王緒云，席少枝，劉 佳，荊 晶，陳韻岱，尹 彤

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冠心病患者替格瑞洛停藥原因及停藥對臨床轉(zhuǎn)歸的影響分析

王緒云，席少枝，劉 佳，荊 晶，陳韻岱，尹 彤*

（解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100853）

分析冠心病患者替格瑞洛停藥原因及停藥對臨床轉(zhuǎn)歸的影響。連續(xù)募集2014年1月至2015年7月在解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科住院并接受替格瑞洛抗血小板治療的冠心病患者642例，分析患者3個月內(nèi)替格瑞洛停用的發(fā)生情況及停藥原因。對入選患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后隨訪6個月，比較患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛與持續(xù)服用該藥發(fā)生缺血事件[包括主要缺血事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內(nèi)血栓、冠狀動脈血管重建）和次要缺血事件（因不穩(wěn)定型心絞痛再入院）]及出血終點事件[包括心肌梗死溶栓治療試驗（TIMI）主要和次要出血]的差異。本研究中164例（25.55%）患者分別在住院期間（42例，25.61%）、出院當(dāng)天（7例，4.27%）和出院至隨訪3個月時（115例，70.12%）停用替格瑞洛。停藥患者在不同冠心病診斷中的分布為不穩(wěn)定型心絞痛占78.05%、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占13.41%、非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）占4.27%和穩(wěn)定型冠心病占4.27%。院內(nèi)或出院時替格瑞洛停用的原因主要為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難（32.65%）、出血（22.45%）和非復(fù)雜病變的PCI術(shù)（18.37%）；院外停用替格瑞洛的原因主要為當(dāng)?shù)責(zé)o法購買替格瑞洛（68.70%）和經(jīng)濟原因（16.52%）。停藥后，除10例死亡患者，其余患者均在醫(yī)師指導(dǎo)下更改抗栓治療方案，其中153例轉(zhuǎn)為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，1例單獨阿司匹林治療。對完成6個月隨訪的PCI術(shù)后冠心病患者（＝499）分析發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛患者發(fā)生主要缺血終點事件（4.58%0.82%，HR 6.62，95%CI 1.17～37.36，＝0.032）及聯(lián)合缺血事件（11.45%4.89%，HR 2.46，95%CI 1.03～5.89，＝0.043）的風(fēng)險均顯著高于持續(xù)該藥治療的患者。兩組患者聯(lián)合出血終點事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（16.03%17.12%，HR 0.92，95%CI 0.49～1.73，＝0.795）。替格瑞洛停藥在冠心病患者中多見，院內(nèi)及出院當(dāng)天停藥主要由于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難、出血副作用及非復(fù)雜冠狀動脈病變的PCI術(shù)，院外停藥主要是無法獲取藥物和經(jīng)濟原因。與未停藥患者相比，冠心病患者PCI術(shù)后3個月內(nèi)停用該藥可能增加主要缺血事件和聯(lián)合缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。

替格瑞洛；抗血小板治療；停藥；缺血事件；出血事件

P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）患者術(shù)后預(yù)防血栓事件發(fā)生的基石[1,2]。作為一種新型的P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛（ticagrelor）較氯吡格雷（clopidogrel）能發(fā)揮更加迅速、強效、持久的血小板抑制作用，進一步改善ACS患者的預(yù)后[3]。據(jù)此，在最新國內(nèi)抗血小板治療中國專家共識及國外的美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）治療指南中，替格瑞洛均被作為高級別推薦用于冠心病患者抗血小板治療[1,2,4]。

與西方國家相比，由于替格瑞洛應(yīng)用時間尚短，臨床普及還不夠廣泛，臨床實踐中常常發(fā)生替格瑞洛停藥或者換藥的現(xiàn)象（替格瑞洛于2012年在中國獲批并開始應(yīng)用于臨床）。當(dāng)前國內(nèi)前期研究多是針對替格瑞洛相關(guān)呼吸困難進行停藥原因調(diào)查分析[5]，但導(dǎo)致患者停用替格瑞洛的其他原因及早期停用替格瑞洛是否會對患者的中遠期預(yù)后造成影響在我國尚未見明確報道。鑒于此，本研究的主要目的是分析冠心病患者停用替格瑞洛的原因及停藥對臨床轉(zhuǎn)歸的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)募集2014年1月至2015年7月在解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科住院并接受替格瑞洛抗血小板治療的冠心病患者。本研究共募集663例服用替格瑞洛的冠心病患者，其中21例患者（3.17%）在前3個月的隨訪期內(nèi)失訪，最終共入選642例患者（96.83%）用于替格瑞洛停用原因分析。入選患者包括男性463例（72.12%），平均年齡（67.09±10.29）歲，其中穩(wěn)定型冠心病50例（7.79%），不穩(wěn)定型心絞痛453例（70.56%），ST段抬高心肌梗死（ST segment elevated myocardial infarction，STEMI）97例（15.11%），非ST段抬高心肌梗死（non-STEMI）42例（6.54%）。接受PCI支架植入者552例（85.98%），其中53例（9.60%）患者在后續(xù)3個月隨訪中被排除（包括45例隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)為氯吡格雷抗栓治療患者，8例失訪患者），最終共計499例（90.40%）患者納入到缺血和出血終點事件分析中。

依據(jù)目前國內(nèi)外針對冠心病患者應(yīng)用替格瑞洛抗栓治療指南，主要根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)納入服用替格瑞洛抗栓治療的冠心病患者[1,2,4]：冠狀動脈造影結(jié)果提示復(fù)雜冠狀動脈病變[包括彌漫性（長度＞20mm）病變、近端節(jié)段極度彎曲或極度成角（＞90o）病變、慢性完全閉塞性病變、無保護左主干病變、靜脈橋血管病變、開口部病變、血栓性病變以及嚴重鈣化病變]的冠心病患者；急性心肌梗死患者（STEMI和non-STEMI患者）；合并糖尿病或腎功能不全的ACS患者；存在氯吡格雷治療期間高血小板反應(yīng)性或攜帶CYP2C19功能缺失性（loss of function，LOF）基因的ACS患者[5,6]。依據(jù)最新ACC/ESC抗栓治療指南[1,2]，并經(jīng)介入醫(yī)師判定對擬行冠狀動脈藥物涂層支架植入的患者術(shù)前給予180mg替格瑞洛和300mg阿司匹林的負荷劑量，對于非PCI患者給予替格瑞洛90mg、2次/d和阿司匹林100mg、1次/d雙聯(lián)抗血小板治療。排除年齡＜18歲、存在替格瑞洛治療禁忌證、有心臟停搏病史、有嚴重呼吸困難病史、血小板計數(shù)＜100×109/L、存在嚴重肝腎功能不全患者。本研究符合赫爾辛基宣言，并通過了解放軍總醫(yī)院倫理委員會的論證和批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集入選患者的臨床基線資料，包括人口統(tǒng)計學(xué)、心血管危險因素、冠心病相關(guān)疾病史、冠心病診斷分類、冠狀動脈病變解剖特點、冠狀動脈病變分型[依據(jù)美國心臟聯(lián)合會（American Heart Association，AHA）/ACC冠狀動脈病變分型][1]、實驗室檢查、合并用藥等資料。

對所有入選患者自服用替格瑞洛起進行為期3個月的隨訪，記錄3個月內(nèi)患者停用替格瑞洛的時間、原因以及停用替格瑞洛后的換藥情況，對所有入選患者中的PCI術(shù)后患者進行繼續(xù)隨訪3個月，觀察3個月內(nèi)停用替格瑞洛和未停藥患者心血管缺血和出血終點事件發(fā)生的差異。主要缺血終點事件包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內(nèi)血栓、冠狀動脈血管重建；次要缺血終點事件包括因不穩(wěn)定型心絞痛再入院；聯(lián)合心血管缺血終點事件包括上述主要和次要缺血終點事件。聯(lián)合出血終點事件的判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)新定義的心肌梗死溶栓治療試驗（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）主要和次要出血事件的總和，其中主要出血事件包括：顱內(nèi)出血、血紅蛋白下降≥50g/L的臨床顯著性出血，7d內(nèi)死亡的致死性出血；次要出血事件包括：臨床顯著性出血（具有影像學(xué)表現(xiàn)）、血紅蛋白下降30～50g/L、需要就醫(yī)以及未滿足上述條件的顯著性出血。出血終點事件中不包括冠狀動脈搭橋或外科手術(shù)引起的出血[7,8]。上述隨訪由專門經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師在門診或經(jīng)電話完成，缺血和出血終點事件的判斷由我科臨床藥物試驗中心終點事件評判專家組確定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者的基線資料

患者一般臨床資料見表1。

2.2 住院期間和出院3個月內(nèi)替格瑞洛停藥發(fā)生情況

住院期間和出院3個月隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，總計164例（25.55%）患者停用替格瑞洛，其中院內(nèi)停藥患者42例（25.61%），出院當(dāng)天停藥患者7例（4.27%），出院1個月停藥患者88例（53.66%），出院2個月停藥患者19例（11.59%），出院3個月停藥患者8例（4.88%）。

2.3 替格瑞洛停藥在不同冠心病類型中的分布

164例停用替格瑞洛患者在不同冠心病中的分布比例為不穩(wěn)定型心絞痛患者128例（78.05%），STEMI患者22例（13.41%），non-STEMI患者7例（4.27%），穩(wěn)定型冠心病患者7例（4.27%）。

2.4 冠心病患者停用替格瑞洛原因分析

冠心病患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛的原因主要包括當(dāng)?shù)責(zé)o法購買藥物（79例，48.17%）、經(jīng)濟原因（20例，12.20%）、出血（19例，11.59%）、呼吸困難（18例，10.98%）、死亡（10例，6.10%）、行非復(fù)雜病變PCI術(shù)患者（9例，5.49%）、近期須行外科或冠狀動脈搭橋手術(shù)（5例，3.05%）和尿酸增高、胃腸道不適等不良副作用（4例，2.44%）等。

院內(nèi)或出院當(dāng)天與院外停用替格瑞洛的患者相比，因替格瑞洛相關(guān)呼吸困難（＜0.001）、出血（＝0.005）、非復(fù)雜冠狀動脈病變的PCI術(shù)（＜0.001）而停藥多見于院內(nèi)或出院當(dāng)天停藥；而因當(dāng)?shù)責(zé)o法購買替格瑞洛（＜0.001）、經(jīng)濟原因（＝0.009）而停藥多見于院外停藥（表2）。

2.5 冠心病患者停用替格瑞洛后的換藥情況

除外10例（6.10%）因死亡停用替格瑞洛的患者，其余停藥患者均在醫(yī)師指導(dǎo)下更改治療方案，其中153例（93.29%）停用后轉(zhuǎn)為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，1例（0.61%）單獨阿司匹林抗血小板治療。

2.6 PCI術(shù)后患者6個月隨訪期內(nèi)終點事件分析

對552例PCI術(shù)后患者繼續(xù)隨訪3個月，有53例（9.60%）患者被排除，其中45例（8.15%）服用替格瑞洛的患者在后續(xù)3個月隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)為氯吡格雷抗血小板治療，8例（1.45%）患者失訪。最終499例（90.40%）PCI術(shù)后患者被納入到終點事件分析中，其中包含在前3個月隨訪期內(nèi)停用替格瑞洛患者131例，6個月隨訪期內(nèi)持續(xù)服用替格瑞洛患者368例。經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛患者在總計6個月隨訪期內(nèi)發(fā)生主要缺血終點事件和聯(lián)合缺血終點事件的比例均明顯高于6個月內(nèi)持續(xù)替格瑞洛治療患者（＜0.05），而次要缺血終點事件兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)差異（＝0.467）。兩組患者在6個月隨訪期內(nèi)的TIMI主要出血事件、TIMI次要出血事件和聯(lián)合出血終點事件的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（＞0.05；表3）。

表1 患者服用替格瑞洛基線信息

MI: myocardiac infarction; CABG: coronary artery bypass grafting; PCI: percutaneous coronary intervention; CAD: coronary artery disease; SCAD: stable coronary artery disease; STEMI: ST segment elevated myocardial infarction; PCI: percutaneous coronary intervention; AHA: American Heart Association; ACC: American College of Cardiology; LVEF: left ventricular ejection fraction; HTPR: high on-treatment platelet reactivity; LOF: loss of function

3 討 論

本研究分析了冠心病患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛的原因及停藥對患者6個月內(nèi)臨床轉(zhuǎn)歸的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛抗栓治療的發(fā)生率為25.55%，院內(nèi)及出院時停用替格瑞洛的主要原因為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難、出血和非復(fù)雜冠狀動脈病變PCI術(shù)；院外停用替格瑞洛的主要原因為無法獲取藥物和經(jīng)濟因素。研究還發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛增加了PCI患者主要和聯(lián)合缺血終點事件發(fā)生的風(fēng)險。

本研究顯示，冠心病患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛的發(fā)生率為25.55%，1個月內(nèi)停用替格瑞洛的發(fā)生率為21.34%，相對高于前期國外研究報道的ACS患者PCI術(shù)后1個月內(nèi)停用替格瑞洛的發(fā)生率（16.7%）[9]，其差異可能與納入研究的患者和隨訪時間不同有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)冠心病患者院外停用替格瑞洛的主要原因是無法獲取藥物和經(jīng)濟因素，占停藥患者比例的59.76%，而國外研究報道的患者院外停用替格瑞洛的主要原因為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難和出血等不良副作用[9,10]。以上停藥原因的差異考慮與替格瑞洛在國內(nèi)應(yīng)用時間尚短，臨床普及不夠廣泛有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)在把握替格瑞洛適用范圍的前提下，更廣泛地普及替格瑞洛應(yīng)用，讓更多的高危冠心病患者獲益。

本研究對PCI術(shù)后患者隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，3個月內(nèi)停用替格瑞洛的患者發(fā)生主要和聯(lián)合缺血事件的風(fēng)險明顯高于持續(xù)用藥的患者。前期研究已證實，過早停用抗栓治療或抗栓治療依從性差的ACS患者1年內(nèi)主要不良心血管事件、心源性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[11,12]。而且，血小板抑制和患者結(jié)局試驗（Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO）還證實，ACS患者服用替格瑞洛的最大獲益時間在替格瑞洛抗栓治療1個月，患者如過早停用替格瑞洛可能影響長期獲益[3]。因此，早期停用替格瑞洛抗栓治療可能增加PCI患者缺血事件發(fā)生的風(fēng)險。另外，國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過指導(dǎo)并提升替格瑞洛治療依從性的患者與未經(jīng)指導(dǎo)的替格瑞洛治療依從性差的患者相比，再住院率明顯降低[13]。目前替格瑞洛在國內(nèi)多用于ACS，復(fù)雜冠狀動脈病變PCI術(shù)后，以及存在氯吡格雷低反應(yīng)性等高血栓風(fēng)險的患者[5,14]，那么，對于此類患者而言，過早停用替格瑞洛抗栓治療，可能會降低替格瑞洛獲益，從而增加患者嚴重缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。由于本研究入選患者來自單中心，且隨訪時間短，因此，關(guān)于替格瑞洛停藥原因及臨床轉(zhuǎn)歸的分析結(jié)果還有必要在多中心、大規(guī)模的臨床研究中進一步證實。

表2 164例冠心病患者3個月內(nèi)停用替格瑞洛單因素分析

*Other side effects associated with ticagrelor include high serum uric acid level and gastrointestinal intolerance after ticagrelor treatment. CAD: coronary artery disease; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery bypass grafting

表3 6個月隨訪期間替格瑞洛停藥對PCI患者臨床終點事件的影響分析

PCI: percutaneous coronary intervention; TIMI: Thrombolysis In Myocardial Infarction trial

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（編輯: 劉子琪）

The reasons and impact of ticagrelor withdrawal in patients with coronary artery disease

WANG Xu-Yun, XI Shao-Zhi, LIU Jia, JING Jing, CHEN Yun-Dai, YIN Tong*

(Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To analyze the reasons associated with ticagrelor withdrawal and the impact on clinical outcomes in ticagrelor-treated patients with coronary artery disease (CAD).Totally 642 consecutive CAD patients treated by ticagrelor and aspirin in the Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital from January 2014 to July 2015 were recruited. The incidence and the reasons of ticagrelor withdrawal were recorded and analyzed during the hospitalization, at discharge, as well as 3-month after discharge. In the patients treated by percutaneous coronary intervention (PCI), the occurrence of ischemic events [including major ischemic events (cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, ischemic stroke, defined or probable stent thrombosis, coronary revascularization) and secondary ischemic events (readmission of unstable angina)] and bleeding events [including Thrombolysis In Myocardial Infarction trial (TIMI) defined major and minor bleedings] were followed up for 6 months.Ticagrelor withdrawal occurred in 164 patients (25.55%), with 42 patients (25.61%) in-hospital, 7 patients(4.27%) at discharge and 115 patients (70.12%) after discharge, respectively. The distributions of ticagrelor withdrawal were 78.05% in unstable angina, 13.41% in ST-elevation myocardial infarction (STEMI), 4.27% in non-STEMI, 4.27% in stable CAD, respectively. The reasons for ticagrelor withdrawal in-hospital and at discharge were mainly attributed to ticagrelor-related dyspnea (32.65%), bleeding (22.45%) and PCI for non-complex coronary lesions (18.37%). Drug unavailability (68.70%) and cost consideration (16.52%) were the major reasons for ticagrelor withdrawal after discharge. Besides 10 dead patients, other patients with ticagrelor withdrawal undertook the alteration of the antiplatelet therapy under the guidance of physicians, with 153 switched to clopidogrel on top of aspirin treatment, 1 to aspirin alone. After 6-month follow-up in PCI patients (＝499), compared with patients under continuous ticagrelor treatment, patients withdrawing ticagrelor had a higher risk of major ischemic events (4.58%0.82%, HR 6.62, 95%CI 1.17?37.36,＝0.032) and composited ischemic events (11.45%4.89%, HR 2.46, and 95%CI 1.03?5.89,＝0.043). No significant difference was found for the risk of composited bleeding events between these patients (16.03%17.12%, HR 0.92, and 95%CI, 0.49?1.73,＝0.795).About one third of ticagrelor treated CAD patients undertake the ticagrelor withdrawal during hospitalization, discharge and within 3 months after hospitalization. Ticagrelor withdrawal in-hospital and at-discharge might be attributed mainly to ticagrelor-related dyspnea, bleeding and non-complex lesions for PCI. Drug unavailability and cost consideration might be the main reasons for out-hospital ticagrelor withdrawal. Ticagrelor withdrawal within 3-months in PCI treated CAD patients might be correlated with increased risk of major and composited ischemic events.

ticagrelor; antiplatelet therapy; drug withdrawal; ischemic events; bleeding events

(7152129)(2012FC-TSYS-3043).

R541.4; R972.9

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.03.056

2015?12?25;

2016?01?19

北京市自然科學(xué)基金面上項目（7152129）；解放軍總醫(yī)院臨床扶持基金（No.2012FC-TSYS-3043）

尹 彤, E-mail: yintong2000@yahoo.com