汪東昱，賈寶森，畢文志*

(解放軍總醫(yī)院：1骨科，2麻醉手術(shù)中心，北京100853)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma)是一種軟組織惡性腫瘤，由于其惡性程度較高，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良等，給患者帶來極大痛苦。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，滑膜肉瘤占全部軟組織腫瘤發(fā)病的5% ～10%[1]。目前應(yīng)用新輔助化療配合手術(shù)切除治療滑膜肉瘤獲得良好效果，5年無轉(zhuǎn)移生存率可達(dá)60% ～70%[2-4]。但化療同時(shí)也存在著一定風(fēng)險(xiǎn)，老年患者尤為突出，輕者可有頭痛、嘔吐等癥狀，重者則可因骨髓抑制所致的血小板下降繼發(fā)大出血，產(chǎn)生致命風(fēng)險(xiǎn)。為防治血小板降低，患者往往無法接受最佳治療劑量，影響化療效果。重組人血小板生成素通過刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化，促進(jìn)前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育成熟，并能特異性升高外周血血小板數(shù)目，具有與內(nèi)源性血小板生成素(TPO)相似的升高血小板的作用，能夠有效對(duì)抗化療所產(chǎn)生的血小板下降，減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)并能使患者接受最佳化療劑量[5-7]。本研究采用隨機(jī)分組、自身前后對(duì)照的方式，對(duì)重組人血小板生成素治療老年滑膜肉瘤患者化療后血小板下降的效果進(jìn)行觀察，總結(jié)分析其臨床療效并評(píng)估其可行性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年4月至2015年6月解放軍總醫(yī)院骨科收治的滑膜肉瘤老年患者60例(年齡＞60周歲)。男性患者35例，女性患者25例，年齡66～78歲，身高156～180 cm，體質(zhì)量52～68 kg，體表面積1.60～1.88 m2。入組條件：預(yù)計(jì)生存期 ＞3個(gè)月;卡氏行為狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分＞70分;年齡＞60周歲;經(jīng)我院病理科確診;ⅡA～ⅡB期的原發(fā)性滑膜肉瘤;首次進(jìn)行化療;化療前未行放療且化療中不同步放療;化療前未有發(fā)熱等全身炎癥表現(xiàn)且外周靜脈血像正常;高血壓及糖尿病等基礎(chǔ)疾病控制良好;所有患者均簽署化療知情同意書及臨床試驗(yàn)知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方案及治療藥物 所有患者皆采用MAID方案進(jìn)行化療，即達(dá)卡巴嗪，異環(huán)磷酰胺，美司鈉及多柔比星4種藥物聯(lián)合治療，用藥時(shí)間共5 d。重組人血小板生成素注射液(特比澳，沈陽三生制藥有限公司)。

1.2.2 分組及給藥方法 60例患者隨機(jī)分為A和B兩組，兩組化療方案相同，劑量根據(jù)患者體表面積決定。A、B兩組患者分別在第二周期和第一周期全部化療給藥結(jié)束后24 h內(nèi)應(yīng)用重組人血小板生成素注射液(15 000 U，1次/d，持續(xù)7 d或外周靜脈血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L時(shí)停藥)。兩次化療間隔為14～21 d，血像復(fù)查全部指標(biāo)在正常范圍內(nèi)后開始第二周期化療，當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)≤25×109/L時(shí)輸注機(jī)采血小板。兩組患者化療期間其他輔助用藥全部相同。

1.2.3 觀測(cè)指標(biāo) 從化療第1天起隔天監(jiān)測(cè)患者外周靜脈血血小板計(jì)數(shù)，持續(xù)14 d，當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)≤25×109/L時(shí)每日監(jiān)測(cè)血常規(guī)。記錄患者血小板最低值和之后所恢復(fù)到的最高值，及血小板由最低值恢復(fù)至100×109/L的時(shí)間(恢復(fù)時(shí)間)、血小板≤50×109/L的持續(xù)時(shí)間、輸注機(jī)采血小板人次及數(shù)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Graph Pad Prism 5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)，檢驗(yàn)方式選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(Student’sttest)、配對(duì)t檢驗(yàn)(pairedttest)及 Welch近似t檢驗(yàn)(Welch’sttest);計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況分析

表1結(jié)果表明，兩組患者在年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者一般情況分析Table 1 General information analysis of the two groups(n=30)

2.2 兩組患者化療后血小板數(shù)量比較

兩組患者在兩個(gè)化療周期的血小板最大值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩個(gè)周期內(nèi)的用藥組(Cycle 1：Group B;Cycle 2：Group A)與對(duì)照組(Cycle 1：Group A;Cycle 2：Group B)相比在血小板最低值提高明顯，恢復(fù)時(shí)間及血小板≤50×109/L持續(xù)天數(shù)下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而血小板輸注人次及數(shù)量方面用藥組同樣明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05;表2)。

2.3 兩組患者兩個(gè)化療周期血小板數(shù)量自身比較

兩組患者在兩個(gè)化療周期的自身對(duì)比如表3所示，兩組患者用藥周期(Group A：Cycle 2;Group B：Cycle 1)與對(duì)照周期相比(Group A：Cycle 1;Group B：Cycle 2)，血小板最低值提高明顯，血小板最大值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，恢復(fù)時(shí)間、血小板≤50×109/L持續(xù)天數(shù)、血小板輸注人次及數(shù)量下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.4 兩組患者應(yīng)用重組人血小板生成素注射液后不良反應(yīng)情況

兩組共60例患者應(yīng)用重組人血小板生成素注射液，其中發(fā)生發(fā)熱2例，頭暈1例，注射部位疼痛1例，共4例(6.7%)，全部不良反應(yīng)在對(duì)癥治療后緩解或消失。

3 討論

表2 兩組患者化療后血小板數(shù)量比較Table 2 Platelet counts analysis of the two groups after chemotherapy (n=30)

表3 兩組患者兩個(gè)化療周期血小板數(shù)量自身比較Table 3 Platelet counts analysis of the two groups between the two chemotherapy cycles (n=30)

化療作為針對(duì)惡性腫瘤患者的主要治療方式，對(duì)大多數(shù)腫瘤的治療效果已經(jīng)得到肯定。但其療效與化療藥物所用劑量成正比，未達(dá)到最佳劑量的化療不但無法實(shí)現(xiàn)確切的治療效果，還可能引起腫瘤組織的耐藥繼而導(dǎo)致化療效果進(jìn)一步降低。然而，大劑量化療的風(fēng)險(xiǎn)主要為骨髓抑制，其中外周血血小板數(shù)量的減少直接導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，一旦發(fā)生則難以控制，甚至危及生命，老年患者尤為突出。重組人血小板生成素能夠發(fā)揮與內(nèi)源性血小板生成素相似的作用，提高外周血血小板的數(shù)量，減輕患者出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過比較老年滑膜肉瘤患者化療后應(yīng)用重組人血小板生成素注射液對(duì)外周血血小板的效果，發(fā)現(xiàn)重組人血小板生成素注射液可以有效提高化療患者血小板最低值，縮短恢復(fù)時(shí)間及血小板≤50×109/L的天數(shù)，并有效降低機(jī)采血小板的輸注次數(shù)及人次，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[8，9]。此外，其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，對(duì)癥治療后全部緩解同樣符合相關(guān)報(bào)道[10，11]，在一定程度上證明了其安全性及適用性。

由于重組人血小板生成素是利用基因組織工程技術(shù)合成的，與內(nèi)源性血小板生成素相比仍有一定的免疫原性，文獻(xiàn)報(bào)道其在體內(nèi)有誘導(dǎo)一過性抗體生成，但由于其抗體發(fā)生率與滴度較低，對(duì)重組人血小板生成素的促血小板作用無直接影響[12-14]。Li等[15]則報(bào)道重組人血小板生成素抗體可引起患者產(chǎn)生血小板減少癥狀，盡管沒有發(fā)生嚴(yán)重出血的情況，但3例患者全部出現(xiàn)了能與內(nèi)源性血小板生成素發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的重組人血小板生成素抗體。本研究中未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用重組人血小板生成素后血小板仍持續(xù)降低的情況，且不良反應(yīng)對(duì)癥治療后全部緩解或消失，可認(rèn)為患者體內(nèi)并未發(fā)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，但針對(duì)使用重組人血小板生成素后血小板仍無上升趨勢(shì)的患者，應(yīng)積極檢查其血清內(nèi)是否產(chǎn)生能夠與內(nèi)源性血小板生成素發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)的抗體，若發(fā)生，則需盡早停止使用重組人血小板生成素以減輕免疫反應(yīng)的程度。

綜上所述，重組人血小板生成素可以有效提高化療患者外周血血小板數(shù)量，保證患者能夠接受最優(yōu)化療劑量，加速患者血小板恢復(fù)，減少血小板輸注人次及數(shù)量，其不良反應(yīng)少，安全性及可靠性良好，值得在臨床上應(yīng)用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Weiss SW，Goldblum JR.Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors[M].5th ed.St Louis：Mosby，2008：769-771.

[2]Lewis JJ，Antonescu CR，Leung DH，et al.Synovial sarcoma：a multivariate analysis of prognostic factors in 112 patients with primary localized tumors of the extremity[J].J Clin Oncol，2000，18(10)：2087-2094.

[3]Tanaka K，Mizusawa J，F(xiàn)ukuda H，et al.Perioperative chemotherapy with ifosfamide and doxorubicin for high-grade soft tissue sarcomas in the extremities(JCOG0304)[J].Jpn J Clin Oncol，2015，45(6)：555-561.

[4]Ferrari A，De Salvo GL，Brennan B，et al.Synovial sarcoma in children and adolescents：the European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group prospective trial(EpSSG NRSTS 2005)[J].Ann Oncol，2015，26(3)：567-572.

[5]Kuter DJ. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy[J].Oncology(Williston Park)，2015，29(4)：282-294.

[6]Wang H，Dong Q，F(xiàn)u R，et al.Recombinant human thrombopoietin treatment promotes hematopoiesis recovery in patients with severe aplastic anemia receiving immunosuppressive therapy[J].Biomed Res Int，2015，2015：597293.

[7]Hitchcock IS，Kaushansky K.Thrombopoietin from beginning to end[J].Br J Haematol，2014，165(2)：259-268.

[8]Angiolillo AL，Davenport V，Bonilla MA，et al.A phase I clinical，pharmacologic，and biologic study of thrombopoietin and granulocyte colony-stimulating factor in children receiving ifosfamide，carboplatin，and etoposide chemotherapy for recurrent or refractory solid tumors：a Children’s Oncology Group experience[J].Clin Cancer Res，2005，11(7)：2644-2650.

[9]Parameswaran R，Lunning M，Mantha S，et al.Romiplostim for management ofchemotherapy-induced thrombocytopenia[J].Support Care Cancer，2014，22(5)：1217-1222.

[10]Newland A.Thrombopoietin receptor agonists in the treatment of thrombocytopenia[J]. Curr Opin Hematol，2009，16(5)：357-364.

[11]Kuter DJ.Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia[J].Annu Rev Med，2009，60：193-206.

[12]Basser RL，O’Flaherty E，Green M，et al.Development of pancytopenia with neutralizing antibodies to thrombopoietin after multicycle chemotherapysupported bymegakaryocytegrowth and development factor[J].Blood，2002，99(7)：2599-2602.

[13]Carpenedo M，Cantoni S，Coccini V，et al.Response loss and development of neutralizing antibodies during long-term treatment with romiplostim in patients with immune thrombocytopenia：a case series[J].Eur J Haematol，2015，Dec 31.[Epub ahead of print][14]Vadhan-Raj S.Clinical findings with the first generation of thrombopoietic agents[J].Semin Hematol，2010，47(3)：249-257.

[15]Li J，Yang C，Xia Y，et al.Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin[J].Blood，2001，98(12)：3241-3248.