賈冕　趙進(jìn)喜　皇甫偉

100700　北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(賈冕)；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科教研室(趙進(jìn)喜)；北京科技大學(xué)計(jì)算機(jī)與通信工程學(xué)院(皇甫偉)；北京體育大學(xué)博士流動(dòng)站(賈冕)

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·論著·

基于中醫(yī)證候?qū)W的糖尿病腎病患者腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估方法的探索

賈冕趙進(jìn)喜皇甫偉

100700北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(賈冕)；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科教研室(趙進(jìn)喜)；北京科技大學(xué)計(jì)算機(jī)與通信工程學(xué)院(皇甫偉)；北京體育大學(xué)博士流動(dòng)站(賈冕)

【摘要】目的探索糖尿病腎病患者基于中醫(yī)證候?qū)W評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)的可能性及其方法。方法基于“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃《中醫(yī)全程干預(yù)糖尿病腎病進(jìn)程綜合方案研究》的1872例研究數(shù)據(jù)，采用散點(diǎn)圖矩陣、安德魯斯曲線(xiàn)分析、平行坐標(biāo)圖等計(jì)算機(jī)可視化技術(shù)，探求GFR與性別、年齡、身高、體重，以及氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、血瘀、濕濁、痰濕的中醫(yī)證候積分等11個(gè)因素間的關(guān)系。將病例分為1400例的組1和472例的組2?；诮M1的數(shù)據(jù)，使用兩種方法進(jìn)行GFR的估算：(1)對(duì)11個(gè)因素進(jìn)行線(xiàn)性回歸，并根據(jù)回歸結(jié)果進(jìn)行GFR估算。(2)以病例為單位，納入11個(gè)因素，使用組1病例建立數(shù)據(jù)庫(kù)，使用K最鄰近結(jié)點(diǎn)算法(k-nearest neighbor，KNN)，進(jìn)行GFR估算?；诮M2的數(shù)據(jù)，采用散點(diǎn)圖、偏差分析、Bland-Altman作圖法及ROC曲線(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證一致性評(píng)價(jià)。結(jié)果(1)GFR與性別、年齡、身高、體重以及7個(gè)中醫(yī)證候等因素之間存在特定聯(lián)系。(2)散點(diǎn)圖顯示，KNN法分布于±30%范圍內(nèi)的點(diǎn)較之回歸方程明顯增多。兩種評(píng)估方法偏差的30%符合率均達(dá)到50%以上?；貧w方程和KNN法偏差的30%符合率分別達(dá)到58.1%和69.3%。Bland-Altman作圖顯示，KNN法估算結(jié)果的偏差分布較為均勻，數(shù)據(jù)相對(duì)集中，波動(dòng)范圍小于回歸方程估算值。用于診斷腎功能不全時(shí)，KNN法的ROC曲線(xiàn)下面積達(dá)到0.847。結(jié)論基于中醫(yī)證候?qū)W對(duì)糖尿病腎病患者的GFR進(jìn)行評(píng)估是可行的。KNN法效果優(yōu)于回歸法，在數(shù)據(jù)量足夠大時(shí)，更有利于中醫(yī)證候?qū)W的研究。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎?。荒I小球?yàn)V過(guò)率；中醫(yī)證候；評(píng)估；K最鄰近結(jié)點(diǎn)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為一種糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因之一。中醫(yī)藥在治療DN方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的學(xué)者著力于研究DN的中醫(yī)診療方法，取得了一定進(jìn)展。腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)是評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)，準(zhǔn)確了解GFR，對(duì)糖尿病腎病的早期診斷、早期治療以及病情監(jiān)測(cè)有著重要的作用。腎小球?yàn)V過(guò)率難以直接測(cè)量，目前多以血肌酐、胱抑素C等指標(biāo)進(jìn)行估算，也沒(méi)有針對(duì)中國(guó)糖尿病腎病患者的適用的估算公式。許多研究表明，糖尿病腎病的中醫(yī)證候積分與部分現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)有著密切的聯(lián)系。挖掘中醫(yī)證候?qū)W與腎功能指標(biāo)之間的聯(lián)系，嘗試建立一種基于中醫(yī)證候?qū)W的糖尿病腎病腎功能評(píng)價(jià)方式，不僅可以更為便捷地評(píng)價(jià)腎功能，還可以與中醫(yī)療效評(píng)價(jià)體系有機(jī)結(jié)合，探求中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的原理，進(jìn)而指導(dǎo)臨床診療。本研究基于“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃《中醫(yī)全程干預(yù)糖尿病腎病進(jìn)程綜合方案研究》，嘗試基于中醫(yī)證候評(píng)分的GFR評(píng)估方法的探索，經(jīng)驗(yàn)證適用性較好，報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

本研究病例來(lái)源于由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院牽頭的國(guó)家科技部“十一五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目：《中醫(yī)全程干預(yù)糖尿病腎病綜合方案研究》(項(xiàng)目編號(hào)：2006BAI04A03-2，簡(jiǎn)稱(chēng)“十一五”研究)，2008年1月至2009年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、浙江省杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院、河北省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等10個(gè)參研單位的住院及門(mén)診患者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病診斷采用世界衛(wèi)生組織1999年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病依據(jù)2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》進(jìn)行診斷及分期[1]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1992年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的《消渴病辨證診斷參考標(biāo)準(zhǔn)》[2]以及1987年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科腎病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)慢性腎衰中醫(yī)辨證分型診斷專(zhuān)題討論會(huì)通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)明確診斷的糖尿病腎病III期、IV期患者，年齡18~70歲，性別不限；(2)血肌酐在3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定在265 μmol/L以下；(3)血糖平穩(wěn)，糖化血紅蛋白7.5%以下，舒張壓90 mmHg以下；(4)中醫(yī)辨證具備本虛(氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、血虛)表現(xiàn)，或兼血瘀、濕濁、痰濕者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)難治性水腫；(2)尿蛋白大于10 g/24h，血清白蛋白低于25 g/L；(3)腎性高血壓，合并充血性心衰I-IV級(jí)，癌癥、妊娠及對(duì)治療方案藥物過(guò)敏者；(4)六個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒、心肌梗塞、惡性高血壓、腦血管意外等危急重癥病史者。

1.5本研究病例選取方法

“十一五”研究納入病例320例，以3個(gè)月為周期對(duì)患者進(jìn)行了平均19個(gè)月的訪(fǎng)視，監(jiān)測(cè)中醫(yī)證候積分及相關(guān)指標(biāo)。本研究以診次為單位，選擇中醫(yī)證候評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料完整的病例資料，共計(jì)9次訪(fǎng)視，1872例數(shù)據(jù)資料，其中男性1162人，女性710人，平均年齡(59.59±8.623)歲，平均身高(165.66±7.65) cm，平均體重(70.87±11.51) kg，平均BMI值(25.79±3.68) kg/m2。中醫(yī)證候總積分平均21.83分，其中氣虛4.9分，陰虛3.63分，陽(yáng)虛5.66分，痰濕3.05分，血瘀1.54分，血虛1.32分，濕濁1.74分。GFR平均79.21 mL/(min·1.73 m2)。

1.6病例分組資料

將納入病例按照3∶1的比例分為兩組：將原始隨機(jī)編號(hào)的順序，按照“1、1、1、2”的順序依次重新編號(hào)，新編號(hào)“1”和“2”分別為組1和組2。經(jīng)計(jì)算，兩組當(dāng)為1404例和468例。為方便計(jì)算，取組1為1400例，組2為472例。

1.7研究方法

(1)評(píng)估方法的建立：使用中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率[4]。按分組選擇病例?；诮M1的數(shù)據(jù)，使用多元線(xiàn)性回歸建立基于中醫(yī)證候積分的估算公式；使用Scipy科學(xué)計(jì)算庫(kù)的spatial.kdtree模塊，將病例數(shù)據(jù)中的腎小球?yàn)V過(guò)率、性別、年齡、身高、體重和氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、痰濕、濕濁、血瘀等7個(gè)中醫(yī)證候等信息，以每個(gè)病例為單位，進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)的建立。(2)新建方法的驗(yàn)證：基于組2的病例，利用新建數(shù)據(jù)庫(kù)，采用K最鄰近結(jié)點(diǎn)算法(k-nearest neighbor algorithm，KNN，簡(jiǎn)稱(chēng)“最近鄰”)，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行評(píng)估，并使用新建立的公式對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行估算。采用散點(diǎn)圖、偏差分析、Bland-Altman作圖法及ROC曲線(xiàn)等方法，對(duì)兩種評(píng)估方法進(jìn)行適用性評(píng)價(jià)。

1.8統(tǒng)計(jì)方法

2結(jié)果

2.1病例分組基線(xiàn)比較

對(duì)兩組病例的數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，兩組eGFR均服從正態(tài)分布，F(xiàn)=1.934，具有方差齊性，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。其余各項(xiàng)指標(biāo)均不服從正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。兩組eGFR中國(guó)、性別、年齡、肌酐、尿素氮及中醫(yī)證候積分的組間比較顯示，兩組基線(xiàn)水平相似，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2各因素與腎小球?yàn)V過(guò)率之間的關(guān)系

2.2.1各因素的散點(diǎn)圖矩陣分析繪制各因素的散點(diǎn)圖矩陣，見(jiàn)圖1。由圖可以看出：(1)腎小球?yàn)V過(guò)率與肌酐關(guān)系密切；(2)腎小球?yàn)V過(guò)率與年齡呈負(fù)相關(guān)，即隨年齡增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降；(3)腎小球?yàn)V過(guò)率與身高、體重和血虛、陰虛關(guān)系不明顯；(4)中醫(yī)證候濕濁、痰濕、血瘀、陽(yáng)虛和氣虛在最右一列圖上呈現(xiàn)上尖下寬的“三角形”圖形。

2.2.2平行坐標(biāo)圖繪制平行坐標(biāo)系下的調(diào)和曲線(xiàn)圖，見(jiàn)圖2。圖中每條曲線(xiàn)代表1個(gè)病例的數(shù)據(jù)，依腎小球?yàn)V過(guò)率的值賦予不同顏色，按其值從小到大，顏色由紅到綠的規(guī)律演變。由圖可見(jiàn)：(1)腎小球?yàn)V過(guò)率與肌酐呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)；(2)GFR與年齡有負(fù)相關(guān)傾向；(3)中醫(yī)證候積分與腎小球?yàn)V過(guò)率的曲線(xiàn)分布關(guān)系不顯著；(4)趨近于綠色的曲線(xiàn)向中醫(yī)證候積分的上半部分集中，即GFR值較大的病例，中醫(yī)證候積分分值較小。

2.2.3安德魯斯曲線(xiàn)分析對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率、性別、年齡、身高、體重及氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、痰濕、濕濁、血瘀等7個(gè)中醫(yī)證素，共計(jì)12個(gè)因素的相互關(guān)系進(jìn)行降低維度的可視化處理，繪制安德魯斯曲線(xiàn)(Andrews curve)，見(jiàn)圖3。圖中每一條曲線(xiàn)代表1個(gè)病例，坐標(biāo)數(shù)值沒(méi)有實(shí)際意義。由圖可以看出，曲線(xiàn)并非雜亂無(wú)章，大部分曲線(xiàn)構(gòu)成了3峰2谷的類(lèi)“W”型曲線(xiàn)。

2.3線(xiàn)性回歸方程

基于組1數(shù)據(jù)，將性別賦值“男1女2”，使用性別、年齡、身高、體重、氣虛、血瘀、陰虛、陽(yáng)虛、血虛、痰濕、濕濁等11個(gè)因素進(jìn)行線(xiàn)性回歸?；貧w模型：eGFR=a1×p1+a2×p2+…+an×pn。其中，a為系數(shù)，p為如上12個(gè)參數(shù)，n取值1~12。

回歸結(jié)果:模型擬合的可決系數(shù)調(diào)整R2=0.155，方差分析顯示，P<0.01，模型是顯著的，但擬合優(yōu)度欠佳?；貧w方程1：eGFR1=304.192-3.568×性別-1.049×年齡-0.980×身高 +0.214×體重-0.265×氣虛 -0.313×血瘀 -0.152×陰虛 -1.064×陽(yáng)虛 -0.934×血虛 +0.360×痰濕 -0.677×濕濁。

圖1　與腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)的各因素散點(diǎn)圖矩陣

圖2　與腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)的各因素平行坐標(biāo)圖

圖3　與腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)的各因素安德魯斯曲線(xiàn)圖

由回歸方程可見(jiàn)，性別、年齡、身高、陽(yáng)虛、血虛、濕濁的系數(shù)相對(duì)較大，對(duì)GFR值影響相對(duì)較大。回歸結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　回歸系數(shù)及檢驗(yàn)結(jié)果

2.4建立“K最鄰近結(jié)點(diǎn)算法”樣本庫(kù)(KNN樣本庫(kù))

(1)基于組1的數(shù)據(jù)，納入性別、年齡、身高、體重、氣虛、血瘀、陰虛、陽(yáng)虛、血虛、痰濕、濕濁共11個(gè)因素，作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)。

(2)設(shè)定k值，本研究取k=5計(jì)算。

(3)距離計(jì)算法

在11個(gè)因素構(gòu)建的11維樣本空間中，任取1點(diǎn)，該點(diǎn)與周?chē)鷑個(gè)點(diǎn)的直線(xiàn)距離分別為d1，d2，…，dn。則計(jì)該點(diǎn)與周?chē)鷑個(gè)點(diǎn)的距離為

(4)估算方法

在樣本空間中，分別計(jì)算待測(cè)樣本與樣本庫(kù)中11個(gè)維度的原始樣本之間的距離，得到距離d1，d2，…，dn，比較d1~dn，取最小的k個(gè)樣本(本研究k=5)，其對(duì)應(yīng)的樣本庫(kù)中的原始樣本，即為選定的樣本。選定樣本的腎小球?yàn)V過(guò)率的算術(shù)平均值，即為待測(cè)樣本的估算值。

2.5新建評(píng)估方法的適用性評(píng)價(jià)

基于組2的472例數(shù)據(jù)，分別運(yùn)用回歸方程和KNN樣本庫(kù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率，與原值進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)。

2.5.1散點(diǎn)圖分析分別以原腎小球?yàn)V過(guò)率為x軸，新建方法計(jì)算的值為y軸，繪制散點(diǎn)圖(圖4和圖5)。由圖可見(jiàn)，回歸方程的散點(diǎn)分布略呈“水平分布”的狀態(tài)。KNN法的估算值呈現(xiàn)45°傾斜的趨勢(shì)，且分布于±30%范圍內(nèi)的點(diǎn)較之回歸方程明顯增多。

圖4　回歸方程的散點(diǎn)圖

圖5　“最近鄰”法的散點(diǎn)圖

2.5.2偏差比較分別計(jì)算回歸方程和KNN法估算結(jié)果的偏差，偏差=估算值-金標(biāo)準(zhǔn)，偏離百分?jǐn)?shù)=[(估算值-金標(biāo)準(zhǔn))的絕對(duì)值/金標(biāo)準(zhǔn)]×100%。15%、30%、50%符合率=估算值落在金標(biāo)準(zhǔn)±15%、±30%、±50%的病例百分?jǐn)?shù)[5]，詳見(jiàn)表2。由表可知，兩種評(píng)估方法30%符合率均達(dá)到50%以上，評(píng)估效果較好。KNN法優(yōu)于回歸方程，其30%符合率接近70%。

表2　回歸方程和KNN的偏差對(duì)比

2.5.3Bland-Altman分析繪制Bland-Altman圖，添加均值、均值±1.96標(biāo)準(zhǔn)差的參考線(xiàn)，見(jiàn)圖6和圖7。由圖可知，KNN法估算結(jié)果的偏差分布較為均勻，數(shù)據(jù)相對(duì)集中?；貧w方程的偏差有較為明顯的線(xiàn)性呈現(xiàn)。KNN法偏差的波動(dòng)范圍小于回歸方程估算值。

圖6　以中國(guó)公式為金標(biāo)準(zhǔn)的回歸方程的Bland-Altmon圖

圖7　以中國(guó)公式為金標(biāo)準(zhǔn)的“最近鄰”法的Bland-Altman圖

2.5.4診斷效能以GFR<60 mL/(min·1.73 m2)作為節(jié)點(diǎn)，以原腎小球?yàn)V過(guò)率的值為金標(biāo)準(zhǔn)，使用ROC曲線(xiàn)分析進(jìn)行診斷效能的評(píng)價(jià)。結(jié)果見(jiàn)表3、圖8和圖9。

表3　驗(yàn)證公式的ROC曲線(xiàn)分析

圖8　回歸方程的ROC曲線(xiàn)分析

圖9　“最近鄰”法的ROC曲線(xiàn)分析

3討論

本研究為基于中醫(yī)證候?qū)W的糖尿病腎病腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估方法的建立和驗(yàn)證，其關(guān)鍵點(diǎn)在于探求腎小球?yàn)V過(guò)率與中醫(yī)證候之間的關(guān)系，并用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄓ枰员硎尽＜韧降慕⒍嘁越y(tǒng)計(jì)學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)分析其間的相關(guān)性。隨著科技的發(fā)展，計(jì)算機(jī)技術(shù)在眾多領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，基于計(jì)算機(jī)技術(shù)的一些新方法也可以在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域施展本領(lǐng)，或許將成為未來(lái)的發(fā)展方向。

3.1多維空間的可視化處理技術(shù)

現(xiàn)在可以理解并直觀感受到的僅限于三維以下的空間，當(dāng)自變量增加到4個(gè)甚至更多時(shí)，很難想象多條相互垂直的線(xiàn)決定的多維空間的具體形象。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，更多的新方法可以用來(lái)尋找變量之間的關(guān)系?？茖W(xué)計(jì)算可視化技術(shù)，可以將各種數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，成為直觀的，能夠以圖形呈現(xiàn)的信息。常見(jiàn)的有散點(diǎn)矩陣技術(shù)、平行坐標(biāo)可視化技術(shù)、安德魯斯曲線(xiàn)技術(shù)、格架圖、測(cè)量圖、放射性可視化技術(shù)等。將這些方法運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，探索一些重要但難以測(cè)量的指標(biāo)與其他易測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)系，利于探索人體機(jī)能的奧秘。本研究中利用前三種技術(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，可以較為直觀地看到數(shù)據(jù)間的聯(lián)系。

散點(diǎn)矩陣通過(guò)繪制n個(gè)因素的n2個(gè)散點(diǎn)圖，展現(xiàn)每?jī)蓚€(gè)因素之間的關(guān)系。本研究中的散點(diǎn)圖矩陣顯示出肌酐與腎小球?yàn)V過(guò)率呈非直線(xiàn)的線(xiàn)性關(guān)系；年齡與GFR有斜率為負(fù)值的線(xiàn)性趨勢(shì)。中醫(yī)證候積分與腎小球?yàn)V過(guò)率之間雖并沒(méi)有明顯的線(xiàn)性關(guān)系，但其“三角形”的圖形特性提示其對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的取值存在限制作用：當(dāng)單個(gè)證候積分取值很小時(shí)(位于“三角形”尖端)，腎小球?yàn)V過(guò)率取值不會(huì)大，即有一定的“最大界限”。因此，當(dāng)使用多個(gè)證候綜合評(píng)價(jià)時(shí)，可以較為準(zhǔn)確地限制腎小球?yàn)V過(guò)率的取值范圍。平行坐標(biāo)法相較于安德魯斯曲線(xiàn)的空間旋轉(zhuǎn)和運(yùn)算更為便捷。它采用一系列平行的坐標(biāo)，每個(gè)坐標(biāo)有其獨(dú)立的量值標(biāo)準(zhǔn)，將高維度空間的 “扭曲的線(xiàn)”(或稱(chēng)點(diǎn)集)，分別在平行的各個(gè)坐標(biāo)上予以標(biāo)注，并連接成線(xiàn)。這樣，就將高維空間的“扭曲的線(xiàn)”以平面上的折線(xiàn)的形式展現(xiàn)了出來(lái)。直接繪制的平行坐標(biāo)圖是由直線(xiàn)構(gòu)成的，因其拐點(diǎn)可能重合，不易觀察，可將其調(diào)整為曲線(xiàn)聯(lián)結(jié)，并根據(jù)值的大小予以不同色彩的設(shè)定，有利于直觀的發(fā)現(xiàn)因素之間的聯(lián)系。安德魯斯曲線(xiàn)技術(shù)可以簡(jiǎn)單理解為，將存在于多維空間的“扭曲的線(xiàn)”進(jìn)行扭轉(zhuǎn)，尋找某個(gè)角度，將其投射在僅有x軸和y軸的平面上。本研究中的安德魯斯曲線(xiàn)，即是腎小球?yàn)V過(guò)率與11個(gè)自變量間相互關(guān)系的曲線(xiàn)的展現(xiàn)，每個(gè)數(shù)據(jù)繪制一條線(xiàn)，1872個(gè)數(shù)據(jù)共同表現(xiàn)出三峰兩谷的類(lèi)“W”形平滑的曲線(xiàn)，提示腎小球?yàn)V過(guò)率與11個(gè)自變量間的確存在一定的內(nèi)在聯(lián)系，當(dāng)數(shù)據(jù)樣本足夠充足，能夠更為準(zhǔn)確地確定相互間的關(guān)聯(lián)，使基于“大數(shù)據(jù)”的處理技術(shù)，從中醫(yī)證候?qū)W角度評(píng)估GFR成為可能。

3.2K最鄰近結(jié)點(diǎn)算法

KNN法屬于大數(shù)據(jù)應(yīng)用的一種。與前幾種圖像法不同，這種方法不能直觀看到數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，但可以得到估算的數(shù)值，其基本要求是建立足夠大量的樣本庫(kù)。當(dāng)需要估測(cè)某個(gè)因變量時(shí)，通過(guò)該指標(biāo)的自變量的信息，在樣本庫(kù)中篩選k個(gè)最近距離的樣本，對(duì)樣本庫(kù)中這k個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的已有因變量的值進(jìn)行平均，即為估測(cè)值。這種算法類(lèi)似于將相關(guān)因素畫(huà)圓圈起來(lái)，再找圓心的過(guò)程。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于，所有估測(cè)出來(lái)的因變量的值均由原始樣本庫(kù)的值平均得到，因此，其范圍不會(huì)波動(dòng)過(guò)大，即偏差值過(guò)大。這就避免了所有基于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的計(jì)算公式的弊端：利用一定范圍數(shù)據(jù)建立的公式，在超過(guò)數(shù)據(jù)范圍后，往往偏差巨大。比如本研究中1例肌酐為6.2 umol/L的病例，通過(guò)中國(guó)公式計(jì)算得到eGFR>800 mL/(min·1.73 m2)，與實(shí)際完全不符，因此予以剔除。同樣，這些偏離較遠(yuǎn)的點(diǎn)在公式推導(dǎo)過(guò)程中，往往起到了不小的作用，使線(xiàn)的走向發(fā)生明顯偏移。KNN法可以有效避免這種情況的發(fā)生，因其選擇的是“最小距離”。

KNN法雖有諸多便利，但其關(guān)鍵因素——k值的確定卻不十分容易，不同的k值結(jié)果不同。當(dāng)樣本庫(kù)足夠大時(shí)，k值越大，準(zhǔn)確性越高，但運(yùn)算量呈指數(shù)倍增加。確定k值一般需要進(jìn)行測(cè)試，由小到大取不同k值進(jìn)行部分?jǐn)?shù)據(jù)的運(yùn)算，將其與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，選擇與標(biāo)準(zhǔn)最接近的k值。本研究中，因樣本庫(kù)存在11個(gè)維度的信息，僅有1400個(gè)數(shù)據(jù)，因此僅進(jìn)行了少量運(yùn)算，暫定結(jié)果較好的k=5作為標(biāo)準(zhǔn)，以嘗試這種方法的可行性。研究結(jié)果表明，KNN法的估算明顯優(yōu)于回歸方程的計(jì)算，這證明了KNN法在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的可能性。

3.3新建評(píng)估方法的評(píng)價(jià)

回歸方程的散點(diǎn)圖呈現(xiàn)“水平分布”，結(jié)合Bland-Altman圖分析，其原因在于估算結(jié)果在腎小球?yàn)V過(guò)率較低時(shí)高估了真實(shí)值，而在腎小球?yàn)V過(guò)率較高時(shí)低估了真實(shí)值，隨著腎小球?yàn)V過(guò)率值的降低或升高，偏差逐漸增大。偏差分析顯示，其30%符合度接近60%，相較于一般估算公式效果尚佳。以腎小球?yàn)V過(guò)率<60 mL/(min·1.73 m2)作為節(jié)點(diǎn)診斷腎功能不全時(shí)，回歸方程診斷的靈敏性一般，特異度較低，ROC曲線(xiàn)下僅有0.680，診斷效力不高。 KNN法的散點(diǎn)圖呈45°傾斜趨勢(shì)提示估算值與“金標(biāo)準(zhǔn)”符合度高，分布與±30%范圍內(nèi)的點(diǎn)較之回歸曲線(xiàn)明顯增多，Bland-Altman圖也顯示其偏差波動(dòng)范圍相對(duì)較小，且數(shù)據(jù)更為集中，其偏差的30%接近70%，說(shuō)明該法用于估算腎小球?yàn)V過(guò)率效果良好。同時(shí)，用于診斷腎功能不全時(shí)，靈敏度和特異度均>0.75，ROC曲線(xiàn)下面積達(dá)到0.847，提示KNN法對(duì)腎功能不全具有較高的診斷效能。綜合評(píng)價(jià)兩種基于中醫(yī)證候積分的腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估方法，二者的估測(cè)值與中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算的腎小球?yàn)V過(guò)率的值一致性較好，用于評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率值都是可行的。比較而言，KNN法在準(zhǔn)確性及診斷效能上，均明顯優(yōu)于回歸方程。

4小結(jié)

本研究以中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率值為“金標(biāo)準(zhǔn)”，基于組1數(shù)據(jù)，使用回歸分析和KNN兩種方法進(jìn)行中醫(yī)證候?qū)W積分與腎小球?yàn)V過(guò)率之間關(guān)聯(lián)的探索，并在組2中進(jìn)行了驗(yàn)證。從以上數(shù)據(jù)中，可以得到一些結(jié)論：(1)基于中醫(yī)證候?qū)W的腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估方法的建立是切實(shí)可行的。(2)當(dāng)數(shù)據(jù)量足夠大時(shí)，KNN法進(jìn)行估算效果明顯優(yōu)于回歸方法。這提示，隨著“大數(shù)據(jù)”時(shí)代的到來(lái)，中醫(yī)或是醫(yī)學(xué)界采納更為廣泛的科技手段，積累并存儲(chǔ)、運(yùn)用大量數(shù)據(jù)，或許將成為未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。(3)從本研究結(jié)果來(lái)看，既然中醫(yī)的7個(gè)證候與腎小球?yàn)V過(guò)率有密切的吻合度，也就證明了中醫(yī)證候與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間可能存在著多種聯(lián)系，蘊(yùn)藏了大量信息。探索中醫(yī)證候?qū)W與疾病主要療效指標(biāo)之間蘊(yùn)藏的信息，為從中醫(yī)學(xué)角度評(píng)價(jià)病情，或是選擇適宜的治則治法提供了重要的參考依據(jù)。

因條件限制，本研究?jī)H能使用現(xiàn)有的中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式的估算值作為“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行探索。如能夠?qū)⒁云毡檎J(rèn)可的腎動(dòng)態(tài)顯像等方法測(cè)得的腎小球?yàn)V過(guò)率值作為金標(biāo)準(zhǔn)，并將相應(yīng)的病例信息一同納入數(shù)據(jù)庫(kù)，在匯集更多數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，采用KNN法進(jìn)行腎小球?yàn)V過(guò)率的評(píng)估，或許將優(yōu)于各種基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的估算公式。

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(本文編輯： 禹佳)

(上接本期第274頁(yè))

配伍理論中的“七情”，討論的是任意兩味中藥的配伍關(guān)系。運(yùn)用一味藥物治病應(yīng)當(dāng)不屬于配伍范疇。在張廷模教授主編的《臨床中藥學(xué)》教材[15]中，單行的概念為“各藥單獨(dú)取效，互不影響臨床療效，屬于兩藥之間的配伍形式”。本課題組認(rèn)為，這才是基于配伍理論提出的科學(xué)的概念。

4小結(jié)

從建國(guó)以來(lái)的歷版中藥學(xué)教材內(nèi)容修訂情況，可看出中藥理論框架中的性能理論、功效理論、配伍理論、采制理論、分類(lèi)理論等均逐步發(fā)展并逐漸趨于完善、科學(xué)、合理。下一步的工作是，通過(guò)全面搜集、整理中藥各種理論的歷史、現(xiàn)狀，分析其特色、優(yōu)勢(shì)和存在的問(wèn)題，在“繼承不泥古，創(chuàng)新不離宗”的原則下，構(gòu)建能夠體現(xiàn)中藥內(nèi)在邏輯和核心內(nèi)容的理論框架。

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(本文編輯： 蒲曉田)

Exploration of GFR evaluation method in patients with diabetic nephropathy based on the theory of TCM syndrome

JIAMian,ZHAOJin-xi,HUANGFu-Wei.TheFirstClinicalMedicalCollege,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the possibility of determining glomerular filtration rate (GFR) in diabetic nephropathy (DN) patients by TCM Syndrome, and the corresponding method. MethodsVisualization technique was applied treating data from previous studies to explore the correlations between GFR and the 11 factors including gender, age, height, weight, and the TCM syndrome score for qi deficiency, blood deficiency, yin deficiency, yang deficiency, blood stasis, dampness, and phlegm dampness syndromes. The patients were divided into 2 groups with 1400 and 472 cases, respectively. 2 methods were demonstrated using group A data to evaluate GFR: (1)Linear regression GFR predictions by the aforementioned 11 factors.(2)K nearest neighbor (KNN) predictions using the group A dataset. The prediction effectiveness was evaluated by comparing the predicted results of group B data to the real ratio, and the evaluation is facilitated by scatter diagram, deviation analysis, Bland-Altman method and ROC curve. Results (1)GFR correlated to gender, age, height, weight and 7 of the TCM syndromes. (2)The scatter diagram shows that, in the range of ±30%, the points of KNN is significantly increased compared with the regression equation. The deviation of 30% coincidence rate of both two kinds of assessment methods have reached more than 50%.The coincidence rate of deviation of 30% of linear regression and KNN method reached 58.1% and 69.3%. Bland-Altman mapping shows that, the deviation of the estimated results of KNN method is more evenly distributed. When the data is more concentrated, the fluctuation rage fell below the estimated value of the regression equation. The area of ROC curve of KNN method had reached 0.847 for the diagnosis of renal insufficiency.ConclusionThe feasibility of predicting GFR by TCM syndromes is validated. The KNN method produces more robust results compared to linear regression. The amount of data may positively relate to a satisfactory TCM syndrome study.

【Key words】Diabetic nephropathy;Glomerular filtration rate;TCM syndrome;Evaluation;K nearest neighbor node

(收稿日期：2015-03-29) 2015-10-08)

Corresponding author:ZHAO Jin-xi,E-mail: zhaojinximd@126.com

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.03.006

作者簡(jiǎn)介：賈冕(1987- )，女，博士，在站博士后。研究方向：中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥。E-mail：592857429@qq.com通訊作者： 趙進(jìn)喜(1965- )，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：內(nèi)分泌疾病及腎臟病的中醫(yī)藥防治。E-mail：zhaojinximd@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃(2006BAI04A03-2)