金　強(qiáng)，　楊　宇，　黃　明，　周曉虎，　孫瑩杰，　刁玉剛，　張鐵錚

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 麻醉科,遼寧 沈陽　110016

?

·論著·

小劑量曲馬多聯(lián)合阿米替林、加巴噴丁與卡馬西平對丘腦痛的療效觀察

金強(qiáng)，楊宇，黃明，周曉虎，孫瑩杰，刁玉剛，張鐵錚

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 麻醉科,遼寧 沈陽110016

摘要：目的比較小劑量曲馬多聯(lián)合阿米替林、加巴噴丁和單獨(dú)應(yīng)用卡馬西平治療丘腦痛的療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法選取沈陽軍區(qū)總醫(yī)院2010年2月至2013年9月診斷為丘腦痛患者50例，按隨機(jī)數(shù)字表分法分為治療組和對照組，每組各25例。治療組患者聯(lián)合口服曲馬多(50 mg/次，2次/d)、阿米替林(25 mg/次，3次/d)和加巴噴丁(0.3 g/次，2次/d)；對照組口服卡馬西平(0.3 g/次，3次/d)，連續(xù)4周。視覺模擬評分法(VAS)評估鎮(zhèn)痛效果，并計算臨床有效率，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療組治療后VAS值明顯低于對照組(P<0.05)、臨床有效率明顯高于對照組(P<0.05)，兩組不良反應(yīng)均輕微。結(jié)論小劑量曲馬多聯(lián)合阿米替林、加巴噴丁治療丘腦痛，療效較卡馬西平更好，且不良反應(yīng)輕微。

關(guān)鍵詞：丘腦痛；曲馬多；阿米替林；加巴噴?。豢R西平

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.02.05

丘腦痛是丘腦損傷或功能異常導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)源性疼痛，可由丘腦卒中、腫瘤、創(chuàng)傷或癲癇病灶所引發(fā)或誘發(fā)，其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。丘腦損傷導(dǎo)致的局部炎癥和解剖結(jié)構(gòu)改變，可引起丘腦感覺和神經(jīng)通路受抑，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)高敏感而促發(fā)中樞敏化，產(chǎn)生慢性丘腦痛[1]。既往，臨床多采用抗癲癇藥卡馬西平治療丘腦痛，但療效有限并常伴不良反應(yīng)[2]。為了更有效地治療丘腦痛，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科對2010年2月至2013年9月收治的診斷為丘腦痛50例患者，采用小劑量曲馬多聯(lián)合阿米替林和加巴噴丁治療方案，并與卡馬西平進(jìn)行比較，觀察其對丘腦痛的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)。現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本組患者50例，病程6個月至3年。按隨機(jī)數(shù)字表法均分為治療組和對照組，每組各25例。兩組患者在年齡、體質(zhì)量、性別、腦血管病類型、疼痛視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)[3]等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)為腦血管疾患(出血或缺血性腦卒中)所致丘腦受損，并經(jīng)神經(jīng)電生理檢查無糖尿病周圍神經(jīng)病變、神經(jīng)根炎、腰椎病、頸椎病和肌病等神經(jīng)肌肉病變。排除標(biāo)準(zhǔn)為伴隨嚴(yán)重心、肝、腎臟疾患，相關(guān)藥物過敏，腦部腫瘤，認(rèn)知障礙無法進(jìn)行疼痛評分者。終止研究標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或患者主動要求退出治療者。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2治療方法治療組：口服鹽酸曲馬多緩釋片(德國格蘭泰有限公司)50 mg/次，2次/d；阿米替林(常州四藥制藥有限公司)25 mg/次，3次/d；加巴噴丁(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.3 g/次，2次/d。對照組：口服卡馬西平(北京諾華制藥有限公司)0.3 g/次，3次/d。均連續(xù)4周。每周行VAS評分，4周后計算臨床有效率。治療后觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3療效判斷根據(jù)用藥前后VAS評分變化程度評估鎮(zhèn)痛效果。VAS評分方法：用格尺在紙上劃一條10 cm長的橫線，自左向右依次標(biāo)記阿拉伯?dāng)?shù)字。最左端標(biāo)記為0，表示無痛；最右端標(biāo)記為10，表示劇痛；中間部分從1到9疼痛程度逐漸增加。讓患者根據(jù)自我感覺在橫線上做標(biāo)記，表示疼痛程度。用藥后較用藥前VAS下降幅度：超過80%為明顯有效；30%～80%為有效；<30%為無效。治療后VAS較治療前上升者定義為惡化。計算臨床總有效率。

臨床總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1鎮(zhèn)痛效果兩組患者治療后1～4周VAS評分均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者治療前后VAS值比較±s，評分/分)

注：與本組治療前比較，①P<0.05

2.2臨床有效率及不良反應(yīng)治療4周后，治療組患者明顯有效率、有效率和總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組有2例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在治療初期出現(xiàn)口干、惡心、便秘等。對照組有4例出現(xiàn)震顫、嗜睡、視力模糊、排尿困難、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。所有患者不良反應(yīng)均未處理，隨治療時間延長自行減輕或消失。治療期間無發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而中途退出者。

表3　兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例(百分率/%)

3討論

丘腦痛臨床多表現(xiàn)為對側(cè)身體的彌散性、持續(xù)性劇痛?；颊邔Υ碳ぎ惓Ｃ舾?，輕微撫觸即可誘發(fā)。丘腦痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至引發(fā)抑郁。對于丘腦痛患者，除了積極治療原發(fā)病以外，臨床上主要采用對癥鎮(zhèn)痛治療，包括藥物、手術(shù)、放射、物理和針灸療法。其中，藥物治療是最常見和最易為患者所接受的療法，臨床上主要選用卡馬西平?？R西平是抗驚厥藥，而丘腦痛患者多有癲癇樣腦電波形和痙攣性抽搐痛，抗驚厥治療為其治療機(jī)制?？R西平雖口服用藥方便，但長期應(yīng)用常伴發(fā)不良反應(yīng)和機(jī)體耐受性。因此，無法用于丘腦痛的長期治療。

阿片類藥是中重度外周痛的有效治療藥物，但其治療丘腦痛效果不佳，且可引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Attal等[4]研究顯示，嗎啡和安慰劑組治療丘腦痛效果相似。本研究所采用的曲馬多是一種高效的三階梯鎮(zhèn)痛藥，是人工合成的非阿片類鎮(zhèn)痛藥，與阿片受體親和力較弱，且可通過非阿片受體激動機(jī)制和去甲腎上腺素、血管緊張素系統(tǒng)途徑(減少中樞對去甲腎上腺素的攝取)緩解丘腦痛。同時，由于曲馬多具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，亦有利于緩解慢性丘腦痛引發(fā)的煩躁和抑郁。臨床用于治療外周痛的曲馬多常用劑量(100 mg/次)雖安全有效，但長期應(yīng)用仍可能引發(fā)呼吸抑制、惡心嘔吐，甚至成癮等不良反應(yīng)。本研究采用聯(lián)合用藥的方式，將曲馬多的口服劑量減半(50 mg/次)，不僅鎮(zhèn)痛效果良好，且減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。

為提高小劑量曲馬多的治療效果，本研究聯(lián)合應(yīng)用阿米替林復(fù)合鎮(zhèn)痛。阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥，通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取、減少前列腺素合成、抑制膽堿能遞質(zhì)和阻斷鈉鉀通道而改善痛覺耐受，既往主要用于治療糖尿病等周圍神經(jīng)病變引發(fā)的疼痛[5]。本研究將其用于聯(lián)合治療丘腦痛，明顯改善了治療組患者的鎮(zhèn)痛效果。考慮到大劑量應(yīng)用阿米替林可能產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)[6]，將其用量減少，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

加巴噴丁(1-氨甲基環(huán)己烷乙酸)是一種新型的抗驚厥藥，在緩解中樞和外周損傷導(dǎo)致的自發(fā)性和陣發(fā)性疼痛方面也非常有效[7]，并被作為一線藥物用于治療外周神經(jīng)源性疼痛(如皰疹后疼痛、坐骨神經(jīng)痛和糖尿病神經(jīng)痛)[8-9]。Chen等[10]報道，加巴噴丁對口服鎮(zhèn)痛藥無效的中樞卒中后疼痛綜合征效果和耐受性均良好。由于加巴噴丁作用于脊髓和脊髓上區(qū)域，上調(diào)包括丘腦在內(nèi)的多腦區(qū)域γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid ，GABA)，且可誘導(dǎo)GABA從膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)釋放[11-12]。因此，理論上其可緩解丘腦痛，但目前相關(guān)研究甚少。本研究將其用于治療患者，探討其對丘腦痛患者VAS疼痛評分的影響，亦顯示其良好的鎮(zhèn)痛效果。由于加巴噴丁具有劑量依賴性不良反應(yīng)，因此本研究應(yīng)用小劑量(600 mg/d)，不僅臨床效果與Serpell等[13]使用的大劑量(2 400 mg/d)相似，且不良反應(yīng)少。

本研究應(yīng)用3種不同藥物聯(lián)合治療，既作用于疼痛的感覺中樞及神經(jīng)傳導(dǎo)，又作用于患者因疼痛產(chǎn)生的心理障礙，對減輕丘腦痛的癥狀明顯優(yōu)于卡馬西平對照組，且聯(lián)合用藥還可減少每種藥物的用量，明顯降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，小劑量曲馬多聯(lián)合阿米替林、加巴噴丁治療丘腦痛，較卡馬西平療效更好，且不良反應(yīng)輕微，為臨床治療丘腦痛提供了一種新的選擇。

參考文獻(xiàn)

[1]Finnerup NB.A review of central neuropathic pain states[J].Curr Opin Anaesthesiol,2008,21(5):586-589.

[2]Saeed T,Nasrullah M,Ghafoor A,et al.Efficacy and tolerability of carbamazepine for the treatment of painful diabetic neuropathy in adults:a 12-week,open-label,multicenter study[J].Int J Gen Med,2014,7:339-343.

[3]Rauh KH,Andersen RS,Rosenberg J.Visual analogue scale for measuring post-operative pain[J].Ugeskr Laeger,2013,175(24):1712-1716.

[4]Attal N,Guirimand F,Brasseur L,et al.Effects of IV morphine in central pain:a randomized placebo-controlled study[J].Neurology,2002,58(4):554-563.

[5]Thompson DF,Brooks KG.Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic pain[J].J Clin Pharm Ther,2015.[Epub ahead of print]

[6]Kim JS.Post-stroke pain[J].Expert Rev Neurother,2009,9(5):711-721.

[7]Behnam B,Semnani V,Saghafi N,et al.Gabapentin Effect on Pain Associated with Heroin Withdrawal in Iranian Crack:a Randomized Double-blind Clinical Trial[J].Iran J Pharm Res,2012,11(3):979-983.

[8]Chou R.ACP Journal Club.Review:Gabapentin reduces some types of chronic neuropathic pain more than placebo in adults[J].Ann Intern Med,2011,155(2):JC1-JC8.

[9]Vorobeychik Y,Gordin V,Mao J,et al.Combination therapy for neuropathic pain:a review of current evidence[J].CNS Drugs,2011,25(12):1023-1034.

[10]Chen B,Stitik TP,Foye PM,et al.Central post-stroke pain syndrome:yet another use for gabapentin[J].Am J Phys Med Rehabil,2002,81(9):718-720.

[11]Tanabe M,Ono K,Honda M,et al.Gabapentin and pregabalin ameliorate mechanical hypersensitivity after spinal cord injury in mice[J].Eur J Pharmacol,2009,609(1-3):65-68.

[12]Takeuchi Y,Takasu K,Ono H,et al.Pregabalin,S-(+)-3-isobutylgaba,activates the descending noradrenergic system to alleviate neuropathic pain in the mouse partial sciatic nerve ligation model[J].Neuropharmacology,2007,53(7):842-853.

[13]Serpell MG,Neuropathic pain study group.Gabapentin in neuropathic pain syndromes:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Pain,2002,99(3):557-566.

Comparative observation of low dose tramadol combined amitriptyline and gabapentin with carbamazepine on thalamic pain

JIN Qiang,YANG Yu,HUANG Ming,ZHOU Xiao-hu,SUN Ying-jie,DIAO Yu-gang,ZHANG Tie-zheng

(Department of Anesthesia，General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China)

Abstract：ObjectiveTo explore low dose of tramadol combined amitriptyline,gabapentin and separate application of carbamazepine in the treatment of thalamic pain curative effect and adverse reactions occured.MethodsTotally 50 patients with thalamic pain were randomly divided into treatment group(n=25)and control group(n=25).Patients in treatment group received tramadol(50 mg,twice per day),amitriptyline(25 mg,3 times per day)and gabapentin(0.3 g,twice per day)for four weeks.Patients in control group received carbamazepine(0.3 g,3 times per day)instead.Visual analogue scale(VAS)was used to evaluate analgesic effect.The clinical effective rate was calculated.The adverse reactions were observed.ResultsThe VAS score after treatment was significantly lower in treatment group than that in control group(P<0.05),the clinical effective rate was significantly higher in treatment group than that in control group(P<0.05).The adverse reactions were mild in both groups.ConclusionThe effect of low dose tramadol combined with amitriptyline and gabapentin on thalamic pain is better than carbamazepine with mild adverse reactions.

Key words:Thalamic pain;Tramadol;Amitriptyline;Gabapentin;Carbamazepine

收稿日期：2015-07-14

文章編號：2095-5561(2016)02-0083-04

中圖分類號：R742；R971

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

通信作者：黃明，E-mail：jinqiang1972@126.com

基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金(2013020194)；沈陽市科技計劃項(xiàng)目(F14-158-9-11)

第一作者：金強(qiáng)(1972-)，男，遼寧遼陽人，副主任醫(yī)師，博士