馬海濤，牛長敏，郭佳倩，鄭英

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚州　225001)

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精子發(fā)生減數(shù)分裂過程中相關(guān)基因的研究進(jìn)展

馬海濤，牛長敏，郭佳倩，鄭英*

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚州225001)

精子發(fā)生是一個復(fù)雜的細(xì)胞分化過程，其中減數(shù)分裂又是最為特殊和關(guān)鍵的一步。在這一過程中一些基因的存在與否、表達(dá)水平以及與其他因子間的相互作用，對形成具有生育能力的成熟精子有著至關(guān)重要的作用。本文依據(jù)減數(shù)分裂過程中減數(shù)分裂啟動、同源染色體聯(lián)會、基因重組、同源染色體解聯(lián)、染色體分離的順序，對Stra8、Sycp3、Dmc1、Hspa1b、Rec8等相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

精子發(fā)生；減數(shù)分裂；基因

(JReprodMed2016，25(9)：865-869)

哺乳動物中，攜帶父代基因的精子與攜帶母代基因的卵母細(xì)胞成功結(jié)合形成受精卵，標(biāo)志著一個新生命的開始。這一事件發(fā)生的前提是含有成對染色體的生殖細(xì)胞能夠進(jìn)行減數(shù)分裂，分化產(chǎn)生成熟單倍體配子。目前，減數(shù)分裂的過程已明確，針對生殖細(xì)胞的研究也已處于分子水平，生殖細(xì)胞減數(shù)分裂的具體分子機制也有諸多研究。

雄性哺乳動物的生殖細(xì)胞自胚胎期開始增殖，但至青春期才啟動減數(shù)分裂。精子發(fā)生過程中減數(shù)分裂階段是一個連貫過程，一經(jīng)開始便會持續(xù)進(jìn)行，直至形成成熟精子。精子發(fā)生中的減數(shù)分裂階段包含多個遞進(jìn)步驟，每個步驟都有多個基因參與其中。弄清楚這些相關(guān)基因出現(xiàn)或缺失的時間、表達(dá)的增加或減少以及相互間的作用，有助于進(jìn)一步研究雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂的誘因和機制。本文對一些已經(jīng)明確及可能參與雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程的基因作一綜述。

一、精子發(fā)生減數(shù)分裂過程

哺乳動物精子發(fā)生包含3個階段：(1)精原細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生初級精母細(xì)胞；(2)初級精母細(xì)胞通過減數(shù)分裂產(chǎn)生精子細(xì)胞；(3)精子細(xì)胞變態(tài)后形成成熟精子。其中減數(shù)分裂在整個精子發(fā)生過程中占有重要地位。精子發(fā)生過程中包含兩次連續(xù)的減數(shù)分裂，即初級精母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂和次級精母細(xì)胞第二次減數(shù)分裂。

第一次減數(shù)分裂包括間期和分裂期。間期含有G1、S、G2期3個時相：G1期RNA和蛋白質(zhì)進(jìn)行合成，中心粒彼此分離并復(fù)制；S期DNA分子復(fù)制合成，DNA復(fù)制完成標(biāo)志細(xì)胞正式成為初級精母細(xì)胞；G2期DNA終止合成，中心粒、微管蛋白完成復(fù)制合成。分裂期含前、中、后、末4個時相：其中前期又根據(jù)染色體形態(tài)變化分為細(xì)線期、偶線期(配對期)、粗線期、雙線期和終變期(濃縮期)，至此染色體緊密凝集并靠近核的周圍，核膜、核仁消失；中期，細(xì)胞質(zhì)中紡錘體形成，成對的同源染色體移向細(xì)胞中央赤道板，著絲粒成對排列在赤道板兩側(cè)；后期，在紡錘絲的牽引下，各成對同源染色體分離，并移向細(xì)胞兩極；末期，染色體到達(dá)兩極后重新聚集，核膜、核仁重現(xiàn)，細(xì)胞分裂為兩個子細(xì)胞。這兩個子細(xì)胞即次級精母細(xì)胞，次級精母細(xì)胞緊接著發(fā)生第二次分裂。

第二次減數(shù)分裂分為間期、前期、中期、后期和末期，因第二次減數(shù)分裂無DNA復(fù)制和同源染色體交換重組等過程，間期和前期存在時間短暫，也可將兩者直接歸入第一次減數(shù)分裂末期；中期，染色體著絲粒排列在細(xì)胞中央赤道板；后期，姐妹染色單體分離，成為兩條染色體并移向細(xì)胞兩極；末期，染色體到達(dá)兩極，核膜、核仁重新出現(xiàn)，細(xì)胞分裂為兩個子細(xì)胞。這兩個子細(xì)胞即精子細(xì)胞。至此，整個減數(shù)分裂過程結(jié)束。

二、精子發(fā)生減數(shù)分裂相關(guān)基因

1. 視黃酸應(yīng)答基因8(Stra8)：Stra8是視黃酸(Retinoic acid，RA)應(yīng)答基因中的一種，其被普遍認(rèn)為是減數(shù)分裂啟動的關(guān)鍵基因。雄性小鼠體內(nèi)Stra8基因僅在睪丸中表達(dá)，小鼠出生后5 dStra8開始表達(dá)，青春期性成熟后Stra8高表達(dá)[1-2]。Stra8基因編碼一個富含谷氨酸的蛋白質(zhì)，該蛋白有9種磷酸化形式。Stra8蛋白可以在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間來回穿梭，同時其又可以和DNA結(jié)合促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程[3]。因此推測Stra8在啟動減數(shù)分裂過程中起到轉(zhuǎn)錄因子或者磷酸化信號蛋白的作用。

Stra8基因敲除的雄性小鼠不育，基因敲除的幼齡小鼠生精細(xì)胞未出現(xiàn)第一次減數(shù)分裂前期的典型形態(tài)學(xué)特征，精子發(fā)生過程阻滯在間期[4-5]，推測Stra8與減數(shù)分裂的啟動密切相關(guān)。Stra8的表達(dá)受RA調(diào)節(jié)，睪丸內(nèi)的RA又可被支持細(xì)胞分泌的細(xì)胞色素P450家族26亞族B成員1(Cyp26b1)降解，而Cyp26b1的分泌又具有時相性(胚胎期多，青春期少)，因此雄性小鼠減數(shù)分裂在青春期才開始，胚胎期僅進(jìn)行原始生殖細(xì)胞的增殖。最近研究發(fā)現(xiàn)，胚胎期支持細(xì)胞不僅抑制Stra8的表達(dá)，阻止原始生殖細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂，還在某一特定時期表達(dá)某種或某些分子，確保原始生殖細(xì)胞朝雄性而非雌性生殖細(xì)胞方向分化[6]。推測正是由于這兩種作用使得原始精原細(xì)胞在青春期前能夠順利分化形成，并在青春期才開始受Stra8的調(diào)節(jié)，最終形成成熟的雄性單倍體配子。Saba等[7]研究指出，胚胎期抑制RA可以促進(jìn)雄性生殖細(xì)胞分化形成，并且Cyp26b1直接抑制RA調(diào)節(jié)的兩種通路：依賴Stra8的減數(shù)分裂途徑和非依賴Stra8的有絲分裂途徑。此外，Stra8的表達(dá)時機十分重要，其過早表達(dá)雄性生殖細(xì)胞會提前進(jìn)入減數(shù)分裂，睪丸癌的發(fā)生幾率大大提升[8]。

Stra8在減數(shù)分裂啟動中有著重要作用，本文簡略提及其表達(dá)時機、被調(diào)控機制以及在減數(shù)分裂啟動中的可能作用，但其啟動減數(shù)分裂的具體分子機制及與之作用的下游基因等還有待進(jìn)一步研究。

2. 聯(lián)會復(fù)合體蛋白3(Sycp3)：Sycp3基因?qū)儆贑or1基因家族，其編碼的蛋白為DNA結(jié)合蛋白，主要表達(dá)在初級精母細(xì)胞中，參與第一次減數(shù)分裂偶線期同源染色體配對過程中聯(lián)會體復(fù)合物的形成。Sycp3蛋白自身會形成一個高度延伸的螺旋四聚體結(jié)構(gòu)，其氨基端桿狀結(jié)構(gòu)與DNA雙鏈結(jié)合，自姐妹染色單體遠(yuǎn)端將兩個同源染色單體結(jié)合在一起；同時，Sycp3會自組裝出一個規(guī)律的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，猜測是通過這兩個結(jié)構(gòu)Sycp3蛋白將兩個同源染色體穩(wěn)固地聯(lián)會在一起[9]。

Sycp3基因敲除的純合子雄性小鼠不育，其睪丸體積明顯變小并伴有大量生精細(xì)胞凋亡[10]。在常染色體上Sycp3蛋白作為一個組件參與同源染色體聯(lián)會復(fù)合物的形成，其定位隨著染色體形態(tài)不同而改變。染色體聯(lián)會起始于兩側(cè)端粒，逐漸向著絲粒合攏，Sycp3可特異性地與著絲粒區(qū)域相關(guān)聯(lián)，卻不參與同源染色體著絲粒的聯(lián)會[11]。X、Y染色體聯(lián)會由Sycp3產(chǎn)生一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)包裹Y染色體和X染色體長臂末端，使二者以尾端接尾端的形式聯(lián)會在一起。推測Sycp3敲除小鼠不育是因為不能正確地形成聯(lián)會體復(fù)合物，繼而不能正確完成減數(shù)分裂，最終導(dǎo)致無法形成正常精子。多種癌組織中Sycp3表達(dá)也會升高，Cho等[12]研究證實，Sycp3可激活絲/蘇氨酸激酶(AKT)路徑的癌癥通路，其表達(dá)量與宮頸癌的發(fā)生率、嚴(yán)重度，以及預(yù)后有很大關(guān)聯(lián)。Sycp3作用并不單一，其表達(dá)量增加可產(chǎn)生負(fù)面影響，但Sycp3表達(dá)增加是否引起睪丸癌的發(fā)生繼而影響雄性生育，還需更多研究去證實。

Sycp3是同源染色體聯(lián)會成功的重要因素，其缺失后減數(shù)分裂停滯，即使少數(shù)細(xì)胞未停滯，最終也只能形成異倍體配子。Sycp3蛋白對減數(shù)分裂而言是必須的，但其詳細(xì)的分子機制還需繼續(xù)研究，其表達(dá)量變化的影響也值得進(jìn)一步研究探討。

3. DNA減數(shù)分裂重組酶1(Dmc1)：Dmc1蛋白最早發(fā)現(xiàn)于酵母中，是一個僅在減數(shù)分裂過程中表達(dá)、與同源染色體基因重組相關(guān)的蛋白。Dmc1缺陷的純合型雄性小鼠不育，其精子發(fā)生停滯于第一次減數(shù)分裂前期，免疫熒光未見粗線期的精母細(xì)胞，而Dmc1敲除的雜合型小鼠和野生型小鼠生殖細(xì)胞內(nèi)染色體同源重組發(fā)生概率無統(tǒng)計學(xué)差異[13]。由此表明Dmc1為減數(shù)分裂染色體同源重組必不可少的。Dmc1蛋白擁有大腸桿菌RecA蛋白家族中保守的第二結(jié)構(gòu)域部分，包括兩個三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點和DNA結(jié)合區(qū)。

Dmc1缺陷的生精細(xì)胞會積累大量的重組中間體：雙鏈斷裂的DNA分子。Dmc1受DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Swi5及依賴Swi5的重組修復(fù)蛋白1(Swi5-Sfr1)復(fù)合物介導(dǎo)，與單鏈DNA(ssDNA)結(jié)合參與DNA雙鏈的重組，Swi5-Sfr1復(fù)合物為Dmc1的激動劑；而DNA重組修復(fù)酶22(Rad22)則會競爭性地結(jié)合ssDNA，作為Dmc1的抑制劑拮抗Dcm1重組基因的功能[14]。Dmc1和Rad51共同參與染色體同源重組過程，Da Ines等[15]發(fā)現(xiàn)在擬南芥體內(nèi)Rad51僅發(fā)揮協(xié)助Dmc1進(jìn)行重組的作用。而Lao等[16]在研究出芽酵母時發(fā)現(xiàn)Rad51是可以獨立發(fā)揮重組作用的，解除其抑制因子Hed1作用后，Dmc1敲除的酵母體內(nèi)出現(xiàn)大量基因重組現(xiàn)象，但重組的發(fā)生有些混亂，不是典型的基因重組，出現(xiàn)姐妹染色單體間的重組。此外，Dmc1作為基因重組的主要作用因子，其通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶1(Mek1)路徑抑制Rad51的重組功能，保證基因重組只在同源染色體之間正確發(fā)生。同時，Dmc1促進(jìn)Mek1伴侶蛋白Red1的合成，并介導(dǎo)其參與聯(lián)會體復(fù)合物的形成。這些功能很可能與確保正確的同源染色體基因重組有關(guān)。Liu等[17]研究證實在減數(shù)分裂過程中，Rad51偏向于在姐妹染色單體之間修復(fù)斷裂的DNA雙鏈，而Dmc1則偏向于在同源染色體之間修復(fù)斷裂的雙鏈。且在減數(shù)分裂重組時，Rad51活性降低避免與Dmc1競爭修復(fù)斷裂的雙鏈DNA，從而保證基因重組能夠正確地在同源染色體之間進(jìn)行，產(chǎn)生的配子有正確、多樣的基因組成。

Dmc1作為減數(shù)分裂過程中的特異性基因，其存在、調(diào)節(jié)及作用機制，對減數(shù)分裂都具有重要意義。但其更明確的分子機制及在哺乳動物身上的機制研究還需進(jìn)一步加強。

4. 熱休克蛋白家族A成員1B(Hspa1b)：熱休克蛋白是一種大小為70 KD的分子伴侶蛋白，參與其它蛋白的折疊、轉(zhuǎn)運及復(fù)合物形成等過程。大多數(shù)熱休克蛋白持續(xù)表達(dá)可能是在受到熱休克等刺激時才發(fā)生，而Hspa1b(亦稱HSP70-2)是在小鼠睪丸中特定表達(dá)的受發(fā)育調(diào)節(jié)的特殊熱休克蛋白。大鼠體內(nèi)Hspa1b同源物Hst70起始密碼子上游約360 bp處有一弱啟動子，推測正是由于這一弱啟動子的存在使得其特定表達(dá)在睪丸中。

基因打靶沉默后的Hspa1b-/-雄性小鼠無生育能力，其睪丸中未檢測出Hspa1b蛋白，HE染色沒有看到減數(shù)分裂后的精子細(xì)胞或成熟精子，且沉默后減數(shù)分裂停滯，大量的精母細(xì)胞發(fā)生凋亡[18]。對比出生后12～28 d進(jìn)行第一次減數(shù)分裂的青春期小鼠睪丸后，發(fā)現(xiàn)精子發(fā)生進(jìn)行到第15天粗線期精母細(xì)胞時出現(xiàn)異常情況，第15天開始精母細(xì)胞發(fā)生凋亡，之后的細(xì)胞分化異常，聯(lián)會體復(fù)合物無法結(jié)束聯(lián)會，正常的雙線期精母細(xì)胞和之后的生精細(xì)胞均未觀察到[19]，推測Hspa1b與減數(shù)分裂中聯(lián)會體復(fù)合物的解聯(lián)密切相關(guān)。

高溫和氧化應(yīng)激是精索靜脈曲張引起睪丸損傷的兩個重要病因。Khosravanian等[20]的研究發(fā)現(xiàn)Hspa1b表達(dá)增加可能會抑制精索靜脈曲張引起的睪丸損傷。Ji等[21]的研究表明miR-15a結(jié)合到Hspa1b的3’端非編碼區(qū)后會抑制其表達(dá)，精索靜脈曲張患者體內(nèi)miR-15a的表達(dá)量很少。推測Hspa1b參與睪丸損傷的防御機制，在精索靜脈曲張患者體內(nèi)，其防御性表達(dá)增加。

Hspa1b參與生精細(xì)胞減數(shù)分裂過程，其很可能是聯(lián)會體復(fù)合物解除聯(lián)會結(jié)構(gòu)所必需的分子伴侶，同時又是某些抗凋亡因子的伴侶，且其作為一個應(yīng)激蛋白在維持睪丸正常生理功能、拮抗睪丸損傷的過程中也可能具有一定作用。但其功能的多樣性及每種多樣性的分子機制仍需繼續(xù)深入研究。

5. 減數(shù)分裂重組蛋白Rec8(Rec8)：Rec8最初在酵母中被發(fā)現(xiàn)，其在哺乳動物體內(nèi)的同源物為Rec8p。Rec8與Stra8一樣受RA的調(diào)節(jié)[22]。雄性小鼠體內(nèi)Rec8僅在睪丸組織中表達(dá)，減數(shù)分裂開始前已廣泛分布在染色體上。隨著同源染色體分離的進(jìn)行，染色體臂上逐漸檢測不到Rec8，只能在著絲粒上檢測到，這一狀態(tài)一直維持至第二次減數(shù)分裂后期，姐妹染色單體分離后整個染色質(zhì)區(qū)域不再出現(xiàn)Rec8信號[23]。同時，Rec8蛋白的降解受分離酶介導(dǎo)，在誘導(dǎo)Rce8基因突變使其蛋白對分離酶敏感性下降后，同源染色體和姐妹染色單體的分離發(fā)生異常。提示Rec8在減數(shù)分裂過程中與同源染色體及姐妹染色單體的正確分離存在關(guān)聯(lián)。

Rec8蛋白為黏連蛋白復(fù)合物組件之一。第一次減數(shù)分裂后期同源染色體分離時，Sgo1蛋白保護位于著絲粒的Rec8蛋白免于被分離酶水解，確保同源染色體分離的同時姐妹染色單體不隨之分離，而第二次減數(shù)分裂時姐妹染色單體順利分離。Wassmann[24]認(rèn)為在這一階段，Rec8蛋白受Cyclin A2等因子影響發(fā)生了磷酸化作用，被分離酶水解，失去原有的功能結(jié)構(gòu)，使得姐妹染色單體不被黏連蛋白連接，繼而能夠分離。

Rec8蛋白的存在使精子發(fā)生減數(shù)分裂過程中同源染色體的分離正確進(jìn)行，避免了姐妹染色單體的過早分離，為成熟單倍體精子的形成提供了保障。目前針對Rec8的研究主要集中在其保護染色單體不過早分離，而其表達(dá)的調(diào)節(jié)以及著絲粒保護與去保護作用的詳盡機制等還需要進(jìn)一步探究。

6. 其他基因：除上述基因外，可能參與精子減數(shù)分裂過程的基因還有很多。Boule基因是一個進(jìn)化上高度保守的基因，主要表達(dá)在雄性生殖細(xì)胞中，Boule缺陷的果蠅會因G2/M期轉(zhuǎn)換障礙導(dǎo)致精子發(fā)生受阻[25]。Boule基因敲除的純合子小鼠相比雜合子小鼠其第一次減數(shù)分裂完成的時間延長約2倍，且精子細(xì)胞的缺失更多[26]。睪丸是一個進(jìn)行高轉(zhuǎn)錄活動的場所，特別是精母細(xì)胞，很多MicroRNA在減數(shù)分裂過程中也發(fā)揮著重要作用。miR-34c已被證實存在于精原干細(xì)胞中，且其在之后的精母細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并已證實其與初級精母細(xì)胞的調(diào)亡存在關(guān)聯(lián)[27]。Dicer1是一個miRNA合成相關(guān)的酶，Dicer1缺失的雄性沒有生育能力，且生殖細(xì)胞由間期進(jìn)入第一次減數(shù)分裂前期的時間延長，同時初級精母細(xì)胞的凋亡增加[28]。

三、結(jié)語

雄性哺乳動物精子發(fā)生減數(shù)分裂過程是一個特殊的細(xì)胞分化過程，多種基因參與其中。Stra8參與啟動，Sycp3與聯(lián)會相關(guān)，Dmc1重組斷裂的同源染色體DNA，而Hspa1b和Rec8分別與染色體解聯(lián)、分離存在聯(lián)系。此外還有一些基因以及小分子RNA在這一過程中發(fā)揮作用。明確這些影響因子及其相互間的作用機制，有助于更好地了解不育的病因并為其治療提供新思路，還為使用干細(xì)胞重組或體細(xì)胞分化手段生成具有生育能力的精子提供了新的可能。

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[編輯：肖曉輝]

Progress in the genes regulating meiosis during spermatogenesis

MA Hai-tao，NIU Chang-min，GUO Jia-qian，ZHENG Ying*

YangzhouUniversityMedicalAcademy，Yangzhou225001

Meiosis is the most special and important event in spermatogenesis which is a very complex process of germ cell differentiation. During the meiosis process，the expression of many genes and the interaction with other factors play a vital role in the formation of mature spermatozoa. In this paper，some involved genes such as Stra8，Sycp3，Dmc1，Hspa1b，Rec8 are reviewed in the following order：meiosis resumption，synapsis，homologous recombination，desynapsis，chromosome segregation.

Spermatogenesis；Meiosis；Gene

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.021

2015-11-09；

2016-01-05

國家自然科學(xué)基金(31371174)；江蘇省自然科學(xué)基金(BK20131230)；揚州市社會發(fā)展科技攻關(guān)計劃(2012127)；2014年度揚州大學(xué)新世紀(jì)人才工程

馬海濤，男，安徽天長人，碩士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：13616296069@163.com)