佟貴鋒 魏 嘉

(1.天津市環(huán)湖醫(yī)院十二病區(qū)，天津 300060； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

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局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用*

佟貴鋒1魏 嘉2

(1.天津市環(huán)湖醫(yī)院十二病區(qū)，天津 300060； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

局部枸櫞酸抗凝；連續(xù)性血液凈化治療；進展

連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)又名連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal reptlacement therapy，CRRT)，臨床常用于搶救重癥腎功能衰竭患者，隨著近年來此項技術(shù)的發(fā)展進步，CBP逐漸應(yīng)用于非腎領(lǐng)域如全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、多臟器功能失常綜合征(MODS)、重癥胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嚴重電解質(zhì)紊亂等，并且取得了良好的療效[1]。CBP具有血流動力學(xué)穩(wěn)定、糾正酸堿紊亂、溶質(zhì)清除率高、為營養(yǎng)支持和靜脈用藥提供輸液空間、清除炎性介質(zhì)及重建免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的特點[2]，因此，CBP已經(jīng)成為ICU必備的搶救技術(shù)之一。

CBP需建立體外血液循環(huán)并連續(xù)長時間進行，抗凝技術(shù)是能否順利進行的關(guān)鍵，由此帶來的一個主要難點是體外管路抗凝問題。目前臨床上常用的抗凝劑主要有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、枸櫞酸鈉、凝血酶抑制劑(如阿加曲班)等。如有出血傾向的重癥患者，限制了全身肝素以及低分子肝素抗凝的使用；局部肝素化法操作復(fù)雜，魚精蛋白與肝素劑量不易掌握，因魚精蛋白的代謝比肝素快，容易發(fā)生反跳而導(dǎo)致出血[2]；如果采用無肝素技術(shù)通常在治療4～6 h會因濾器凝血而中斷治療，而局部枸櫞酸抗凝(RCA)是既可起到體外循環(huán)抗凝作用,又不影響體內(nèi)凝血功能，是一種較為理想的抗凝方法[3]。Park等[4]在出血風(fēng)險、濾器使用壽命及血液凈化費用方面，比較枸櫞酸與低分子肝素在CRRT抗凝中的作用，發(fā)現(xiàn)RCA更加安全、經(jīng)濟和有效。

1 局部枸櫞酸抗凝機制及代謝原理

因為凝血級聯(lián)反應(yīng)的幾個步驟依賴于鈣離子，故鈣離子降低可預(yù)防凝血發(fā)生。枸櫞酸通過螯合鈣離子形成枸櫞酸鈣，降低血清鈣離子濃度，從而阻斷凝血過程，而通過補充鈣，恢復(fù)體內(nèi)鈣離子濃度，將抗凝效應(yīng)限制在體外，不會增加全身出血的危險[5]。利用此特性，將其應(yīng)用于血液凈化治療中。即在體外循環(huán)中加入枸櫞酸鈉，顯著降低局部離子鈣濃度，有效抑制凝血過程。當(dāng)血液回輸至體內(nèi)前，補充足夠的離子鈣，使機體凝血功能保持正常[6-7]。這樣既可以起到體外循環(huán)抗凝作用，又不至于影響機體內(nèi)凝血功能。枸櫞酸進入機體后，主要在肝臟、腎臟及肌肉組織中被代謝分解為CO2和水。停止輸入枸櫞酸30 min后，機體能將之完全代謝，使體內(nèi)枸櫞酸濃度恢復(fù)正常[8-9]。此外，枸櫞酸是人體生理性物質(zhì)，生物相容性好，降低離子鈣后，還可抑制補體激活，改善膜的生物相容性，具有抗炎和抗氧化作用。

2 枸櫞酸抗凝技術(shù)

2.1 枸櫞酸給藥方式 根據(jù)目前文獻報道，RCA的給藥方式主要有兩種，一種是將枸櫞酸鈉與置換液分開，在置換液前給予4%枸櫞酸三鈉，可減少約1/3的碳酸氧根產(chǎn)生，且鈉離子濃度較低，理論上能減少代謝性堿中毒和高鈉血癥的發(fā)生[10]。該方案特點在于動脈端通過三通管補充枸櫞酸，防止更換置換液而影響穩(wěn)定的枸櫞酸血濃度，并保證整個透析管路得到充分局部抗凝作用。另一種抗凝方案以Palsson等[11]為代表提出的抗凝方案，將枸櫞酸作為置換液的一部分，既是抗凝劑同時也是堿基的供者。此方案操作簡便，但置換液的更換會暫停枸櫞酸的提供，因此難以維持穩(wěn)定的血枸櫞酸濃度，一定程度上會削弱抗凝作用。最近，也有國外學(xué)者提出了RCA抗凝的數(shù)學(xué)模型[12]，以及自動抗凝系統(tǒng)[13]，并分別在少量患者及體外試驗中取得了良好的抗凝效果。

2.2 枸櫞酸對透析管路的有效性 影響透析管路壽命的因素有很多，比如患者的臨床狀態(tài)及凝血狀態(tài)，留置導(dǎo)管的位置和質(zhì)量，抗凝劑的選擇，血液凈化的模式和濾過分數(shù)[14-15]。其中抗凝劑的選擇對管路壽命影響最為重要，三個薈萃分析[16-18]的結(jié)論是應(yīng)用RCA組的透析管路壽命是相同或好于肝素及低分子肝素組的。隨著透析管路壽命的改善，能夠減少停機時間，達到降低治療費用，避免血液流失。事實上，2010年ICU CRRT最新抗凝指南推薦高危出血患者采用枸櫞酸抗凝并注意監(jiān)測離子鈣濃度[19]；2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)臨床實踐指南推薦，RCA為無枸櫞酸抗凝禁忌的急性腎損傷患者行CRRT時的抗凝首選[20]。

大量研究表明枸櫞酸的抗凝作用與濃度有關(guān)，但目前尚無統(tǒng)一的指導(dǎo)方案。定期查動脈及濾器后血氣，根據(jù)離子鈣濃度及酸堿情況，調(diào)整枸櫞酸鈉用量。以便維持濾器后鈣離子濃度在0.25～0.35 mmol/L，使體外循環(huán)抗凝效果最佳。由于枸櫞酸根濃度測定較難普及，目前通過監(jiān)測鈣離子濃度來調(diào)整枸櫞酸的濃度，以達到最佳抗凝效果。

2.3 鈣離子濃度檢測 低鈣會增加出血風(fēng)險，因此必須監(jiān)測體內(nèi)鈣離子濃度。當(dāng)應(yīng)用RCA時只有補充足量離子鈣才可能恢復(fù)正常的凝血功能。鈣劑的補充應(yīng)該包括兩部分：一部分是補充枸櫞酸鰲合的鈣；另一部分是由于生理狀況下約60%的血清鈣可被透析濾過清除，故應(yīng)補充被清除的鈣。目前最常用的是在靜脈端輸注10%葡萄糖酸鈣溶液，維持血中游離鈣濃度1.00～1.20 mmol/L。

3 枸櫞酸抗凝的并發(fā)癥

3.1 出血事件 大量的隨機對照試驗[21-22]及薈萃分析[16-18]顯示血液凈化患者RCA組出血發(fā)生率顯著低于肝素及低分子肝素抗凝組，合并風(fēng)險比從0.25到0.34不等?；颊咻斞笤赗CA組低于普通肝素抗凝組[18]。

3.2 代謝紊亂 應(yīng)用枸櫞酸抗凝由于其特有的理化特性而具有復(fù)雜的代謝結(jié)果。除了作為一種抗凝血，它也作為一個pH值緩沖液、螯合劑和一種能量及鈉離子的來源。

3.2.1 枸櫞酸中毒 在重癥監(jiān)護室中常見的缺血性肝病、缺氧和組織灌注受損的患者中常常發(fā)生枸櫞酸代謝的降低。枸櫞酸的積累導(dǎo)致低鈣血癥和代謝性酸中毒。受損的枸櫞酸代謝功能是患者死亡的一個獨立的危險因素。在高度懷疑的患者，應(yīng)立即停止枸櫞酸泵入，然后靜脈注射鈣劑。枸櫞酸蓄積應(yīng)通過減少輸注而使之最小化，通過增加流量加快枸櫞酸的清除，適當(dāng)補充鈣來抵消低鈣血癥，補充額外的碳酸氫來糾正酸中毒。

3.2.2 電解質(zhì)紊亂 高鈉血癥是一個常見的并發(fā)癥，由于使用了濃縮的枸櫞酸鈉(4%檸檬酸鈉溶液含有544 mmol/L的鈉)。在血液凈化治療中采用一個低鈉的置換液或透析液可能是解決這一問題的方案。枸櫞酸也可以與鎂結(jié)合，導(dǎo)致鎂過多的損失引起低鎂血癥，這減少甲狀旁腺激素的釋放，導(dǎo)致低鉀血癥。所以應(yīng)該定期監(jiān)測和補充鎂。

3.2.3 能量獲得 枸櫞酸也作為一種能量來源，提供3 kCal/g(0.59 kCal/mmol)的能量，并且不依賴胰島素而進入細胞內(nèi)。枸櫞酸抗凝的血液凈化生物能的獲得并不限于枸櫞酸本身，置換液中葡萄糖和乳酸也有貢獻。能量傳遞在不同CBP模式下可能差別很大，即便是相同的劑量[23]。這些信息都應(yīng)該被考慮進患者營養(yǎng)需求的計算中。

CBP是重癥醫(yī)學(xué)治療的重要組成部分，RCA具有改善濾器使用時間以及減少出血風(fēng)險的特點而逐漸被廣泛接受。如今通過床邊監(jiān)護的改善(患者酸堿狀態(tài)及離子鈣水平的監(jiān)測)，醫(yī)護人員的訓(xùn)練和精心設(shè)計的治療方案，可以很好地防止代謝并發(fā)癥。盡管現(xiàn)有RCA方案的多樣性阻礙了標(biāo)準化治療，但實現(xiàn)RCA-CBP標(biāo)準化一定是未來的一個目標(biāo)?？傊?，RCA是安全和有效的，是重癥醫(yī)學(xué)科CBP理想的抗凝方法。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81572329)。

佟貴鋒，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)危重癥工作。

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10.3969/j.issn.1004-7115.2016.11.047

2016-06-10)