TOC分析方法在制藥設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用舉例

李明曲楠楠董春柳

（1.哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院 廣東廣州 510642）

TOC分析方法在制藥設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用舉例

李明1曲楠楠1董春柳2

（1.哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院 廣東廣州 510642）

清潔驗證在制藥企業(yè)驗證及確認中占有重要地位，對注射用奧美拉唑鈉生產(chǎn)用主要設(shè)備按既定清潔程序進行清潔，并用TOC分析儀檢測清潔驗證的樣品，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出較好的重現(xiàn)性，均低于設(shè)立的允許殘留限值，證明該方法適用于制藥設(shè)備的清潔驗證，TOC分析方法能夠檢測全部有機物污染程度，為清潔驗證提供了保障。

TOC 清潔驗證GMP 奧美拉唑

1993年，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《檢測指南》對清潔驗證就做出了相關(guān)規(guī)定；1999年，歐盟化學工業(yè)委員會（CEFIC）的原料藥委員會（APIC）頒布了原料藥工廠清潔驗證指南。2011年3月1日，新版GMP正式實施，在誠實守信的基礎(chǔ)上，新版GMP再一次為制藥行業(yè)制定了大量新的標準。第一百四十三條新增了清潔驗證規(guī)定：“清潔方法應(yīng)該經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素［1］?！毙掳鍳MP對清潔驗證的闡述，說明我國藥品監(jiān)督管理部門對清潔的過程和結(jié)果的重視。

近幾年來，SFDA在GMP常規(guī)檢查及飛行檢查中均以GMP為依據(jù)，對藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證進行了重點檢。參考以往我們經(jīng)常使用的淋洗水法和棉簽擦拭法，我們展開了本次驗證，對于驗證樣品，我們采取TOC分析方法進行檢測。

1 儀器與試劑

Sievers900實驗室型TOC分析儀（GE公司）

注射用水（哈藥集團生物工程有限公司）

奧美拉唑標準品（中國食品藥品檢定研究院，100257-201305，100mg，94.8%）

2 實驗內(nèi)容

2.1 TOC測定奧美拉唑標準曲線

用奧美拉唑標準品配成0.948、0.474、0.237、0.1185、0. 05925mg·L-1的標準溶液（配制標準溶液使用空白試劑水），用TOC分析儀檢測各標準溶液得到測定值0.5435、0.2785、0.1372、0.0621、0.0333，建立TOC測定值與奧美拉唑含量之間的線性關(guān)系y=1. 7308+0.0023（R2=0.9996）。

由此可以看出TOC的測定結(jié)果與注射用奧美拉唑鈉標準溶液的濃度存在良好的線性關(guān)系。

2.2 清潔驗證中注射用奧美拉唑鈉允許殘留限值計算

美國FDA于1993年發(fā)布的《清潔驗證檢查指南》［2］并沒有對殘留限值作出明確的規(guī)定，僅提出10×10-6生物活性水平（如普通治療劑量的千分之一）或者感官水平作為參考標準。我國FDA在2011年出版的《藥品GMP指南》中也參考美國及歐盟標準提出了兩個標準，10ppm與最低日治療劑量的千分之一［3］。本次驗證選擇10ppm計算產(chǎn)品殘留限度。

2.2.1 淋洗水法殘留限值計算

對配劑罐、管路淋洗水使用量為200L，則前一產(chǎn)品允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）/淋洗水量（200L）=2. 0mg·L-1。

2.2.2 棉簽擦拭發(fā)殘留限值計算

對不銹鋼盤采用棉簽擦拭法進行清潔驗證，注射用奧美拉唑鈉允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）×擦拭面積（0.0025m2）/料液接觸面積（28.16m2）/浸泡液體積（0.01L）=3. 55mg·L-1。

2.3 連續(xù)進行三批清潔驗證結(jié)果

第一批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5454，扣除背景注射用水TOC：0.0238ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.9051mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.3 1 0 7 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0238ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.4989mg·L-1。

第二批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5869，扣除背景注射用水TOC：0.0213ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.9812mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.2 8 8 9 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0213ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.4655mg·L-1。

第三批生產(chǎn)生產(chǎn)結(jié)束后按照既定清潔程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5390，扣除背景注射用水TOC：0.0202ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.9002mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.3 0 3 3 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0202ppm后，按線性公式計算對應(yīng)奧美拉唑含量為0.4923mg·L-1。

3 結(jié)論

清潔驗證中各待檢樣品中奧美拉唑含量均分別低于相應(yīng)取樣方法的允許殘留限度，表明按既定清潔程序?qū)υO(shè)備進行清潔能夠符合G M P要求。

4 討論

自1993年起，業(yè)內(nèi)一直在使用HPLC，ELISA等專屬性較強的方法來檢測殘留物，2005年，F(xiàn)DA提出制藥行業(yè)TOC方法檢測清潔后的殘留物是可行的，自此，很多公司發(fā)現(xiàn)了TOC分析廣泛高靈敏度成本低的優(yōu)越性。

目前，TOC分析方法尚未被廣泛使用，其應(yīng)用范圍也僅僅局限于清潔驗證。隨著法規(guī)條例的不斷補充，TOC分析方法的重要性也會逐漸像其它方法和技術(shù)一樣。正因為如此，為使TOC分析方法在制藥行業(yè)發(fā)揮最大的作用，仍需我們制藥人進一步探索、研究。

［1］.中華人民共和國衛(wèi)生部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（第一百四十三條），P26。

［2］.美國食品藥品監(jiān)督管理局《清潔驗證檢查指南》，1993。

［3］.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認證管理中心《藥品GMP指南口服固體制劑》，2011，181。

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1674-2060（2016）02-0201-01