梁鋼，王蕾，周海鵬，王雪娜(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

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替格瑞洛口服對(duì)合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛PCI治療患者血清炎癥因子水平的影響

梁鋼，王蕾，周海鵬，王雪娜(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

摘要：目的觀察替格瑞洛口服對(duì)合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)治療患者血清炎癥因子水平的影響。方法 124例合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各62例，兩組均行PCI。觀察組術(shù)前3 d口服負(fù)荷劑量(180 mg)替格瑞洛，隨后給予維持劑量(90 mg)，2次/d，維持6個(gè)月；對(duì)照組術(shù)前3 d口服負(fù)荷劑量(300 mg)氯吡格雷，隨后給予維持劑量(75 mg)，1次/d，維持6個(gè)月；其余治療措施相同。比較兩組手術(shù)前后外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)及血清CD40配體(CD40L)、IL-6、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。結(jié)果與同組術(shù)前比較，兩組術(shù)后12 h的CEC增加，CD40L、IL-6、hs-CRP水平升高；與同組術(shù)后12 h比較，兩組術(shù)后1個(gè)月CEC減少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后1、6個(gè)月CEC減少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；P均<0.05。結(jié)論 合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛PCI治療患者替格瑞洛應(yīng)用后血清炎癥因子水平下降，其對(duì)血管起到保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：替格瑞洛；不穩(wěn)定型心絞痛；糖尿??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；炎癥因子

隨著介入技術(shù)和治療藥物的進(jìn)步，冠心病患者的預(yù)后有了較大的改善，但患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后心血管事件發(fā)生率仍然很高，合并糖尿病[1,2]者預(yù)后更差。血小板在冠心病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，抗血小板治療除抑制血栓形成外，還可抑制血小板與白細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而起到抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。P2Y12受體拮抗劑是臨床上抗血小板的主要藥物，替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，其抗血小板作用較氯吡格雷更早、更強(qiáng)、更持久[3,4]。本研究觀察了替格瑞洛口服對(duì)合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛PCI治療患者血清炎癥因子水平的影響，并與氯吡格雷比較?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年3月～2015年2月天津市第一中心醫(yī)院收治的合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛患者124例，男93例，女31例；年齡48～77(61.2±6.4)歲。糖尿病診斷符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、血壓>160/100 mmHg、糖化血紅蛋白≥10%、感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重肝腎功能損害等。所有患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各62例。

1.2替格瑞洛應(yīng)用方法所有患者均行PCI。觀察組術(shù)前3 d口服負(fù)荷劑量(180 mg)替格瑞洛，隨后給予維持劑量(90 mg)，2次/d，維持6個(gè)月；對(duì)照組術(shù)前3 d口服負(fù)荷劑量(300 mg)氯吡格雷，隨后給予維持劑量(75 mg)，1次/d，維持6個(gè)月。兩組均給予阿司匹林，術(shù)前3 d給予負(fù)荷劑量(300 mg)，隨后給予維持劑量(100 mg)，1次/d，至6個(gè)月；同時(shí)常規(guī)應(yīng)用硝酸酯制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及他汀類(lèi)藥物。

1.3外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)及血清CD40配件(CD40L)、IL-6、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測(cè)分別于術(shù)前及術(shù)后12 h、1個(gè)月、6個(gè)月抽取受試者靜脈血各4 mL。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血CEC，將CD146+/CD34+/CD31+/CD45-定義為CEC，利用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)單個(gè)核細(xì)胞總數(shù)，最終推算出循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞總數(shù)，計(jì)算CEC細(xì)胞數(shù)占單個(gè)核細(xì)胞數(shù)百分比。采用ELISA法檢測(cè)血清CD40L、IL-6，測(cè)定嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。采用膠乳免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清hs-CRP，使用Image全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

2結(jié)果

兩組手術(shù)前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比較見(jiàn)表1。

表1　兩組手術(shù)前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比較

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05；與同組術(shù)后12 h比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

3討論

研究[5]表明，PCI術(shù)后主要心血管事件的發(fā)生與炎癥因子水平的升高相關(guān)，炎癥因子在不穩(wěn)定斑塊破裂和再狹窄形成方面有重要意義。在行PCI時(shí)球囊擴(kuò)張或支架釋放過(guò)程中，對(duì)冠脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的擠壓會(huì)直接損傷CEC，導(dǎo)致其功能發(fā)生紊亂，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[6]，導(dǎo)致支架內(nèi)急性血栓形成、痙攣及再狹窄等不良事件發(fā)生。合并糖尿病的冠心病患者有更高的心血管事件發(fā)生率和病死率，其冠狀動(dòng)脈病變更彌漫、狹窄更嚴(yán)重、鈣化也更嚴(yán)重[7,8]。

雙聯(lián)抗血小板治療可以降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓及缺血事件的發(fā)生，已成為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方法[9]?？寡“逅幬锍擞幸种蒲“寰奂a(chǎn)生血栓的作用外，包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑在內(nèi)的多種抗血小板藥物還有抗炎和保護(hù)內(nèi)皮的作用[10]；此過(guò)程是通過(guò)在動(dòng)脈粥樣硬化部位抑制血小板與白細(xì)胞的相互作用，以及抑制隨后的白細(xì)胞激活、浸潤(rùn)、炎癥和脂質(zhì)聚集完成的[11]。已有研究[12]顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者治療中，氯吡格雷比阿司匹林有更強(qiáng)的抑制血小板與白細(xì)胞結(jié)合的作用。目前，新型口服抗血小板藥替格瑞洛已應(yīng)用于臨床，其為非噻吩吡啶類(lèi)P2Y12受體拮抗劑，可與二磷酸腺苷(ADP)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P2Y12受體，發(fā)揮可逆性的抗血小板作用[13]。文獻(xiàn)[14,15]報(bào)道，與氯吡咯雷比較，替格瑞洛能顯著降低急性冠脈綜合征患者心臟事件發(fā)生率，并改善近期預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究[16]證實(shí)，替格瑞洛可提高腺苷誘導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈血流速度，從而改善冠狀動(dòng)脈血供。但目前替格瑞洛的抗炎作用是否與其抗血小板作用強(qiáng)度相似尚有待證實(shí)。

CEC被認(rèn)為是各種血管性疾病內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物，正常人群中CEC很少。糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥與糖尿病患者內(nèi)皮損傷、功能異常相關(guān)[17]，高血糖可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[18]，同時(shí)高血糖促進(jìn)多種血漿蛋白氧化，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生。在某種程度上，CEC可以反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的狀態(tài)及血管內(nèi)皮損傷的程度[19]。本研究顯示，兩組術(shù)后12 h的CEC較同組術(shù)前增加，術(shù)后1個(gè)月CEC較同組術(shù)后12 h減少；觀察組術(shù)后1、6個(gè)月CEC較對(duì)照組減少。提示替格瑞洛對(duì)合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛行PCI治療患者具有血管內(nèi)皮保護(hù)作用。

CD40L在血小板激活的基礎(chǔ)上形成[20]，血小板受到激活劑如ADP刺激后，活化的血小板發(fā)生聚集，細(xì)胞膜表面CD40L表達(dá)增加，同時(shí)凝血酶與多種細(xì)胞結(jié)合后，其表面亦可表達(dá)CD40L，而這個(gè)過(guò)程與動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)以及血栓形成相關(guān)[21,22]。本研究顯示，兩組術(shù)后12 h的CD40L較同組術(shù)前升高，術(shù)后1個(gè)月CD40L較同組術(shù)后12 h降低；觀察組術(shù)后1、6個(gè)月CD40L較對(duì)照組降低。提示替格瑞洛可更有效降低合并糖尿病的不穩(wěn)定型心絞痛行PCI患者的炎癥反應(yīng)及血栓形成。

IL-6是一種炎癥細(xì)胞因子，可以刺激產(chǎn)生纖維蛋白原和其他肝臟的急性期蛋白。IL-6可以加大脂肪浸潤(rùn)、刺激血小板產(chǎn)生，從而扮演了促凝劑的角色，同時(shí)可以促進(jìn)急性冠脈綜合征患者斑塊的破裂[23,24]。IL-6可以對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，從而參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、心絞痛、缺血再灌注損傷疾病的發(fā)生與進(jìn)展[25,26]。本研究顯示，兩組術(shù)后12 h的IL-6水平較同組術(shù)前升高，術(shù)后1個(gè)月IL-6水平較同組術(shù)后12 h降低；觀察組術(shù)后1、6個(gè)月IL-6水平較對(duì)照組降低。進(jìn)一步證實(shí)替格瑞洛較氯吡格雷有更強(qiáng)的抑制炎癥反應(yīng)作用。

hs-CRP是一種急性期表達(dá)的蛋白，為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。hs-CRP可促進(jìn)局部黏附因子的表達(dá)，降低內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度，促進(jìn)血管炎癥和血栓形成，最終加劇冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。已有研究證實(shí)，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者h(yuǎn)s-CRP水平升高，使糖尿病患者處于一種易形成血栓及炎癥的狀態(tài)[28]。本研究顯示，兩組術(shù)后12 h的hs-CRP較同組術(shù)前升高，術(shù)后1個(gè)月hs-CRP較同組術(shù)后12 h降低；觀察組術(shù)后1、6個(gè)月hs-CRP較對(duì)照組降低。提示替格瑞洛較氯吡格雷有更強(qiáng)的抗炎作用。

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(收稿日期:2015-09-10)

中圖分類(lèi)號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)03-0046-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.017

基金項(xiàng)目：天津市衛(wèi)生局科技基金資助項(xiàng)目(2014KY13)。