楊鵬云，張輝，程同杰，雷玉楠

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級15班，遼寧 沈陽 110034；2.化學(xué)教研室；3.臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級11班）

羅沙替丁醋酸酯合成工藝的研究

楊鵬云1，張輝2?，程同杰3，雷玉楠1

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級15班，遼寧 沈陽 110034；2.化學(xué)教研室；3.臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級11班）

目的：考察羅沙替丁醋酸酯的合成工藝，確定較好的合成反應(yīng)條件。方法：采用正交試驗(yàn)法投料，分步考察合成羅沙替丁醋酸的鹽酸鹽每一步反應(yīng)的合成工藝，將合成數(shù)據(jù)用Excel做數(shù)據(jù)處理。結(jié)果：合成了羅沙替丁醋酸的鹽酸鹽，第1步、第2步、第3步反應(yīng)總收率分別為75.8%、97.0%、98.0%，收率穩(wěn)定，第4步反應(yīng)總收率為59.3%。四步反應(yīng)總收率為28.8%。結(jié)論：合成工藝路線比較簡單易于放大、所用試劑沒有環(huán)境污染、價(jià)格廉價(jià)，生產(chǎn)成本相對較低。

羅沙替丁醋酸酯；間羥基苯甲醛；H2-受體拮抗劑；抗?jié)?；合成工?/p>

［Abstract］Objective：To synthesize roxatidine acetate and its salt.Methods：Using orthogonal test method，reactant ratio was made.Roxatidine acetate was synthesized.Excel was used to synthesize data and make statistics chart.Result：Salt of roxatidine acetate was synthesized in four steps with overall yield of 28.8%.Conclusion：The process is moderate and simple and the production cost is low.

［Key words］roxatidine acetate；hydroxybenzaldehyde；H2-Receptor antagonists；anti-ulcer；synthetic process

羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽是一種抗?jié)兯幬?，為?代H2受體拮抗劑，該產(chǎn)品盡管在國外已有上市，但在國內(nèi)還沒有上市［1］。本研究在前期合成出羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的基礎(chǔ)上［2］，在試劑廉價(jià)和環(huán)保符合要求前提上，詳細(xì)考察了其每一步合成反應(yīng)工藝。

1　化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器 毛細(xì)管法測定熔點(diǎn)（溫度未經(jīng)校正）；紅外光譜用Bruker IR-FIS-55型光譜儀測定，溴化鉀壓片；核磁共振氫譜用Bruker ARX-300儀測定（DMSO-d6為溶劑，內(nèi)標(biāo)TMS）；Finnigan SSQ-710型質(zhì)譜儀。

1.2試劑 間羥基苯甲醛（分析純，瑞士）；甲胺鹽酸鹽、異丙胺、正丁胺（化學(xué)純，上海試劑一廠）；其它試劑為國產(chǎn)分析純。

1.3化學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.13-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的制備 間羥基苯甲醛 5、15.3、30.6、30.6、50、53.6、55.2 g和88%的甲酸5、15、30、30、49、53.6、60 ml于三頸瓶中；在強(qiáng)力攪拌下滴加50 ml（0.5 mol）的哌啶 0.1、0.2、0.6、0.7、0.5、0.4、0.3 mol，在一定的溫度下加熱2 h。冷卻，得米色的沉淀粗品；將粗品用活性炭脫色，得到白色純品，收 率 分 別 為89.2%、68.9%、94.8%、95.2%、95.6%、95.4%、94.3%， 總 收 率 為75.8%。熔點(diǎn)（melting point，Mp）136～138℃。產(chǎn)物（Ⅰ）的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［3］值一致。

1.3.23-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的制備 在 25、25、80、80、160、150、200 ml的二甲基甲酰胺（DMF）中分別加入1.2、1.2、4.8、4.8、9.6、10、10 g的（Ⅰ），1.05、1.05、4.2、4.2、8.4、8.68、8.68 g的3-氯丙胺鹽酸鹽（自制過程見文獻(xiàn)［3］），過量3倍的NaOH。加熱2 h后，過濾，減壓蒸出濾液中的DMF，加水，用二氯甲烷萃取。不用分離，直接用作下步反應(yīng)。得淡黃色油狀物（Ⅱ），收率分別為88.5%、89.9%、83.9%、59.7%、97.2%、79.2%、68.2%。產(chǎn)物（Ⅱ）的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［4］值一致。

1.3.3N-｛3-［3-（1-基甲哌啶）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的制備 在含Ⅱ（2、2、4.66、5、10.1、10.6、10.7 g）的二氯甲烷，加入2.28、2.23、5.19、5.56、11.3、11.79、11.88 g的無水碳酸鉀，冰水浴下，滴加與Ⅱ等摩爾量的氯乙酰氯，反應(yīng)1 h。加冷水10 ml，用飽和的鹽水洗2次。蒸去溶劑，得黃色油狀產(chǎn)物（Ⅲ），收率分別為 91.7%、87.1%、96.4%、97.1%、98%、95.5%、90.5%。（文獻(xiàn)值［4］：收率95.5%），產(chǎn)物（Ⅲ）的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［4］值一致。

1.3.4羅沙替丁醋酸酯及其鹽的制備 將1.07、2.4、2.49、1.5、10.06、13.24、2.88 g的Ⅲ溶于40、40、40、40、150、180、50 ml的DMF中，加入1.97、2.19、2.26、1.36、9.12、12.06、2.61 g無水醋酸鉀，升溫90～100℃，加熱2 h；過濾，加適量的冰水，用二氯甲烷萃取，水層用乙酸乙酯萃取。旋盡溶劑，將殘留物用乙酸乙酯稀鹽酸液調(diào) pH=3.0，得白色固體羅沙替丁鹽酸鹽（Ⅳ），收率分別為 59.3%、36.8%、38.3%、53.4%、38.0%、25.2%、49.4%。反應(yīng)總收率50.41%。產(chǎn)物（Ⅳ）的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)［4］值一致。

2　結(jié)果與討論

2.1. 3-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的工藝考察將Ⅰ的工藝考查數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號Ⅰ5、Ⅰ6、Ⅰ7的收率較高，批號Ⅰ5：當(dāng)間羥基苯甲醛的用量為30.6 g、哌啶的用量為50 g、甲酸（88%）的用量為30 ml時(shí)，產(chǎn)量45.84 g，粗產(chǎn)物的收率最高為95.6%。反應(yīng)收率比較穩(wěn)定。見圖1。

圖1　3-（1-哌啶甲基）苯酚（Ⅰ）的工藝考察

2.2N-3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的工藝考察 將Ⅱ的工藝考查數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅱ4，當(dāng)Ⅰ用量為9.6 g、3-氯丙胺鹽酸鹽的用量為8.4 g、NaOH的用量為28.4 g、DMF的用量為160 ml，產(chǎn)量12.04 g，產(chǎn)物的收率最高為97.0%。收率穩(wěn)定，產(chǎn)率較高。見圖2。

圖2　N-3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙胺（Ⅱ）的工藝考察

2.3N-｛3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的合成工藝考察 將Ⅲ的工藝考察數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅲ1，當(dāng)Ⅱ用量為10.10 g、碳酸鉀的用量為11.3 g、氯乙酰氯的用量為5.99 g、二氯甲烷的用量為100 ml時(shí)，產(chǎn)量13.04 g，產(chǎn)物的收率最高為98.0%，收率穩(wěn)定。見圖3。

圖3　N-｛3-［3-（1-哌啶甲基）苯氧基］丙基｝氯乙酰胺（Ⅲ）的工藝考察

2.4羅沙替丁鹽酸鹽Ⅳ的合成工藝考察 將Ⅳ的合成工藝考察數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅳ1，當(dāng)Ⅲ的用量為1.07 g（0.003 3 mol）、碳酸鉀的用量為1.97 g（0.009 9 mol）、DMF的用量為40 ml時(shí)，產(chǎn)量 2.61 g（6.79 mmol），產(chǎn)率為59.3%。但產(chǎn)品的收率并不穩(wěn)定。見圖4。

圖4　羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽Ⅳ的合成工藝考察

羅沙替丁醋酸鹽酸鹽的整個(gè)工藝考察結(jié)果為：95.6%×79.3%×97.0%×79.2%×98.0%×59.3%× 85%×99.85%=28.8%。即羅沙替丁醋酸酯的鹽酸鹽總收率為28.8%。

［1］Yasui W，Oue N，Ono S，et al.Histone acetylation and gastrointestinal carcinogenesis［J］.Ann N Y Acad Sci，2009，983：220-231.

［2］張輝，趙冬梅，程卯生，等.苯氧丙胺類化合物和合成與抑酸活性的研究 ［J］.中國新藥雜志，2005，14（3）：316-319.

［3］Ueda K，Ishii K，Shinozaki K，et al.Synthesis and pharmacological properties of N-｛3-［3-（1-piperidinymethyl）phenoxy］propyl｝-2-（2-hydroxyethylthio）acetimide and related compounds as antiulcer agents.I［J］.Chem Pharm Bull（Tokyo），1990，38（11）：3035-3041.

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Study on Synthetic Process of Roxatidine Acetate

YANG Pengyun1，ZHANG Hui2?，CHENG Tongjie3，LEI Yunan1
（1.Class 15 Grade 2010，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Chemistry；3.Class 11 Grade 2012）

R965.2

A

1008-2344（2016）03-0209-02

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.026

2016-01-07

（文敏 編輯）

沈陽醫(yī)學(xué)院科技開發(fā)轉(zhuǎn)化項(xiàng)目資助課題（No. 20136062）

張輝（1959—），女（漢），教授，博士，研究方向：藥物化學(xué).E-mail：a13998826073@163.com