周浩明 楊軍平

（江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生南昌 330006）

慢性腎衰竭微血管的中西醫(yī)保護機制研究進展

周浩明 楊軍平

（江西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生南昌 330006）

慢性腎衰竭；微血管病變；中西醫(yī)研究

慢性腎衰竭是一種嚴重危害人類健康的疾病，近30年來慢性腎臟病的患病率有上升趨勢。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，美國成人慢性腎衰的患病率為7.6%。我國慢性腎臟病的患病率為8%～10%，近20年來慢性腎衰在人類死亡原因中占第5位至第9位，是人類生存的重要威脅之一[1]。腎臟微血管的病變主要是通過腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化來對慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響，并最終發(fā)展成終末期慢性腎臟病（End Stage Renal Disease，ESRD）。

1 慢性腎衰竭微血管的病變機制

慢性腎臟病的進展機制主要表現(xiàn)在腎小球毛細血管硬化、腎小管的間質(zhì)纖維化，而此兩者和腎臟的微血管息息相關(guān)，科學(xué)家們曾經(jīng)提出了很多假說去解釋腎小球硬化和纖維化的發(fā)展機制。一般認為腎小球硬化進展呈階段性，開始腎小球內(nèi)皮細胞受損，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，隨后系膜細胞增殖激活，最后導(dǎo)致腎小球纖維化。免疫和非免疫因素所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷激發(fā)了腎小球硬化的第一階段，上述過程是由各種因子介導(dǎo)的，如促凝因子（如血小板活化因子）、致炎因子、促有絲分裂細胞因子等。受損的內(nèi)皮細胞不再釋放抗凝、抗炎等保護性細胞因子，同時細胞粘附分子的表達亦減少。這些改變使血小板和炎癥細胞（白細胞和單核細胞）進入腎小球毛細血管，浸潤的單核細胞一方面通過細胞-細胞之間的直接接觸，另一方面通過釋放促有絲分裂因子使得系膜細胞增殖。增殖活化的系膜細胞表現(xiàn)為一種間充質(zhì)細胞的表型，合成胞外基質(zhì)成分（ECM）增加。小管細胞活化后釋放各種趨化因子（如補體成分、骨泌素）吸引炎癥細胞包括單核細胞進入腎小管間質(zhì)。這些細胞釋放大量生長因子，從而使間質(zhì)成纖維細胞活化。實驗數(shù)據(jù)提示，在腎臟發(fā)生纖維化時，ECM的合成和降解失衡，合成增加，進而ECM在間質(zhì)過度堆積，形成不可逆的纖維化[2]。

2 慢性腎衰竭腎小球毛細血管硬化的發(fā)生機制及防治研究

張瑤等[3]通過觀察發(fā)現(xiàn)大鼠腎小球硬化模型轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）的過度表達是腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素。CTGF可能作為TGF-β1的下游效應(yīng)分子，共同促進細胞外基質(zhì)積聚，造成腎小球硬化，如果阻斷其表達就有可能為腎小球硬化提供新的治療手段。保莉等[4]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)ACEI類藥物替莫普利可以降低腎小球腎炎引起的蛋白尿，降低腎性高血壓，減少腎小球硬化，從而延緩腎功能的惡化。張玉俠等[5]研究發(fā)現(xiàn)不僅TGF-β1、TGF-βRI、Ⅱ在人類各種腎小球疾病中有影響作用，而且凝血纖溶因子（FRA、FN、α2-PI）與其在腎組織內(nèi)有共同表達及協(xié)同作用，它們共同組成促進腎臟纖維化或硬化進行性發(fā)展的主要因素。蘇雪松等[6]觀察發(fā)現(xiàn)吡格列酮（胰島素增敏劑）對阿霉素致腎小球硬化大鼠腎臟氧化應(yīng)激的影響具有抑制作用，對該模型大鼠具有腎臟保護作用。趙晰等[7]研究發(fā)現(xiàn)辛通暢絡(luò)疏利祛濁方能夠明顯保護大鼠的腎功能，明顯減輕模型組大鼠細胞外基質(zhì)沉積，減輕腎小球硬化，延緩慢性腎臟病的進展。高文慧等[8]發(fā)現(xiàn)高山紅景天甙可以上調(diào)FGF21 mRNA表達降低血糖、血脂，并通過FGF21高表達途徑降低腎小球中PAI水平以延緩糖尿病腎小球硬化進而保護腎臟功能。甑仲等[9]通過實驗發(fā)現(xiàn)腎絡(luò)寧可顯著減少尿蛋白、紅細胞，改善腎臟功能，減輕腎小球損傷，促進腎臟組織的修復(fù)，對IgA腎小球硬化具有較好的防治作用。于力等[10]從蛋白質(zhì)和mRNA水平同時證實甘草甜素能夠抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）和金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）的表達，對大鼠腎小球硬化有早期保護作用。蘇雪松等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)普羅布考對阿霉素致腎小球硬化大鼠腎臟有部分保護作用，可減少蛋白尿和腎組織病理改變，其機制可能與抑制TGF-β1的表達有關(guān)。

3 腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生機制和防治研究

腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機制主要與以下因素有關(guān)：（1）腎小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化；（2）腎間質(zhì)成纖維細胞的活化和增殖；（3）某些血管活性物質(zhì)和細胞因子的作用；（4）細胞外基質(zhì)和細胞凋亡；（5）局部缺血、缺氧等有關(guān)體外實驗表明，缺氧可刺激成纖維細胞增殖；促進腎小管上皮細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)積聚[12]。

陸迅等[13]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以在一定程度上抑制腎間質(zhì)纖維化的形成，保護腎臟，與其上調(diào)腎間質(zhì)中MMP-2表達，下調(diào)TGF-β1、TIMP-1和AngⅡ表達有關(guān)。陸敏等[14]實驗研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有顯著抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機制與降低腎組織中TGF-β1含量，同時恢復(fù)TGF-β1信號通路逆向調(diào)控因子Smad7和SnoN蛋白表達水平有關(guān)，但究竟是阻斷其降解還是增加其表達還有待驗證。潭洲科等[15]也通過實驗發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過TGF-β1/Smad通路減緩腎小管間質(zhì)纖維化。呂彥潔等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA磺酸鈉對大鼠腎間質(zhì)纖維化有抑制作用，其機制可能與下調(diào)血小板源型生長因子（PGDF-D）來延緩腎臟纖維化、上調(diào)血紅素加氧酶1（HO-1）的表達來抑制腎組織的纖維連接蛋白和減少細胞外基質(zhì)的沉積，抑制間質(zhì)細胞增生有關(guān)。趙德安等[17]研究發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓膠囊可能通過下調(diào)α-SMA、Ⅳ型膠原和轉(zhuǎn)化因子-β1表達，減輕腎小管上皮細胞的表型轉(zhuǎn)化和肌成纖維細胞的數(shù)目，并抑制細胞外基質(zhì)在間質(zhì)區(qū)域的過度沉積，從而減少腎小管間質(zhì)的損傷達到延緩腎小管間質(zhì)纖維化進展的作用。鄧英輝等[18]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液通過抑制TGF-β1表達，阻止腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化，減少膠原合成實現(xiàn)對大鼠腎間質(zhì)纖維化具有明顯的改善作用。朱詩平等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)氯沙坦具有保護腎功能作用，其作用機制除了拮抗ATIR外，還可能與上調(diào)ACE2 mRNA表達水平，并抑制TGF-B1 mRNA的表達水平而發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞對腎臟具有保護作用，骨髓間充質(zhì)干細胞可向損傷的腎臟遷移，促進機體分泌VEGF，增加VEGF蛋白在腎臟表達，從而改善腎功能[20]。

4 其他有關(guān)慢性腎衰竭微血管保護作用的觀點和方法

楊氏等[21]實驗發(fā)現(xiàn)腎衰瀉濁湯能夠通過調(diào)節(jié)可溶性細胞間黏附因子、血管內(nèi)皮生長因子表達水平，減輕微血管損傷，延緩小管-間質(zhì)纖維化過程和慢性腎衰的進展。如果早期合理配合使用對慢性腎衰的治療具有重大意義。趙霞等[22]研究表明，羥苯磺酸鈣對腎組織形態(tài)有顯著改善作用，腎小球硬化指數(shù)明顯降低，腎纖維化明顯減輕，系膜細胞和細胞外基質(zhì)明顯減少，腎損害明顯減少，少見球囊粘連和節(jié)段硬化，腎小管上皮細胞空泡變性和管腔內(nèi)蛋白管型明顯減少。王文文等[23]研究發(fā)現(xiàn)溫莪術(shù)可能是通過減少TGF-β1的表達來抑制CTGF的分泌，進而減輕由此導(dǎo)致的腎間質(zhì)纖維化的損傷。彭波等[24]通過研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可能是通過抗微炎癥狀況和改善血管內(nèi)皮功能從而對CRF患者腎功能具有保護作用。吳凈等[25]研究發(fā)現(xiàn)益腎活血膠囊可以延緩慢性腎衰竭的進展，推測可能與其對血液流變學(xué)的改善作用相關(guān)。

5 回顧與展望

綜上所述，腎小球毛細血管硬化的病變機制離不開轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad蛋白和結(jié)締組織生長因子（CTGF）這兩個方面，與凝血纖溶因子（FRA、FN、α2-PI）、炎癥介質(zhì)也有一定的關(guān)系，而腎組織基質(zhì)金屬蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子之間的平衡也是近來發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的一個因素。在治療上，不論是中醫(yī)還是西醫(yī)，都可以這幾個方面入手；在中藥上，冬蟲夏草在對腎病的治療上有著不錯的效果和治療前景，如減少蛋白尿，延緩慢性腎臟病的進展，對殘余腎功能的保護?，F(xiàn)在一些中成藥如百令膠囊、金水寶膠囊都是在冬蟲夏草的基礎(chǔ)上制作而成的，一些中藥提取物如柴胡皂苷-d、雷公藤多苷、甘草甜素等也都有著不錯的效果。西藥上會使用一些活血管的藥物如前列地爾、燈盞細辛等，或者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑，如纈沙坦、替米沙坦等，可減少血管緊張素的分泌，改善腎臟微循環(huán)。當(dāng)然如果中西藥聯(lián)合可能會有更不錯的效果，而腎小管間質(zhì)纖維化則與多種因素有關(guān)，其中最主要的還是與影響肌成纖維細胞的活化有關(guān)，當(dāng)然與炎性細胞浸潤、某些血管活性物質(zhì)和細胞因子和局部缺血缺氧也有關(guān)。治療上某些中藥有不錯的效果，如百令膠囊、桂枝茯苓膠囊、黃芪注射液都有著不錯的抗腎間質(zhì)纖維化作用，西藥上丹參酮ⅡA磺酸鈉和氯沙坦也有著不錯的效果。腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化共同促進著慢性腎臟病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)化，目前抗腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化已是近年研究熱點，雖然西藥已取得一定進展，但其臨床效果仍不太理想。近年來，中醫(yī)藥研究者在防治這兩者方面進行了大量的探索性研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多單味中藥及其有效提取物以及中藥復(fù)方制劑有著不錯的作用，通過中西藥的結(jié)合，對于慢性腎臟病的防治會有更好的前景。

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2016-10-08）