李婭君，王多姿，黃慧英，郭富強△

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；3.四川省樂山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 樂山 614000)

△通訊作者

心房顫動與缺血性卒中相互關(guān)系的研究進展

李婭君1，王多姿2，黃慧英3，郭富強2△

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；3.四川省樂山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 樂山 614000)

心房顫動(簡稱房顫)是最為常見的心律失常，也是缺血性卒中的重要原因。隨著年齡的增加，房顫與其死亡率和缺血性卒中的發(fā)病率升高明顯相關(guān)。房顫引起的腦卒中具有梗死面積大、患者病情重、死亡率高等特點，其危險分層模式主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc，后者較前者更加方便指導醫(yī)生是否使用抗凝劑。房顫后發(fā)生缺血性卒中的機制可能與高凝狀態(tài)及血液中一些相關(guān)生物學標志有關(guān)。房顫引起的卒中是可以進行有效的預防并可以大大減少其死亡率及致殘率，減輕社會和家庭沉重的負擔。本文就心房顫動與缺血性卒中的相互關(guān)系的研究進展進行綜述。

心房顫動；缺血性卒中；危險因素；機制；預防

腦卒中是導致成人殘疾的重要原因，也是全球排名第二的死亡原因。缺血性卒中占其中的60%～70%，按照急性腦卒中Orgl10172治療試驗(TOAST)病因分型，心源性腦卒中約占20%[1]。心房顫動(簡稱房顫)是臨床相關(guān)最常見的心律失常[2]，是心源性卒中最為常見的原因，約占50%左右。研究表明房顫可使卒中風險增加5倍[3]，并且房顫與非房顫相關(guān)的卒中比較，房顫患者卒中的死亡率較高，有更嚴重的致殘率、更長的住院時間及更差的功能恢復[4]，給公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來重大的負擔。本文就將對房顫與缺血性卒中的相關(guān)研究做綜述。

1 房顫和卒中的患病率

房顫患病率在發(fā)展中國家增加很明顯，預計2050年，委內(nèi)瑞拉的房顫患者人數(shù)將從目前的23萬增加到100萬以上；在印度將從500萬增加到750萬；而在中國60歲以上的房顫患病率預計要增加到900萬[5]。在房顫增加的同時，腦卒中的風險也在增加[6]，全球范圍內(nèi)，腦卒中死亡人數(shù)2005年為600萬，預計2030年增加到800萬。這些數(shù)據(jù)說明在未來的幾十年，由房顫引起的卒中將急劇增加。

2 房顫相關(guān)性缺血性卒中的危險因素

心房顫動卒中風險工作組及Ron等對房顫患者缺血性卒中的危險因素的Meta分析顯示[7，8]，最常見的危險因素是心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡、既往卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作[9]。房顫患者危險因素越多，發(fā)生缺血性卒中的概率越大。

近年來女性被認為也是一個重要的危險因素。最近一項薈萃分析探討女性是否作為房顫相關(guān)性卒中的危險因素而納入17項研究[4]，結(jié)果顯示：女性房顫患者較男性發(fā)生卒中風險高1.31倍，尤其是老年女性，提示房顫患者卒中風險評估時，女性應(yīng)作為一個重要的危險因素被考慮。女性房顫患者卒中發(fā)病率高的原因可能與更年期的女性雌激素水平和雌激素受體會嚴重減少有關(guān)，這些改變有助于炎性細胞因子在血液中高凝狀態(tài)的形成，易形成血栓而導致缺血性卒中的發(fā)生[10]。另外，一項來自荷蘭超過100萬人的死亡報告登記研究表明[11]：年齡45～59歲的男性死于心腦血管疾病的較女性多，因此女性長壽的人數(shù)相對多，而房顫患者在年齡較大的人群中常見，說明女性房顫患者較男性比例高，間接說明發(fā)生房顫相關(guān)的缺血性卒中女性多。另外Nadeem等[12]將患者分為慢性阻塞性肺疾病組、房顫組、房顫+慢性阻塞性肺疾病組，對他們進行隨訪統(tǒng)計，缺血性卒中在三組的發(fā)病率分別為11.8%、29.8%、39.7%，提示慢性阻塞性肺疾病可能增加房顫患者發(fā)生缺血性卒中風險性。

3 房顫患者發(fā)生缺血性卒中的機制

房顫引起的缺血性卒中最常見是左房血栓脫落栓塞血管，該類型約占房顫引起缺血性卒中所有原因中五分之一[13]。左心房盲端的通道是左心耳(LAA)，左心耳有一個狹長的入口，這一解剖特點使得在此的血流減少，并且狹長的缺口在血流沖擊下造成心房逐漸擴張[14]。而房顫患者，特別是陣發(fā)性房顫將導致左心房血流動力學的改變，血流速度的降低，在左心耳處易形成血栓[15]。還有研究顯示在房顫患者左心房會有更多的膠原蛋白沉積和心肌纖維化增加[16]，這些結(jié)構(gòu)改變都有助于血栓形成。一些炎癥介質(zhì)如IL-6、C-反應(yīng)蛋白也被證實與房顫相關(guān)性卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。在對423例非瓣膜性房顫患者隨訪發(fā)現(xiàn)：94例發(fā)生腦血管事件，將他們與未發(fā)生腦血管事件的患者比較，血清中血管性假血友病因子[18]和可溶性E選擇素明顯高于對照組(P< 0.001)，提示二者對房顫患者血栓形成有重要意義[19]。研究表明：房顫患者中凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶復合物、D-二聚體、β血小板球蛋白等升高，它們均與血栓形成有著重要聯(lián)系[20]。另外一些血液標志物NT-proBNP和肌鈣蛋白I[21]也與血栓形成發(fā)生卒中的風險增加相關(guān)。在ROCKETAF試驗中肌酐清除率(Ccr)的降低可獨立預測非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的風險[22]。最近以色列一項對30961例房顫患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞與淋巴細胞比值增高與缺血性卒中的發(fā)病有直接關(guān)系[23]。這一大型研究還發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度不僅與房顫患者卒中發(fā)生的發(fā)病率相關(guān)，并且可以提高預測卒中發(fā)病的精確性[24]。

4 房顫患者發(fā)生卒中的風險評估

房顫相關(guān)性缺血性腦卒中的幾項中風危險因素已經(jīng)被用來制定中風風險預測工具[25，26]。在2010年AHA/ACC/ESC聯(lián)合公布心房顫動指南中，房顫患者腦卒中和血栓栓塞危險分層較常用的是CHADS2評分(包括近期心力衰竭病史、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)。各項評分為1分)。2010年后在CHADS2評分的基礎(chǔ)上形成了CHA2DS2-VASc評分(在以往模型基礎(chǔ)上≥75歲評2分、血管疾病評1分、女性評1分、既往腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史評2分)。因此CHADS2評分為0分的低?；颊?，在CHA2DS2-VASc評分中可能為0～3分，這進一步量化了真正的低危風險。依據(jù)這兩種模型評估房顫患者中風風險所提出的抗凝方案各指南有不同。2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南[27]指出CHA2DS2-VASc評分=1，可考慮不抗栓或抗栓；得分≥2，口服抗凝治療。一項最新的綜述把幾個房顫指南進行了總結(jié)，認為用CHA2DS2-VASc評分，房顫患者至少有1個中風危險因素(僅為女性這一項指標，而無其他危險因素的除外)都應(yīng)啟動口服抗凝劑治療。

5 預防與治療

減少房顫相關(guān)性缺血性卒中的發(fā)病率，關(guān)鍵在于提前預防，早發(fā)現(xiàn)早預防才能有較好的預后，首先就是要控制好相關(guān)危險因素(血壓、血糖、血脂、心力衰竭等)。其次復律治療上有藥物復律、電復律，還可以選擇手術(shù)治療，如導管消融術(shù)及左心耳封堵術(shù)或切除術(shù)。但最重要的預防是抗栓治療。

5.1 藥物治療

5.1.1 抗血小板治療 依據(jù)2010年AHA/ACC/ESC聯(lián)合公布心房顫動指南，不是所有的患者都應(yīng)該使用抗凝藥物。除了一些低?；颊咄?，還有一些患者由于不耐受抗凝藥物，或擔心出血風險或不愿意進行手術(shù)治療等多種原因而不能抗凝治療，應(yīng)該使用抗血小板的藥物抗聚。但AVERROES試驗中有禁忌而不能夠使用華法林的5999例房顫患者，阿哌沙班較阿司匹林可以降低50%的卒中風險[28]。ACTIVE W試驗提示華法林及雙重抗血小板預防房顫相關(guān)性卒中，如果中途就停止服藥，雙重抗血小板明顯沒有華法林臨床效益好，而且比單一抗聚有更高風險出血[29]。因此，阿司匹林不適合房顫相關(guān)性卒中的高危人群。

5.1.2 抗凝治療 抗凝治療是房顫相關(guān)性缺血性卒中的重要預防措施。AHA/ACC/HRS也強調(diào)使用口服抗凝藥來進行房顫相關(guān)性缺血性卒中的預防[27]。抗凝的藥物包括傳統(tǒng)的抗凝藥(如華法林)和新型的口服抗凝藥(如直接凝血酶抑制劑達比加群，Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。①傳統(tǒng)的抗凝藥：華法林抗凝已經(jīng)有60年的歷史，它是房顫患者主要的抗凝藥物。一項Meta分析比較華法林與安慰劑有效性的臨床試驗結(jié)果顯示：華法林的總體療效要明顯高于安慰劑，而且使卒中風險下降了64%[8]。但華法林起效慢、治療窗窄、依賴細胞色素P450代謝，且和藥物、食物有一定的相互作用[30，31]，需要經(jīng)常、定期的監(jiān)測國際標準化比值(INR)和劑量調(diào)整[32]等多種因素也限制了它在房顫患者中的廣泛使用。②新型抗凝藥：新型抗凝藥與華法林相比，不用測定INR值，更方便。一項Meta分析中，58541例房顫患者納入研究，結(jié)果表明：和華法林組比較，新型口服抗凝劑在最終降低卒中和全身性栓塞方面有顯著益處[33]。2011年ACCF/AHA/HRS推薦達比加群為房顫相關(guān)性缺血性卒中的預防用藥[34]。一項對RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE，和ENGAGE AF-TIMI試驗研究進行總結(jié)分析顯示42411例患者接受新型抗凝藥，29272例患者接受華法林治療，前者中風或全身性栓塞事件較華法林組顯著降低19%，而出血性卒中及全因死亡率也顯著降低(P< 0.001)[35，36]，但是消化道出血較華法林組卻有增加[33]。

在SPRINT-AF研究中936例連續(xù)登記的非瓣膜性房顫患者中，有782例經(jīng)抗凝藥物治療，其中華法林使用率占53.2%，新型口服抗凝劑是46.8%。在一項研究中抗凝患者從2009年的88萬人至2014年的172萬人，其中使用新型抗凝劑和華法林的比例基本相同[37]。Mazzone[31]等對2009～2013年連續(xù)登記的3379例非瓣膜性房顫患者的研究調(diào)查中，有54%的患者使用口服抗凝劑治療。Patel等[32]研究也說明目前房顫患者抗凝劑使用率變化不大，但抗凝劑的選擇有向新型抗凝藥物方向發(fā)展的趨勢。但新型抗凝藥的治療費用較華法林高[38]，阻礙了患者的選擇。以上數(shù)據(jù)均為國外使用新型抗凝藥物的數(shù)據(jù)，由于新型抗凝藥物均來自國外，目前國內(nèi)還沒有大規(guī)模的研究和分析。

5.2 非藥物治療

5.2.1 導管消融術(shù) 導管消融術(shù)作為復律的一種手段，在控制心律失常及改善生活方面有一定的優(yōu)勢[39]。在2014 AHA/ACC/HRS房顫指南推薦[27]，對至少1種I類或III類抗心律失常藥物無效或不耐受的有癥狀陣發(fā)性房顫，可以使用經(jīng)導管消融(IA級推薦)。但導管消融術(shù)仍存在較高的復發(fā)率。

5.2.2 左心耳封堵術(shù) 左心耳是近年來越來越成熟的預防房顫患者血栓形成的手術(shù)。通過封堵左心耳達到預防血栓的形成。2012 ESC房顫指南已經(jīng)推薦房顫相關(guān)性缺血性卒中需服用口服抗凝劑，如有口服抗凝藥物禁忌或者有高出血風險可選擇左心耳封堵術(shù)[40]。左心耳封堵術(shù)缺少隨機對照研究，其安全性和有效性也少有報道。隨著左心耳封堵術(shù)進一步研究及多中心試驗，將有更多的循證醫(yī)學證據(jù)出現(xiàn)，驗證此手術(shù)對房顫相關(guān)性卒中的預防作用。

6 結(jié)語

房顫相關(guān)性缺血性卒中仍有較高的患病率、發(fā)病率、致殘率和死亡率，我們需要做好風險管理，控制好相關(guān)危險因素，積極做好一級預防，合理選擇藥物和手術(shù)治療，避免房顫患者血栓形成后導致重癥卒中發(fā)生，減輕家庭和社會的負擔。

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