楊程皓，李　潔

(天津市安定醫(yī)院，天津　300222*通信作者：李　潔，E-mail:tjlijie3827@163.com)

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N-乙酰半胱氨酸在治療神經(jīng)精神障礙中的應(yīng)用

楊程皓，李潔*

(天津市安定醫(yī)院，天津300222*通信作者：李潔，E-mail:tjlijie3827@163.com)

N-乙酰半胱氨酸；神經(jīng)精神障礙；谷胱甘肽；氧化應(yīng)激；炎癥因子

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)作為臨床治療藥物已達(dá)數(shù)十年之久，主要應(yīng)用于對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量、慢性阻塞性肺疾病、對(duì)比劑腎病等方面的治療[1]。NAC生物學(xué)特性多樣，涉及抗氧化應(yīng)激、抗炎、促進(jìn)線粒體修復(fù)、參與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等，廣泛參與神經(jīng)細(xì)胞的生理過(guò)程[1]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)NAC對(duì)部分神經(jīng)精神障礙有良好的治療效果，如病理性賭博[2]、強(qiáng)迫癥[3]、自閉癥[4]等。這不僅為神經(jīng)精神障礙的藥物治療提供了新的選擇，也為相關(guān)病因?qū)W機(jī)制研究以及藥物研發(fā)拓寬了思路。但Berk等[5]的研究指出應(yīng)用抗抑郁劑聯(lián)合NAC治療重性抑郁障礙12周后，與對(duì)照組相比，抗抑郁劑聯(lián)合NAC并未對(duì)抑郁癥狀有更顯著的改善。出現(xiàn)該分歧的原因較多，如納入研究樣本的差異、神經(jīng)精神障礙的不同診斷類(lèi)型、藥物劑量、研究周期等[6]。目前，NAC對(duì)神經(jīng)精神障礙臨床療效的研究結(jié)果不一致，且NAC在神經(jīng)精神障礙的應(yīng)用仍處于探索階段，相關(guān)數(shù)據(jù)不充分，研究質(zhì)量參差不齊。本文就NAC治療常見(jiàn)神經(jīng)精神障礙療效的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并探索其可能的作用機(jī)制，以期對(duì)NAC在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用以及科學(xué)研究提供依據(jù)。

1　NAC的作用機(jī)制

NAC是L-半胱氨酸的乙?；衔?，含有活躍的巰基(-SH)，是細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽(Glutathione，GSH)的前體。L-半胱氨酸在腦內(nèi)促氧化條件下快速轉(zhuǎn)化為胱氨酸；胱氨酸作為胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用底物，與谷氨酸交換被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外谷氨酸水平并促進(jìn)半胱氨酸入胞[7]。細(xì)胞內(nèi)部胱氨酸可被降解為半胱氨酸，作為限速酶調(diào)節(jié)重要的內(nèi)源性抗氧化分子GSH的合成[8]，還參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，如多巴胺、谷氨酸[9]，并抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生，控制炎癥反應(yīng)程度[10]。這些生化特性被視為其發(fā)揮臨床治療作用的關(guān)鍵機(jī)制。

2　NAC治療常見(jiàn)的神經(jīng)精神障礙

2.1NAC聯(lián)合治療成癮

研究發(fā)現(xiàn)，抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體可抑制行為敏化；且谷氨酸對(duì)腹部被蓋獎(jiǎng)賞區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元活性有調(diào)節(jié)作用[11]，推測(cè)NAC可能對(duì)成癮性障礙有治療作用。一項(xiàng)開(kāi)放交叉性影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NAC使可卡因依賴(lài)患者升高的谷氨酸水平恢復(fù)正常，與腦影像學(xué)觀察結(jié)果一致[12]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)成癮行為的緩解可能與NAC調(diào)節(jié)胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體以及突觸前膜的代謝型谷氨酸受體2/3(mGluR 2/3)的功能活性有關(guān)[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與成癮關(guān)系更為緊密[14]，推測(cè)NAC對(duì)成癮障礙的治療作用可能與促進(jìn)GSH的合成有關(guān)。然而，一項(xiàng)研究卻指出， NAC聯(lián)合納洛酮治療甲基苯丙胺依賴(lài)無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[15]。

2.2NAC治療病理性賭博

NAC治療病理性賭博的相關(guān)研究較少。一項(xiàng)納入20例病理性賭博患者的開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，給予患者1 800 mg/d的NAC治療，8周后完成研究的16例患者的賭博行為明顯減少[2]。對(duì)其中13例患者繼續(xù)進(jìn)行為期6周的隨機(jī)對(duì)照研究，給予NAC或安慰劑。結(jié)果顯示，安慰劑組約28%的患者癥狀有明顯改善，而NAC組癥狀明顯改善患者的比例高達(dá)83%[2]。

2.3NAC治療強(qiáng)迫癥和其他強(qiáng)迫性障礙

有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)制劑提高體內(nèi)谷氨酸水平有助于減輕強(qiáng)迫癥狀，表明谷氨酸能異常可能參與了強(qiáng)迫癥的發(fā)生[16]。一則病例報(bào)道顯示，應(yīng)用NAC聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑治療難治性強(qiáng)迫障礙，耶魯-布朗強(qiáng)迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale ，Y-BOCS)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分均明顯改善[17]。強(qiáng)迫性拔毛被認(rèn)為與成癮障礙一樣，都存在沖動(dòng)控制障礙和獎(jiǎng)賞通路功能異常[17]，有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合NAC治療可有效減少拔毛行為[3]。

2.4NAC治療自閉癥

一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，接受NAC治療的患者(前4周900 mg/d，后8周逐漸滴定至 2 700 mg/d)易怒和刻板行為的改善更明顯[18]。相對(duì)來(lái)說(shuō)，對(duì)自閉癥的治療需要NAC的劑量更大、治療時(shí)間更長(zhǎng)。

2.5NAC聯(lián)合治療精神分裂癥

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物聯(lián)合NAC治療后，精神分裂癥患者的陽(yáng)性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評(píng)分以及各分量表評(píng)分均顯著改善，特別是對(duì)陰性癥狀的改善有明顯優(yōu)勢(shì)，如情感遲鈍、意志缺乏、社交退縮等；對(duì)靜坐不能也有積極的療效。但隨訪發(fā)現(xiàn)在中斷NAC治療1月后上述優(yōu)勢(shì)均消失[19]。一項(xiàng)研究對(duì)次級(jí)樣本采用失匹配負(fù)波(Mismatch Negativity，MMN)評(píng)價(jià)聽(tīng)覺(jué)處理過(guò)程，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者基線期MMN水平低于正常對(duì)照人群，而經(jīng)過(guò)NAC治療8周后逐漸恢復(fù)正常[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究指出，NAC治療可改善精神分裂癥患者的內(nèi)省、社交行為、動(dòng)機(jī)性、自理能力、精神運(yùn)動(dòng)的穩(wěn)定性、意志以及情緒穩(wěn)定性等[21]。另有一項(xiàng)針對(duì)治療抵抗的年輕精神分裂癥女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，每天給予NAC聯(lián)合治療可輔助改善精神癥狀[4]。

2.6NAC治療雙相情感障礙和單相抑郁障礙

胡長(zhǎng)春等[22]一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，NAC聯(lián)合丙戊酸鈉、帕羅西汀治療可有效改善患者的雙相抑郁障礙癥狀且無(wú)明顯不良反應(yīng)。一項(xiàng)為期6個(gè)月針對(duì)雙相情感障礙患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予NAC 2 000 mg/d，蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評(píng)定量表(Montgomery Depression Rating Scale，MADRS)和雙相抑郁評(píng)定量表(Bipolar Depression Rating Scale，BDRS)評(píng)分均有所改善，提示NAC有助于改善抑郁癥狀；對(duì)其中重度抑郁發(fā)作患者的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，其抑郁癥狀和功能改善更明顯；接受聯(lián)合NAC治療的雙相II型障礙患者中，約6/7患者的抑郁癥狀和躁狂癥狀得到改善，而對(duì)照組僅2/7的患者癥狀改善[23]。另一項(xiàng)針對(duì)雙相情感障礙維持期治療的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，持續(xù)8周NAC 2 000 mg/d治療后雙相情感障礙患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量明顯改善(研究者僅報(bào)告了研究部分結(jié)果，尚未公開(kāi)發(fā)表)。小鼠抑郁模型的研究發(fā)現(xiàn)，低于臨床有效劑量的NAC可降低丙咪嗪和西酞普蘭的最低有效劑量；而同劑量的NAC卻增加氟西汀的最低有效劑量[24]。Berk等[5]開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)重性抑郁障礙患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療12周未NAC 組(1 000 mg/d)的癥狀改善無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；而隨訪至16周末時(shí)，NAC組的癥狀改善更為理想。

3　小　　結(jié)

神經(jīng)精神障礙的病因復(fù)雜，新藥開(kāi)發(fā)相對(duì)滯后，臨床療效欠滿(mǎn)意。如前所述，NAC不僅可調(diào)節(jié)谷氨酸、多巴胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)水平，還可調(diào)節(jié)炎癥因子水平、維持內(nèi)環(huán)境的氧化應(yīng)激平衡，這些特性是其發(fā)揮積極治療作用的重要基礎(chǔ)。NAC可通過(guò)影響胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體活性而調(diào)控谷氨酸的利用，抑制NMDA受體抑制行為敏化；且谷氨酸可調(diào)節(jié)腹部被蓋獎(jiǎng)賞區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元活性[11]，這可能是其治療成癮性障礙的機(jī)制。此外，強(qiáng)迫癥患者的抗氧化物水平降低[25]、脂質(zhì)過(guò)氧化程度增加[26]，且氧化水平與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示氧化應(yīng)激與強(qiáng)迫譜系障礙的發(fā)生密切相關(guān)[25]，而NAC可通過(guò)抗氧化應(yīng)激來(lái)發(fā)揮治療作用。自閉癥患者存在氧化還原失衡、炎癥水平高、谷氨酸傳遞異常等現(xiàn)象[27]，使用NAC治療也取得積極效果。同理，其他涉及此類(lèi)病理改變的疾病，如精神分裂癥[28]，使用NAC聯(lián)合治療后癥狀得到了改善。本文顯示，雖然少量研究結(jié)果顯示單用或聯(lián)合使用NAC治療效果不理想，但多數(shù)相關(guān)研究呈現(xiàn)出積極的結(jié)果，提示NAC可能成為部分神經(jīng)精神疾病聯(lián)合治療的新選擇；并為相關(guān)障礙的病因?qū)W研究以及藥物研發(fā)提供新的切入點(diǎn)。如多種神經(jīng)精神障礙均存在氧化應(yīng)激和線粒體功能異常，其可能是多種神經(jīng)精神疾病的基礎(chǔ)病因，可以此為靶點(diǎn)研發(fā)新藥物。提示我們，針對(duì)不同的疾病，NAC的臨床療效與劑量、治療時(shí)間相關(guān)?？傮w來(lái)說(shuō)，相關(guān)研究開(kāi)展較少，無(wú)法針對(duì)某單一疾病進(jìn)行更為詳盡、系統(tǒng)的分析。

雖然NAC對(duì)神經(jīng)精神障礙有較好的效果，但尚未被現(xiàn)有的診療體系所認(rèn)可接納，使得臨床應(yīng)用受到諸多限制。我國(guó)在該領(lǐng)域開(kāi)展的研究較少，具體治療策略在應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。同時(shí)，NAC的最佳治療劑量仍不詳，可能較低的劑量就能夠取得相當(dāng)?shù)寞熜Щ蚋叩膭┝繒?huì)有更好的效果；劑量與不良反應(yīng)明顯相關(guān)，低劑量NAC可抗癲癇[29]，高劑量反而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[30]。此外，相關(guān)研究的時(shí)間跨度較小，無(wú)法準(zhǔn)確檢驗(yàn)其長(zhǎng)期使用的耐受性。因此，藥物NAC治療真正走入神經(jīng)精神障礙領(lǐng)域的路仍顯漫長(zhǎng)。

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(本文編輯：唐雪莉)

天津市自然科學(xué)基金(16JCYBJC24200)；天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(13KG118)

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A

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2016-05-06)