黃禾，田秦杰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京　100730)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在婦科疾病的臨床應(yīng)用

黃禾，田秦杰*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

【摘要】左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)是一種高效、安全、長效且可逆的宮內(nèi)節(jié)育器，由于其含有激素成分，越來越多經(jīng)驗和研究已證明，LNG-IUS除了其高效的避孕效果，對一些月經(jīng)過多和痛經(jīng)相關(guān)的婦科疾病也有較大益處，效果可能等效甚至優(yōu)于全身應(yīng)用的孕激素，包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和早期子宮內(nèi)膜癌等。本文對LNG-IUS在婦科疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行探討總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)；曼月樂；子宮內(nèi)膜異位癥；子宮腺肌癥；子宮肌瘤；子宮內(nèi)膜息肉；子宮內(nèi)膜增生；子宮內(nèi)膜癌

(JReprodMed2016，25(6)：580-584)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(Levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，最初設(shè)計于上世紀(jì)70年代中期，希望為育齡期女性提供一種高效、安全、長效且可逆的避孕方法。LNG-IUS是一個T形裝置，白色筒狀藥物核心架在裝置縱臂上，含左炔諾孕酮(Levonorgestrel，LNG)52 mg，每天釋放20 μg的LNG進(jìn)入子宮腔，可維持5年有效。在我國，經(jīng)批準(zhǔn)的應(yīng)用指征包括避孕以及非器質(zhì)性病變引起的月經(jīng)過多。使用LNG-IUS患者血清中的LNG濃度低，但子宮內(nèi)膜及臨近組織中LNG局部濃度高，可抑制子宮內(nèi)膜生長，使子宮內(nèi)膜變薄、蛻膜化，處于非活動狀態(tài)，從而達(dá)到避孕和減少出血的目的。然而近年來，LNG-IUS的臨床應(yīng)用發(fā)生了改變，許多經(jīng)驗和研究已證明，LNG-IUS除了其高效的避孕效果，對一些月經(jīng)過多和痛經(jīng)相關(guān)的婦科疾病也有較大益處，效果可能等效甚至優(yōu)于全身應(yīng)用的孕激素，包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和早期子宮內(nèi)膜癌等[1-2]。本文對LNG-IUS在婦科疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行探討總結(jié)。

一、子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EM)

EM定義為子宮內(nèi)膜組織在子宮外出現(xiàn)引起的慢性炎癥反應(yīng)[3]。部分患者有痛經(jīng)、性交痛、與月經(jīng)無關(guān)的盆腔痛或不孕，有的患者可能沒有任何癥狀，EM的發(fā)病率在育齡期女性中大約為2%～10%，在不孕女性中發(fā)病率為50%[3]，痛經(jīng)女性中發(fā)病率為40%～60%[2]。

接受保守手術(shù)治療的患者一年內(nèi)復(fù)發(fā)率為10%～15%，五年內(nèi)復(fù)發(fā)率為40%～50%[2]，復(fù)發(fā)是EM治療中的重要問題，為了延長無癥狀間隔時間、預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)后需輔助激素治療，包括促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、達(dá)那唑、口服避孕藥和孕激素。GnRH-a是EM標(biāo)準(zhǔn)治療方法，雖然有效，但長期使用將導(dǎo)致與低雌激素狀態(tài)相關(guān)的全身副作用，并且價格較貴，影響患者的依從性。因此臨床上正在探索EM新的輔助治療方法，包括口服避孕藥或LNG-IUS。

LNG-IUS治療和預(yù)防EM的可能機制為LNG作用于異位的子宮內(nèi)膜，抑制雌、孕激素受體的合成和表達(dá)使雌、孕激素受體衰竭[2]；LNG-IUS局部高濃度的LNG直接作用于在位子宮內(nèi)膜，通過抑制雌激素誘導(dǎo)生長因子或生長因子結(jié)合蛋白抑制子宮內(nèi)膜產(chǎn)生、使腺體萎縮和蛻膜化[4]；此外，LNG-IUS可能抑制局部血管再生，使盆腔血管充血減少，凋亡增加，腹腔液中巨噬細(xì)胞活性降低，病變和疼痛的相關(guān)細(xì)胞活素改變[5]。

近年來，越來越多的臨床研究已表明LNG-IUS可有效減少EM痛經(jīng)，預(yù)防復(fù)發(fā)，Abou-Setta等[6]對EM手術(shù)后應(yīng)用LNG-IUS輔助治療進(jìn)行薈萃分析，與期待治療組相比較，應(yīng)用LNG-IUS的患者疼痛復(fù)發(fā)顯著減少(RR0.22，95%CI0.08-0.60)。Lan等[7]將應(yīng)用LNG-IUS治療EM與GnRH-a進(jìn)行薈萃分析，納入五項隨機對照試驗(RCT)研究，結(jié)果顯示LNG-IUS與GnRH-a均可有效減少EM疼痛和預(yù)防痛經(jīng)復(fù)發(fā)，降低CA125水平，顯著提高患者生活質(zhì)量，兩者在EM臨床治療上效果等同；且觀察到LNG-IUS組患者的低密度脂蛋白明顯低，提示LNG-IUS對血脂代謝影響小，證明與LNG-IUS低雌激素相關(guān)的副作用發(fā)生更少[7]。

關(guān)于LNG-IUS與口服避孕藥(Oral contraceptives，OCs)的臨床效果對比，Cho等[8]的研究納入99例巧克力囊腫患者，比較術(shù)后輔助使用LNG-IUS與周期性口服低劑量單相OCs對預(yù)防巧克力囊腫復(fù)發(fā)的效果。結(jié)果隨訪期內(nèi)(平均17個月)，LNG-IUS組的復(fù)發(fā)率為4.8% (2/42)，OCs組復(fù)發(fā)率為10.5% (6/57)。LNG-IUS組的復(fù)發(fā)間隔時間稍長，兩組術(shù)后巧克力囊腫復(fù)發(fā)危險比為0.178(95%CI0.029-1.075) (P=0.060)。結(jié)果提示EM患者術(shù)后輔助治療選擇LNG-IUS更優(yōu)于OCs[8]。

因此，LNG-IUS與GnRH-a的臨床效力類似，但副反應(yīng)更小、更易操作且更經(jīng)濟(jì)，是一種較好的EM術(shù)后的輔助治療選擇；而與OCs相比，LNG-IUS對減少疼痛和防止疾病復(fù)發(fā)效果更好。歐洲生殖與胚胎協(xié)會(ESHRE)指南中建議GnRH-a、手術(shù)以及LNG-IUS作為EM一線治療方案[3]。美國婦產(chǎn)科協(xié)會(ACOG)的指南中建議LNG-IUS作為EM的二線治療方案[9]。

二、子宮腺肌癥

子宮腺肌癥的特點是在子宮肌層中存在異位子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)，是月經(jīng)過多、痛經(jīng)的常見原因。傳統(tǒng)上根治的方法是切除子宮，然而，現(xiàn)在可選擇的替代治療方案包括口服避孕藥、達(dá)那唑、GnRH-a、LNG-IUS，子宮內(nèi)膜消融/切除術(shù)、子宮動脈栓塞、磁共振引導(dǎo)聚焦超聲等。LNG-IUS對子宮腺肌癥作用在兩方面：減少出血和緩解疼痛。宮腔內(nèi)LNG對子宮內(nèi)膜的直接作用使內(nèi)膜蛻膜化、萎縮，出血減少；而LNG可能影響盆腔內(nèi)的血供，使盆腔充血緩解，從而緩解疼痛[10]。

LNG-IUS已成為臨床上治療子宮腺肌癥較常用的方法。Ozdegirmenci等[11]前瞻性對比了子宮腺肌癥患者使用LNG-IUS或全子宮切除術(shù)后的生活質(zhì)量和身體情況，結(jié)果表明LNG-IUS組血紅蛋白恢復(fù)情況與子宮切除組一致，而隨訪第一年LNG-IUS組患者生活質(zhì)量評分更優(yōu)于子宮切除組[11]。王慈英等[12]對98例子宮腺肌癥放置LNG-IUS患者進(jìn)行隨訪，采用痛經(jīng)評分將患者痛經(jīng)程度分為4級，1級0分為無痛經(jīng)，4級3分為重度疼痛，必須使用鎮(zhèn)痛藥，睡眠受嚴(yán)重影響。放置曼月樂1、3 個月后痛經(jīng)評分分別為(1. 20±0. 15)、(0. 10±0. 02) 分，比放置前(2. 20±0. 35) 分明顯降低，6 個月后痛經(jīng)消失。放置LNG-IUS 1個月后月經(jīng)量(78±30) ml，較放置前(112±52) ml明顯減少，之后月經(jīng)量持續(xù)減少，其中16例9個月后閉經(jīng)。陳奇等[13]對54例患者隨訪，結(jié)果顯示放置LNG-IUS后3、6、12 個月月經(jīng)量、痛經(jīng)評分、子宮基層厚度、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度顯著低于治療前及治療后1個月，放置前、后血清LH、FSH、E2、孕酮(P)水平無統(tǒng)計學(xué)差異，提示LNG-IUS能緩解子宮腺肌癥癥狀，但對患者卵巢功能無明顯影響。因此，LNG-IUS是治療子宮腺肌癥痛經(jīng)、月經(jīng)過多的有效方法，為患者提供了一種子宮切除之外的長期有效的替代方法。

三、子宮肌瘤

LNG-IUS對子宮肌瘤的治療主要在于改善子宮肌瘤相關(guān)的嚴(yán)重子宮出血。Kriplani等[14]使用LNG-IUS治療子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多和特發(fā)性月經(jīng)過多，兩組的經(jīng)期失血量明顯減少，效果相似，且兩組經(jīng)LNG-IUS治療后的血紅蛋白水平亦無明顯差異。另外，研究中還觀察到子宮肌瘤組治療后子宮體積縮小程度更為明顯，但肌瘤本身體積變化不大[14]。但Naki等[15]的研究結(jié)果顯示LNG-IUS雖然可減少出血，但子宮體積或肌瘤體積變化與LNG-IUS無關(guān)。因此，LNG-IUS對子宮肌瘤相關(guān)的嚴(yán)重子宮出血治療效果滿意，但是否能縮小子宮體積和縮小肌瘤還需研究探討。

LNG-IUS應(yīng)用于子宮肌瘤的治療局限性在于若宮腔過大或子宮因肌瘤變形LNG-IUS易脫出。子宮肌瘤女性LNG-IUS脫出率報道為0～20%，但非子宮肌瘤女性僅為0～3%。Jiang等[16]的薈萃分析結(jié)果中報道3公分以上的子宮肌瘤，LNG-IUS脫出的風(fēng)險增加，但脫出風(fēng)險與子宮肌瘤位置無明顯相關(guān)性。

四、子宮內(nèi)膜息肉

子宮內(nèi)膜息肉是育齡期女性常見的子宮內(nèi)膜病變，有月經(jīng)過多、淋漓不盡等異常子宮出血表現(xiàn)，部分患者沒有任何臨床癥狀只在超聲檢查時發(fā)現(xiàn)。宮腔鏡手術(shù)是子宮內(nèi)膜息肉診斷和治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，單純的宮腔鏡治療在預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)上效果并不滿意，現(xiàn)在臨床上建議已行宮腔鏡手術(shù)明確子宮內(nèi)膜息肉的患者，為預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)后可考慮口服OCs或置入LNG-IUS。王威等[17]對116例子宮內(nèi)膜息肉患者隨訪，分為OCs組、LNG-IUS組、以及陰性對照組，術(shù)后12個月隨訪，OCs組息肉復(fù)發(fā)率2.9%(1/34)，LNG-IUS組2.6%(1/39)，對照組18.6%(8/43)。3組間復(fù)發(fā)率有 統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=8.649，P=0.013)[17]。可能的機制為LNG-IUS通過抑制ER、PR、Ki-67表達(dá)，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜凋亡促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮以預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)[18]。因此宮腔鏡術(shù)后置入LNG-IUS可以降低子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)輕，創(chuàng)傷小，值得臨床推薦。

五、子宮內(nèi)膜增生與早期子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜增生是由于子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激而無足夠的孕激素抗拮而導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜的生物學(xué)和形態(tài)學(xué)改變。激素治療是良性子宮內(nèi)膜增生的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，對于子宮內(nèi)膜非典型增生但要求保留生育功能的患者也可應(yīng)用。孕激素是最常用的治療藥物，但長期口服，患者的依從性可能影響用藥效果，目前尚無孕激素治療子宮內(nèi)膜增生的統(tǒng)一方案。

由于LNG-IUS局部高濃度的LNG直接作用于子宮內(nèi)膜，為探究LNG-IUS是否也可用于治療子宮內(nèi)膜增生，相關(guān)研究已報道使用LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜增生的效力強且全身性副作用小。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG) 2015年的指南中推薦子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變的非手術(shù)治療方法首選口服孕激素和LNG-IUS[19]。Abu Hashim等[20]的薈萃分析中納入7項RCT研究，766例良性子宮內(nèi)膜增生患者，將LNG-IUS與口服孕激素對子宮內(nèi)膜的作用進(jìn)行比較。結(jié)果顯示LNG-IUS治療組3、6、12、24個月時的子宮內(nèi)膜治療效果均明顯優(yōu)于口服孕激素組，且LNG-IUS組子宮切除率更低(OR0.26；95%CI0.15-0.45；P<0.00001，n=362，I2=42%)。Gallos等[21]納入24項臨床研究1001例子宮內(nèi)膜增生患者的薈萃分析中，通過負(fù)壓小吸管活檢(Pipelle sampling，不需取出LNG-IUS)的結(jié)果顯示，單純性增生的病例中，LNG-IUS組的子宮內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率為96%，口服孕激素組為89%；復(fù)雜性增生病例中，LNG-IUS組逆轉(zhuǎn)率為92%，口服孕激素組僅為66%；非典型增生病例中，LNG-IUS組逆轉(zhuǎn)率為90%，口服孕激素組僅為69%。結(jié)果均表明在子宮內(nèi)膜增生的治療中，LNG-IUS的效果可優(yōu)于口服孕激素[20-21]。

早期子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法應(yīng)行子宮+雙附件切除術(shù)±手術(shù)分期。但是若患者臨床分期為早期子宮內(nèi)膜癌，并有強烈生育愿望，可考慮試用激素治療。孕激素作用于子宮內(nèi)膜腺體，抑制雌激素受體，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂并促進(jìn)其凋亡[2，10]。孕激素治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床上可用口服孕激素、LNG-IUS、或聯(lián)合兩者以獲得最大治療效果。Pronin等[22]前瞻性研究中，對早期G1子宮內(nèi)膜癌患者同時應(yīng)用GnRH-a與LNG-IUS治療(時間大于6個月)，72%(23/32)早期子宮內(nèi)膜癌患者完全逆轉(zhuǎn)，其中2例患者逆轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)。另一項研究中聯(lián)合口服醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogesterone acetate，MPA)和LNG-IUS治療早期子宮內(nèi)膜，總完全緩解率為87.5%(14/16)；完全緩解的平均時間為9.8±8.9個月。在最初治療3個月后，觀察到25%(4/16)患者完全緩解，部分緩解25%(4/16)，無變化50%(8/16)，無病例病情進(jìn)展[23]。Gunderson等[24]一項納入了45項研究、391 例子宮內(nèi)膜不典型增生或早期子宮內(nèi)膜癌患者的薈萃分析，治療使用甲羥孕酮(49%)、醋酸甲地孕酮(25%)、LNG-IUS(19%)、己酸羥孕酮(0.8%)以及其他各種孕激素(13.5%)，結(jié)果顯示：314例(77.7%)孕激素治療有效，87 例(22.2%)治療無效，完全緩解率僅為48.2%，完全緩解的中位時間為6 個月(1～18 個月)，初次治療后的復(fù)發(fā)率為35.4%。因此治療的完全緩解率和復(fù)發(fā)率并不令人滿意，治療期間應(yīng)密切隨訪，及時發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)或治療效果欠佳的病例，對無生育要求的患者手術(shù)治療仍是首選。

六、對子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用

針對一些子宮內(nèi)膜病變的高危人群，例如罹患乳腺癌的患者使用他莫昔芬輔助治療，LNG-IUS可提供對子宮內(nèi)膜的保護(hù)。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，代謝活性產(chǎn)物羥基他莫西芬和4-OH他莫昔芬均與雌激素受體結(jié)合，在乳腺中抑制細(xì)胞增殖，但可促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞分裂，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變，包括息肉，增生，甚至癌變等。盡管該類患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險很小，但仍需引起重視[25-26]。

Gardner等[26]將122位乳腺癌使用他莫昔芬輔助治療的女性隨機分為LNG-IUS組和監(jiān)測組(對照組)，監(jiān)測組平均隨訪時間為26.25個月，而LNG-IUS組為24.2個月。評估終點時LNG-IUS組女性子宮內(nèi)膜蛻膜化，均未見子宮內(nèi)膜息肉，而監(jiān)測組8例出現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉，未見子宮內(nèi)膜增生及惡性病變[26]。另一項研究評估了絕經(jīng)前女性使用LNG-IUS的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險，納入93 843例30～49歲因為月經(jīng)過多置入LNG-IUS的女性，置入LNG-IUS持續(xù)一個治療期的患者子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比為0.5，置入兩個治療期的患者發(fā)病比僅為0.25[27]。因此，LNG-IUS可能對子宮內(nèi)膜的良惡性病變有保護(hù)作用，可預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉、增生與癌變的發(fā)生。

此外，2015年乳腺癌治療的重大發(fā)現(xiàn)是孕激素在乳腺癌激素治療中的重要作用，孕激素受體(Progesterone receptor，PR)和雌激素受體(Oestrogen receptor-α，ERα)陽性的乳腺癌細(xì)胞中，PR不僅是一個ERα誘導(dǎo)基因靶標(biāo)，還是一個可調(diào)控其行為的ERα結(jié)合蛋白，發(fā)揮分子變阻器作用，控制了ERα染色質(zhì)結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性，最終減慢腫瘤生長[28]。因此，LNG-IUS等孕激素治療方法可使PR+/ERα+乳腺癌患者獲益，孕激素和他莫昔芬等雌激素受體調(diào)節(jié)劑的共同作用可抑制腫瘤生長，以獲得良好預(yù)后。

總而言之，LNG-IUS 通過緩慢釋放LNG進(jìn)入子宮腔，子宮內(nèi)膜及盆腔臨近組織中LNG局部濃度高，而患者血清中的LNG濃度低，越來越多的研究和臨床經(jīng)驗已證明，除了其高效的避孕效果，一些月經(jīng)過多、痛經(jīng)相關(guān)的婦科疾病患者，甚至子宮內(nèi)膜良惡性病變或子宮內(nèi)膜病變高?；颊呔赏ㄟ^置入LNG-IUS獲益，有效減少子宮出血、緩解疼痛并保護(hù)子宮內(nèi)膜?；诖?，長期應(yīng)用可對生殖力提供保護(hù)，并有望減少這些患者需要手術(shù)切除子宮或盆腔包塊的可能性。LNG-IUS操作簡單、安全經(jīng)濟(jì)、可維持五年有效，并改善生活質(zhì)量，為這些患者提供了一種新的治療選擇，已得到越來越廣泛的應(yīng)用，臨床治療效果滿意。其臨床效力及副作用的綜合評價是否優(yōu)于其他孕激素給藥方式如口服孕激素、OCs或孕激素皮下埋植劑等需進(jìn)一步長期觀察。

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[編輯：谷炤]

Clinical applications of levonorgestrel releasing intrauterine system in gynecologic diseases

HUANG He，TIAN Qin-jie*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

【Abstract】Levonorgestrel releasing intrauterine system (LNG-IUS) is an efficient，safe，long-acting and reversible intrauterine device (IUD). Because of its hormone ingredients，a number of experiences and researches have proved that in addition to the efficient contraceptive effect，LNG-IUS also carries benefits in some gynecological diseases，including endometriosis，adenomyosis，uterine fibroids，uterine endometrial polyps，endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. The intrauterine route of hormone delivery is equivalent or even superior to the systemic route. In this paper，the clinical applications of LNG-IUS in gynecological diseases are summarized and discussed.

【Key words】LNG-IUS；Mirena；Endometriosis；Adenomyosis；Uterine fibroid；Endometrial polyp；Endometrial hyperplasia；Endometrial cancer

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.020

【 收稿日期】2015-11-10；【修回日期】2015-12-01

【作者簡介】黃禾，女，湖南長沙人，博士研究生，婦產(chǎn)科專業(yè).(*通訊作者，Email：Qinjietn@163.com)