實(shí)AMI后，心率≥75次/min患者在1年死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于心率＜75次/min患者，這種影響在1年后不再明顯。β受體阻滯劑的獲益機(jī)制主要是通過降低交感神經(jīng)活動(dòng)、減慢心率，從而減少心肌耗氧量，改善心肌氧的供需平衡。β受體阻滯劑可縮小AMI患者心肌梗死面積、減少致命性心律失常發(fā)生、心肌再梗死及最大限度地維持左心室功能，同時(shí)能夠阻止或延緩心肌重塑。研究亦證實(shí)β受體阻滯劑可有助于減少AMI后心力衰竭患者的死亡率［3-5］。

2　β受體阻滯劑對(duì)AMI的影響

2.1對(duì)梗死面積的影響 在血管再通治療尚未應(yīng)用于臨床以前，臨床研究已明確證實(shí)β受體阻滯劑可限制梗死面積的擴(kuò)大及改善生存率［6-7］。目前，PCI技術(shù)可第一時(shí)間開通患者梗死血管，能有效地緩解心肌缺血、挽救瀕死心肌、限制梗死面積擴(kuò)大及降低死亡率［8］。近年來，大量研究評(píng)價(jià)了β受體阻滯劑對(duì)于限制心肌梗死面積擴(kuò)大的獲益情況。其中最著名的METOCARD-CNIC研究［3，9］將6 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，且無使用β受體阻滯劑禁忌證的Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)以下的前壁心肌梗死患者，隨機(jī)分為PCI前靜脈使用美托洛爾治療組（n=131）和不接受美托洛爾治療的對(duì)照組（n=139），共220（81%）例心?；颊咴?～7 d后使用MRI評(píng)價(jià)心肌梗死面積，該研究發(fā)現(xiàn)在PCI前靜脈應(yīng)用美托洛爾可明顯縮小心肌梗死面積，但并未增加β受體阻滯劑應(yīng)用相關(guān)的主要不良心血管事件。由此可見在PCI時(shí)代，在致力于盡量減少心肌梗死面積的治療上，β受體阻滯劑仍是獲益的。

2.2對(duì)心肌梗死后心力衰竭的影響 β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI，主要通過減少心肌梗死面積而保存左心室功能，長(zhǎng)期應(yīng)用亦通過改善心肌重塑等作用對(duì)心肌梗死后心力衰竭產(chǎn)生積極作用，明顯改善心衰患者預(yù)后。研究表明，β受體阻滯劑的這種作用與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑類藥物具有疊加效應(yīng)，在改善左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）方面明顯優(yōu)于單獨(dú)使用RAS抑制劑類藥物，故被廣泛應(yīng)用于各種原因所致的心力衰竭［10］。Hanada等［5］對(duì)AMI PCI術(shù)后應(yīng)用短效β受體阻滯劑的獲益與安全性進(jìn)行了研究，共納入96例患者，所有患者均未發(fā)現(xiàn)存在心源性休克證據(jù)，隨機(jī)分為蘭地洛爾治療組（n=47）和非蘭地洛爾治療對(duì)照組（n=49）。所有患者均在發(fā)生AMI 12 h內(nèi)行PCI術(shù)。蘭地洛爾治療組6個(gè)月后左心室EF值明顯高于心肌梗死后 2周的水平 ［（52.0± 1.5）%vs（49.1±1.5）%，P=0.01］，但對(duì)照組EF值并沒有改變；對(duì)照組6個(gè)月后左心室舒張末期容積明顯高于心肌梗死后2周的水平 ［（78.0± 2.7）ml vs（72.5±2.8）ml，P=0.02］，而在蘭地洛爾治療組并未增加。該研究表明，在AMI PCI術(shù)后早期應(yīng)用蘭地洛爾是安全的，且慢性期應(yīng)用具有改善心功能和阻止心肌重塑作用。METOCARD-CNIC研究［11］將270例癥狀出現(xiàn)6 h內(nèi)且Killip分級(jí)≤Ⅱ級(jí)的急性前壁ST段抬高AMI患者隨機(jī)分為靜脈使用美托洛爾組治療和對(duì)照組。長(zhǎng)期隨訪202例患者（每組各101例），心臟MRI評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，美托洛爾組心肌梗死6個(gè)月后的左心室EF值明顯高于對(duì)照組 ［（48.7±9.9）%vs（45.0±11.7）%，P=0.025］；左心室EF值≤35%的比例低于對(duì)照組（11%vs 27%，P=0.006）；同時(shí)滿足植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）植入Ⅰ類適應(yīng)證的比例亦明顯低于對(duì)照組（7%vs 20%，P=0.012）。上述研究表明，對(duì)于Killip分級(jí)Ⅱ級(jí)以下的前壁心肌梗死患者早期靜脈使用美托洛爾明顯增加遠(yuǎn)期左心室EF值、減少嚴(yán)重的左心室收縮功能障礙及ICD的植入需要。

2.3對(duì)梗死后死亡率的影響 長(zhǎng)期以來，β受體阻滯劑一直基于降低AMI后死亡率而被各大指南推薦使用，但這些推薦依據(jù)多是建立在再灌注治療廣泛應(yīng)用于臨床前期的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。近年來隨著PCI技術(shù)的推廣，AMI患者得到了及時(shí)的再灌注治療，已顯著降低患者的死亡率［12］。在PCI時(shí)代，已有研究證實(shí)，β受體阻滯劑可有效改善臨床結(jié)果和降低死亡率［13］。Choo等［14］對(duì)2004至2009年3 019例接受PCI治療的AMI患者的研究發(fā)現(xiàn)，非β受體阻滯劑治療組（n=595）全因死亡率及心血管事件死亡率明顯高于接受β受體阻滯劑治療組（n=2 424）［分別為10.8%vs 5.7%；7.6% vs 2.6%，P＜0.01）］。表明β受體阻滯劑能夠減少接受PCI的AMI患者的遠(yuǎn)期死亡率及改善其心肌功能。Yang等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于接受PCI的急性ST段抬高型AMI患者長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)臨床結(jié)果影響的研究。該研究入選了2005至2010年行直接 PCI的 ST段抬高型 AMI患者（n=8 510），隨機(jī)分為接受β受體阻滯劑治療組（n=6 873）和非β受體阻滯劑治療組（n=1 637），觀察終點(diǎn)事件為全因死亡率。在隨訪平均367 d后，接受β受體阻滯劑治療組全因死亡人數(shù)高于非β受體阻滯劑治療組（P＜0.01），經(jīng)過2∶1傾向評(píng)分匹配后顯示β受體阻滯劑的應(yīng)用與降低全因死亡率的發(fā)生有明顯相關(guān)性（2.8%vs 4.1%，校正危險(xiǎn)比：0.46，95%可信區(qū)間：0.27～0.78，P= 0.004）。該研究表明，在AMI患者PCI術(shù)后長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑可降低遠(yuǎn)期死亡率。但Nakatani等［16］的研究結(jié)果卻與上述2項(xiàng)研究不完全一致。該研究對(duì)5 628例24 h內(nèi)行急診PCI的ST段抬高性AMI存活出院患者進(jìn)行了平均1 430 d的長(zhǎng)期隨訪。結(jié)果顯示，使用β受體阻滯劑與否，2組患者死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.2%vs 6.2%，P= 0.768）；但在亞組分析中顯示，對(duì)于GRACE評(píng)分≥121分的高?；颊呤褂忙率荏w阻滯劑可明顯降低其死亡率。故此研究認(rèn)為，β受體阻滯劑可降低高風(fēng)險(xiǎn)患者的死亡率，而對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者的獲益并未顯現(xiàn)。目前關(guān)于 PCI時(shí)代β受體阻滯劑應(yīng)用于AMI是否進(jìn)一步降低死亡率的問題，大多數(shù)證據(jù)支持獲益，但結(jié)合Nakatani等［16］的研究數(shù)據(jù)，筆者認(rèn)為β受體阻滯劑在接受PCI的AMI患者中的應(yīng)用，需根據(jù)死亡風(fēng)險(xiǎn)的高低而個(gè)體化應(yīng)用。

2.4β受體阻滯劑應(yīng)用策略對(duì)臨床獲益的影響β受體阻滯劑在AMI患者中的應(yīng)用尤其需要考慮劑型、劑量、給藥時(shí)間、有效性及安全性問題。已有研究證實(shí)，在PCI時(shí)代口服β受體阻滯劑依舊可降低患者死亡率［16］。雖然目前指南并未推薦靜脈使用β受體阻滯劑。但有研究發(fā)現(xiàn)，在最終心肌損傷中有50%是發(fā)生再灌注治療之前［17］，故有研究致力于探討急診PCI實(shí)施前，靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑患者獲益情況。研究結(jié)果表明，急診PCI前靜脈使用β受體阻滯劑能夠減少患者心肌梗死面積、改善左心室功能及減少死亡率等，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)增加心力衰竭、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［3，18］。同樣，上述結(jié)論亦在AMI動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)［18-19］中證實(shí)。但是，Park等［20］對(duì) 13 110例急性ST段抬高型AMI患者進(jìn)行的研究結(jié)論卻值得讓人深思，該研究患者中21%早期接受靜脈使用β受體阻滯劑，65%早期接受口服制劑，14%延遲（＞24 h）使用β受體阻滯劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與口服β受體阻滯劑相比，靜脈及延遲使用β受體阻滯劑均有更高的心源性休克、室性心律失常及急性心力衰竭發(fā)生率；同時(shí)早期接受任何形式的β受體阻滯劑均增加了院內(nèi)死亡率。關(guān)于劑量和安全性問題，我國(guó)COMMIT-CCS2大型臨床試驗(yàn)結(jié)果明確證明，在排除禁忌證后，中國(guó)人口服200 mg控釋美托洛爾組與安慰劑組比較，2組Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)的發(fā)生比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］，研究結(jié)論亦與西方同類研究相似，說明國(guó)人可應(yīng)用與西方國(guó)家相當(dāng)?shù)摩率荏w阻滯劑劑量并同時(shí)得到最大獲益。2015年 《柳葉刀雜志》上發(fā)表的長(zhǎng)達(dá)10年的回顧性分析——中國(guó)冠心病醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià)和臨床轉(zhuǎn)化研究（China PEACE）揭示，在再灌注治療時(shí)代，我國(guó)急性ST段抬高型AMI患者院內(nèi)治療死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率并未見明顯改善［22-23］，剖析原因很大部分歸因于藥物的不規(guī)范使用，尤其是被證實(shí)可降低死亡率的β受體阻滯劑的不合理應(yīng)用（包括AMI患者入院24 h內(nèi)劑量使用不足和在心源性休克高風(fēng)險(xiǎn)患者中過度使用）。

3　現(xiàn)狀及展望

PCI時(shí)代，AMI患者早期足量使用β受體阻滯劑仍可明顯改善預(yù)后［10］。目前，2013 ACCF/ AHA STEMI診治指南［24］推薦：無禁忌證的ST段抬高型AMI患者24 h內(nèi)常規(guī)口服（Ⅰ類證據(jù)，B類推薦）或靜脈注射（Ⅱa證據(jù)，B類推薦）β受體阻滯劑治療；且建議ST段抬高型AMI患者在住院期間或出院后均應(yīng)長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑。我國(guó)2015年急性ST段抬高型AMI診斷和治療指南［25］推薦：無禁忌證的ST段抬高型AMI患者24 h內(nèi)常規(guī)口服β受體阻滯劑（Ⅰ類證據(jù)，B類推薦）；若患者耐受良好，2～3 d后換用相應(yīng)劑量的長(zhǎng)效控釋制劑?？诜率荏w阻滯劑治療臨床獲益證據(jù)充分，靜脈使用β受體阻滯劑的臨床獲益尚存在爭(zhēng)議，需更多相關(guān)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］Hagen TP，H?kkinen U，Belicza E，et al.Acute myocardial infarction，use of percutaneous coronary intervention，and mortality：A comparative effectiveness analysis covering seven european countries［J］.Health Econ，2015，24（Suppl 2）：88-101.

［2］Seronde MF，Geha R，Puymirat E，et al.Discharge heart rate and mortality after acute myocardial infarction［J］.Am J Med，2014，127（10）：954-962.

［3］Ibanez B，Macaya C，Sanchez-Brunete V，et al.Effect of early metoprolol on infarct size in ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention：the Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction（METOCARD-CNIC）trial［J］.Circulation，2013，128（14）：1495-1503.

［4］Hirschl M，Wollmann C，Erhart F，et al.Benefit of immediate beta blocker therapy on mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Crit Care Med，2013，41（6）：1396-1404.

［5］Hanada K，Higuma T，Nishizaki F，et al.Randomized study on the efficacy and safety of landiolol，an ultra-short-acting β1-adrenergic blocker，in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Circ J，2012，76（2）：439-445.

［6］Metoprolol in acute myocardial-infarction（MIAMI）：A randomized placebo-controlled international trial.The MIAHI Trail Research Group［J］.Eur Heart J，1985，6（3）：199-226.

［7］Kjekshus JK.Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-tterm acute myocardial infarction intervention trials［J］.Am J Cardiol，1986，57（12）：43F-49F.

［8］ESC，Steg PG，James SK，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation［J］.Eur Heart J，2012，33（20）：2569-2619.

［9］Roolvink V，Rasoul S，Ottervanger JP，et al.Rationale and design of a double-blind，multicenter，randomized，placebo-controlled clinical trial of early administration of intravenous β-blockers in patients with ST-elevation myocardial infarction before primary percu-taneous coronary intervention：EARLY β-blocker Administration before primary PCI in patients with ST-elevation Myocardial Infarction trial［J］.Am Heart J，2014，168（5）：661-666.

［10］Konishi M，Haraguchi G，Yoshikawa S，et al.Additive effects of β-blockers on renin-angiotensin system inhibitors for patients after acute myocardial infarction treated with primary coronary revascularization［J］.Circ J，2011，75（8）：1982-1991.

［11］Pizarro G，F(xiàn)ernández-Friera L，F(xiàn)uster V，et al.Long-term benefit of early pre-reperfusion metoprolol administration in patients with acute myocardial infarction：results from the METOCARDCINC trial（Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an A-cute Myocardial Infarction［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（22）：2356-2362.

［12］Krumholz HM，Wang Y，Chen J，et al.Reduction in acute myocardial infarction mortality in the United States：risk-standardized mortality rates from 1995-2006［J］.JAMA，2009，302（7）：767-773.

［13］Valle JA，Zhang M，Dixon S，et al.Impact of pre-procedural beta blockade on inpatient mortality in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction［J］.Am J Cardiol，2013，111（12）：1714-1720.

［14］Choo EH，Chang K，Ahn Y，et al.Benefit of β-blocker treatment for patients with acute myocardial infarction and preserved systolic function after percutaneous coronary intervention［J］.Heart，2014，100（6）：492-499.

［15］Yang JH，Hahn JY，Song YB，et al.Association of beta-blocker therapy at discharge with clinical outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.JACC Cardiolvas Interv，2014，7（6）：592-601.

［16］Nakatani D，Sakata Y，Suna S，et al.Impact of beta blockade therapy on long-term mortality after ST-segment elevation acute myocardial infarction in the percutaneous coronary intervention era［J］.Am J Cardiol，2013，111（4）：457-464.

［17］Yellon DM，Hausenloy DJ.Myocardial reperfusion injury［J］.N Engl J Med，2007，357（11）：1121-1135.

［18］Ibanez B，Cimmino G，Prat-González S，et al.The cardioprotection granted by metoprolol is restricted to its administration prior to oronary reperfusion［J］.Int J Cardiol，2011，147（3）：428-432.

［19］Ibanez B，F(xiàn)uster V，Macaya C，et al.Study design for the“effect of METOprolol in CARDioproteCtioN during an acute myocardial InfarCtion”（METOCARD-CNIC）：a randomized，controlled parallel-group，observer-blinded clinical trial of early pre-reperfusion metoprolol administration in ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Am Heart J，2012，164（4）：473-480.e5.

［20］Park KL，Goldberg RJ，Anderson FA，et al.Beta-blocker use in ST-segment elevation myocardial infarction in the reperfusion era（GRACE）［J］.Am J Med，2014，127（65）：503-511.

［21］Chen ZM，Pan HC，Chen YP，et al.Early intravenous then oral metoprolol in 45，852 patients with acute myocardial infarction：randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2005，366（9497）：1622-1632.

［22］Zhang H，Masoudi FA，Li J，et al.National assessment of early β-blocker therapy in patients with acute myocardial infarction in China，2001-2011：The China Patient-centered Evaluative Assessment of Cardiac Events（PEACE）-Retrospective AMI Study［J］.Am Heart J，2015，170（3）：506-515.e1.

［23］Li J，Li X，Wang Q，et al.ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011（the China PEACE-Retrospective Acute Myocardial Infarction Study）：a retrospective analysis of hospital data［J］.Lancet，2015，385（9966）：441-451.

［24］O’Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/ AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：executive summary：a report of the American College Cardioloy Foundation/American Heart Association Task Force on practice Guidelines［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：e78-e140.

［25］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南 ［J］.中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

Benefit and Application of β-blocker Therapy for Patients with AMI in the Era of PCI

WANG Chuntian，KE Yongsheng?
（Department of Cardiology，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

R541.4

A

1008-2344（2016）03-0198-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.023

2016-01-01

（文敏 編輯）

柯永勝（1962—），男（漢），主任醫(yī)師，教授，研究方向：心血管病學(xué).E-mail：keyongsheng@163.com